Milieu Intérieur : Comprendre l’hétérogénéité du système immunitaire sain pour avancer sur la voie de la médecine personnalisée

Abstract

Le projet Milieu Intérieur vise à élucider les facteurs environnementaux et héréditaires qui façonnent un système immunitaire sain, et à définir ses frontières lors de l’homéostasie et à la suite d’une stimulation immunitaire. Le projet repose sur un phénotypage immunitaire de 1 000 donneurs sains. En corrélant les mesures obtenues par analyse en cytométrie en flux de la composition des cellules immunitaires du sang périphérique en homéostasie avec les métadonnées associées, nous avons défini des valeurs de référence de phénotypes en fonction du sexe et de l’âge et constaté un impact significatif du tabagisme et de l’infection latente par le cytomégalovirus sur les phénotypes mesurés. Nous avons également identifié onze nouveaux polymorphismes (SNP, single-nucleotide polymorphism), associés à des phénotypes spécifiques de certaines cellules immunitaires. Des conduites expérimentales robustes et standardisées ont été établies pour quantifier les signatures protéiques et transcriptionnelles de la réponse immunitaire résultant de la stimulation des cellules du sang périphérique et pour explorer les déterminants génétiques et non-génétiques de la variabilité de cette réponse. Les approches analytiques établies par Milieu Intérieur et l’ensemble des données recueillies pourront ainsi servir de référence pour des études comparatives avec différentes maladies.

The Milieu Intérieur project aims to define the boundaries of a healthy immune system in steady state and upon immune stimulation, and to elucidate environmental and hereditary determinants of its variability. The project is based on an in-depth immune phenotyping of 1 000 healthy donors. By correlating the cytometry measurements of peripheral blood immune cell composition in homeostasis, with the associated metadata, we have defined reference values of phenotypes related to sex and age, and found a significant impact of latent cytomegalovirus infection and smoking on measured phenotypes. In addition, we identified eleven novel Single-Nucleotide Polymorphisms (SNPs) associated with immune cell phenotypes. Immune response signatures were measured upon stimulation of fresh peripheral blood by 40 immune stimuli. Robust and standardized pipelines were established to quantify expression of 29 proteins and 572 genes and to explore genetic and non-genetic determinants of the variability of healthy immune response. The analytical approaches established by Milieu Intérieur and the collected data set represent an ideal reference for comparison studies of disease populations.