Mécanismes généraux de toxicité

2008


ANALYSE

2-

Analyse de la toxicité de quelques polluants

Dans ce chapitre, nous passerons en revue quelques exemples d’agents chimiques et physiques qui ont fait l’objet d’études approfondies en toxicologie. Ces exemples illustrent les différents mécanismes d’action exposés précédemment.

Benzène

La toxicité du benzène sur le système hématopoïétique chez l’homme comme dans des modèles animaux est à présent reconnue. Ce polluant est aussi responsable de l’apparition de leucémies, en particulier des leucémies myéloïdes chroniques (LMC). Il est considéré comme cancérogène pour l’homme par le Centre international de recherche sur le cancer (Circ ou IARC en anglais, IARC, 1974renvoi vers). Malgré de nombreux travaux et des progrès récents, les mécanismes des effets leucémogènes chez l’homme demeurent controversés. En effet, selon un schéma classique pour des polluants organiques, la première hypothèse concernant cet hydrocarbure était que son métabolisme pourrait conduire à des composés réactifs susceptibles de réagir avec l’ADN, entraîner ainsi des mutations et l’apparition de clones cellulaires cancéreux. Cette hypothèse a été contestée principalement en raison de la faible génotoxicité du benzène et de ses métabolites dans des tests in vitro (Bird et coll., 2005renvoi vers). Pour analyser ce mécanisme, nous partirons de données acquises et tenterons de proposer un modèle cohérent.

Cibles cellulaires du benzène

Plusieurs arguments montrent que les cellules progénitrices de la moëlle osseuse sont les cibles privilégiées du benzène et expliquent sa toxicité hématologique (Smith, 1996renvoi vers). En effet, la plupart des lignées sanguines sont touchées, ce qui suggère un effet en amont sur des cellules progénitrices. D’autre part, des études chez l’homme et chez l’animal montrent que le nombre de ces cellules et leurs fonctions sont diminuées et atteintes par le polluant. Enfin, même si les LMC sont les cancers hématologiques les plus souvent retrouvés, d’autres cancers sanguins ont été rapportés chez les personnes exposées.

Rôle du métabolisme

Le benzène est métabolisé d’abord par le cytochrome P4502E1 (ou CYP2E1) hépatique et sans doute d’autres enzymes hépatiques. Ces premières étapes conduisent à l’apparition d’oxyde de benzène, de 1,4 hydroquinone et de catéchol (Vaughan et coll., 2005renvoi vers). Ces composés peuvent subir d’autres étapes métaboliques dans le foie grâce notamment aux enzymes de phase 2 ce qui pourrait les détoxiquer. Ils peuvent sortir de l’hépatocyte périportal et atteindre la moëlle osseuse. Dans le compartiment myéloïde, la myélopéroxydase (MPO) transforme l’hydroquinone en benzoquinones. Ces composés ont des effets propres, mais peuvent aussi entrer dans un cycle d’oxydo-réduction conduisant à l’apparition d’un stress oxydant, sauf s’ils sont détoxiqués in situ par les NADPH-quinone-oxydoréductases. Il faut souligner que le benzène est un ligand du récepteur AhR, ce récepteur étant particulièrement abondant dans les cellules progénitrices et nécessaire chez la souris à l’expression de la toxicité du benzène (Yoon et coll., 2002renvoi vers). Par ailleurs, le système hématopoïétique contient des activités enzymatiques susceptibles d’inverser les effets des enzymes de phase 2 comme des sulfotransférases. L’importance du métabolisme du benzène dans sa toxicité a été soulignée par les effets toxiques de certains métabolites (voir ci-dessous), et par l’étude des polymorphismes génétiques de certaines enzymes impliquées dans le métabolisme du benzène (Lan et coll., 2004renvoi vers). En effet, des polymorphismes du gène NQO1 semblent accroître la toxicité et la cancérogénicité du benzène (études chez l’homme et dans des modèles animaux) (Iskander et Jaiswal, 2005renvoi vers). De plus, des polymorphismes inactivateurs de la MPO semblent jouer un rôle protecteur. Comme souvent, il est nécessaire de confirmer ces observations dans plusieurs études indépendantes avant de tirer des conclusions fermes, mais elles consolident l’implication du métabolisme dans la toxicité hématologique et la cancérogénicité du benzène.

Effets génotoxiques

Cette première hypothèse a dû être rééxaminée étant donnée la faible mutagénicité du benzène et de ses métabolites principaux. Cependant, d’autres effets des métabolites du benzène sur l’ADN ont été rapportés, notamment leur capacité à entraîner des cassures de l’ADN. Cet effet est cohérent avec un certain nombre d’observations in vitro et in vivo. Ainsi, le test des comètes qui teste la présence de cassures est clairement positif. D’autre part, dans les leucémies liées à l’exposition au benzène, les translocations chromosomiques sont très fréquentes (Smith, 1996renvoi vers). Ces translocations touchent particulièrement certains chromosomes et pourraient correspondre à des sites de clivage privilégiés. Un travail récent s’est intéressé aux sites de coupure au niveau du gène MLL, qui est susceptible d’entraîner des réarrangements géniques. On observe parfois, mais moins souvent, des aneuploïdies et des mutations.

Cibles protéiques

De nombreux travaux ont été consacrés aux cibles protéiques du benzène et de ses métabolites pouvant expliquer leurs effets sur l’intégrité de l’ADN. Les plus convaincants indiquent que la topoisomérase II pourrait être inhibée par certains métabolites, de manière analogue à certains agents alkylants eux-mêmes à l’origine de leucémies (Eastmond et coll., 2005renvoi vers). Cette enzyme modifie la topologie de l’ADN et, au cours de son cycle catalytique, elle entraîne une coupure d’un brin de l’ADN. Si des molécules interfèrent avec cette activité, elles pourraient stabiliser cette coupure et conduire aux effets génotoxiques observés.

Stress oxydant

Le métabolisme du benzène est associé à l’apparition d’un stress oxydant qui pourrait avoir diverses origines : cycle d’oxydo-réduction des quinones/ hydroquinones, activation du récepteur AhR et induction de cytochromes P450... (Hirabayashi, 2005renvoi vers). Le stress oxydant pourrait être à l’origine des effets génotoxiques observés.

Effets cellulaires

Des travaux récents indiquent des effets contradictoires sur l’apoptose et l’anoikis (détachement des cellules de leur substrat). Cependant, la possible inhibition de l’apoptose pourrait contribuer aux effets leucémogènes du benzène (Vaughan et coll., 2005renvoi vers). D’autres travaux ont montré un effet du benzène et/ou de ses métabolites sur les interactions cellulaires (Rivedal et Witz, 2005renvoi vers). Les effets cellulaires du benzène sont confortés par plusieurs expériences de génomique et de protéomique qui montrent une régulation des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et l’apoptose (Hirabayashi, 2005renvoi vers; Smith et coll., 2005renvoi vers; Vermeulen et coll., 2005renvoi vers).
En résumé, l’ensemble de ces observations indique que les effets cancérogènes du benzène sont complexes et multiples. Nous pouvons proposer l’hypothèse suivante : les effets du benzène dépendent de son métabolisme hépatique puis de son métabolisme dans les cellules progénitrices de la moëlle osseuse. Le rôle activateur de la myélopéroxydase semble important puisqu’il conduit à l’apparition de quinone, la NQO1 étant plutôt protectrice dans la mesure où elle réduit ces quinones. Les métabolites sont susceptibles d’entraîner la coupure de l’ADN d’une part en inhibant la topoisomérase II et d’autre part en provoquant un stress oxydant. Certains métabolites inhibent l’apoptose et perturbent le cycle cellulaire, soit en raison de leurs effets sur l’ADN soit par des effets épigénétiques. Ces derniers pourraient être liés à l’activation du récepteur AhR ou au stress oxydant. Ce mécanisme complexe est cohérent avec la plupart des observations expérimentales, mais il semble encore difficile de hiérarchiser les différents événements. Dans l’état actuel des connaissances, il paraît peu probable que la toxicité du benzène soit associée à un seul métabolite et à un seul mécanisme, comme c’est le cas pour d’autres polluants.

Perturbateurs endocriniens : pesticides organochlorés et autres xénoœstrogènes

Les organochlorés sont des produits industriels aujourd’hui interdits ou en voie de l’être mais qui persistent encore dans l’environnement par leur stabilité et/ou leur emploi illégal. Ils comprennent les biphényles polychlorés (PCB, polychlorobiphényles), des pesticides (dichlorodiphényl-trichloroéthane ou DDT, lindane, chlordane, dieldrine, mirex), ainsi que les polychlorodibenzo-p-dioxines et polychlorodibenzofuranes (PCDD/F) qui sont des sous-produits générés lors de divers processus industriels ainsi que durant la combustion de déchets. Ces composés très stables sont solubles dans les graisses, ce qui fait qu’ils s’accumulent dans les tissus adipeux de différentes espèces. La bioamplification liée à la chaîne alimentaire fait que les humains qui consomment les espèces animales sont donc également exposés. Les concentrations augmentent avec l’âge et sont plus élevées dans les lipides de l’organisme, incluant les lipides sanguins, le tissu adipeux et les lipides du lait maternel. Certains organochlorés possèdent des propriétés œstrogéniques ou anti-androgènes tandis que d’autres montrent plutôt des effets anti-œstrogéniques (Ayotte et coll., 1994renvoi vers; Key et Reeves, 1994renvoi vers; Adami et coll., 1995renvoi vers; Safe et Zacharewski, 1997renvoi vers; Wolff et Weston, 1997renvoi vers; Laden et Hunter, 1998renvoi vers; Calle et coll., 2002renvoi vers; Mitra et coll., 2004renvoi vers; Kortenkamp, 2006renvoi vers). La notion d’effet systémique est renforcée par l’absence de concentration différentielle de ces produits dans le tissu mammaire cancéreux (Laden et Hunter, 1998renvoi vers).
Nous évoquerons ultérieurement le cas des dioxines. Dans cette section, nous discuterons des pesticides organochlorés et de leur relation avec les cancers hormono-dépendants. Les tests biologiques fondés sur des réponses utérines montrent que l’effet œstrogène de ces substances est corrélé à la constante d’affinité (Kd) pour le récepteur des œstrogènes (ER) (Jordan et coll., 1985renvoi vers; Safe et Zacharewski, 1997renvoi vers; Davidson, 1998renvoi vers; Jaga, 2000renvoi vers; Matthews et Zacharewski, 2000renvoi vers; Snedeker, 2001renvoi vers; Tapiero et coll., 2002renvoi vers; Starek, 2003renvoi vers; Bretveld et coll., 2006renvoi vers). Ce mode d’action est illustré dans la figure 2.1Renvoi vers. Il en est de même pour les métaux œstrogéniques comme le cadmium, présent en milieu industriel et dans la fumée de cigarettes (Stoica et coll., 2000renvoi vers; Johnson et coll., 2003renvoi vers; Nesatyy et coll., 2006renvoi vers; Brama et coll., 2007renvoi vers). Le cadmium inhibe en outre l’expression du suppresseur de tumeur p53 (Meplan et coll., 1999renvoi vers). Il a été mis en cause dans les cancers du sein (Antila et coll., 1996renvoi vers; McElroy et coll., 2006renvoi vers) et de l’ovaire (Philipp et Hughes, 1982renvoi vers).
Figure 2.1 Activation illégitime du récepteur des œstrogènes (d’après Massaad et Barouki, 1999renvoi vers)
Outre leurs effets cellulaires directs, les xéno-hormones pourraient aussi avoir un effet au niveau systémique conduisant à la perturbation du contrôle hormonal du développement de certains organes comme le testicule. Ces molécules peuvent inhiber la sécrétion des hormones hypophysaires par rétrocontrôle sur les récepteurs aux œstrogènes présents au niveau de l’hypothalamus (figure 2.2Renvoi vers). L’action de ces xénoœstrogènes durant la période critique du développement fœtal correspondant à la morphogenèse testiculaire conduit au syndrome de dysgénésie testiculaire. En effet, il est admis que l’oligospermie, le cancer du testicule, la cryptorchidie et l’hypospadias soient les manifestations d’un même syndrome, le syndrome de dysgénésie testiculaire (SDT). Le SDT résulte de la perturbation hormonale du programme embryonnaire de développement des gonades durant la vie fœtale. Le SDT serait ainsi les conséquences d’une exposition anormale à des facteurs environnementaux, des perturbateurs endocriniens, dont les actions seraient probablement favorisées par un terrain génétique particulier.
Figure 2.2 Inhibition de la sécrétion des hormones hypophysaires FSH et LH par les xénoœstrogènes (d’après Massaad et Barouki, 1999renvoi vers)
Par l’intermédiaire d’un rétrocontrôle négatif, les xénoœstrogènes inhibent les sécrétions hypophysaires de FSH (Follicle Stimulating Hormone) et de LH (Luteinizing Hormone).
Il existe des composés naturels à effet œstrogénique. Les phytoœstrogènes alimentaires sont essentiellement présents dans les légumineuses (génistéine et daidzéine du soja) (Polkowski et Mazurek, 2000renvoi vers). Ils représentent 1 mg/kg de poids par jour chez l’adulte et 5-8 mg/kg chez les nourrissons suite à la consommation de formules lactées au soja (Setchell et coll., 1997renvoi vers). Les phytoœstrogènes sont agonistes des ERa et b in vitro et in vivo chez l’animal et chez l’homme (Benassayag et coll., 2002renvoi vers). La génistéine apparaît comme le chef de file des phytoœstrogènes, de par son affinité significative pour ERa (Kd = 100 nM), et sa proportion élevée (65 %) dans les phytoœstrogènes de soja. Cette affinité peut être préoccupante lorsqu’on sait que les taux plasmatiques de génistéine chez les enfants nourris au lait de soja sont 13 à 22 000 fois supérieurs à leur taux d’œstradiol circulant (Setchell et coll., 1998renvoi vers).
Selon le travail pionnier de Lacassagne (Lacassagne, 1932renvoi vers), l’excès d’œstrogènes est capable d’induire le développement de tumeurs et pas seulement de promouvoir la croissance de cancers préexistants du fait d’un événement préalable (Eisinger et coll., 1999renvoi vers). Cet effet cancérogène pourrait aussi être secondaire à la perturbation du métabolisme hormonal provoqué par l’emploi de doses massives d’œstrogènes dans les expériences de Lacassagne et de ses contemporains. Il est généralement admis que la cancérogenèse œstrogéno-dépendante est liée à l’élévation des taux d’hormone circulante secondaire à un traitement pharmacologique ou toute autre cause jouant sur ce paramètre. Ainsi l’induction de l’aromatase ou l’inhibition des enzymes qui dégradent l’œstradiol peuvent conduire à des effets cancérogènes.
Toujours en relation avec l’idée de concentration excessive, certains organochlorés (dieldrine) sont des inducteurs enzymatiques et peuvent de ce fait modifier les voies de biotransformation de l’œstradiol, notamment la 16a-hydroxylation (Swaneck et Fishman, 1988renvoi vers). Cela conduit à la formation d’un métabolite se liant de façon covalente au récepteur des œstrogènes, qui pourrait prolonger l’action du complexe œstrogène-récepteur dans le noyau. Les xénoœstrogènes, cumulatifs ou non, sont donc aussi susceptibles de jouer un rôle prépondérant dans la régulation de la prolifération cellulaire du tissu mammaire.

Hydrocarbures aromatiques polycycliques et/ou halogénés

En 1976, l’explosion de l’usine de pesticides ICMESA de Seveso (Italie) libéra dans l’atmosphère de grandes quantités de dioxines dont la dioxine prototype, dite « de Seveso » : 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD). Ces dioxines furent générées par la pyrolyse de trichlorophénols. Deux cohortes ont été définies pour assurer la surveillance épidémiologique de cette population qui fut sévèrement exposée. Le groupe de Bertazzi mène des campagnes biennales depuis les années 1980 (Bertazzi et coll., 1989renvoi vers). Ils ont observé une modification du sex ratio en faveur des filles ainsi que des variations progressives de certains risques de pathologies (cancers, diabète) (Pesatori et coll., 2003renvoi vers). La cohorte du Seveso Women’s Health Study comporte 981 femmes résidantes des zones d’exposition les plus contaminées de Seveso et âgées de moins de 40 ans au moment de l’accident. Cette équipe a détecté un lien entre exposition aux dioxines et risque de cancer du sein (Eskenazi et coll., 2003renvoi vers). À la suite de cet accident, de nombreuses études ont exploré le rôle du récepteur des arylhydrocarbures (AhR), qui est activé non seulement par les arylhydrocarbures (benzo-a-pyrène, 3-méthylcholanthrène, diméthyl-7,12-benzanthracène) mais aussi par les hydrocarbures halogénés comme les dioxines et les PCB, dans une variété de mécanismes conduisant à la perturbation hormonale et aux cancers. Les auteurs des études épidémiologiques restent encore prudents sur l’existence du lien entre dioxines et cancers et son incidence sur les cancers humains du sein ou de l’ovaire (Kogevinas, 2001renvoi vers).

Récepteur des arylhydrocarbures

Les arylhydrocarbures (Ah), les PCB coplanaires et les dioxines et furanes sont les principaux ligands du récepteur AhR. AhR reconnaît plus de 250 ligands dont 75 dioxines, mais le ligand naturel reste inconnu malgré quelques molécules candidates (Denison et Nagy, 2003renvoi vers). Les ligands AhR ont une affinité pour AhR qui varie entre 2-8 nM (dioxines) et 10-20 nM (arylhydrocarbures) selon les espèces (Collins et Marletta, 1984renvoi vers; Perdew et Hollenback, 1990renvoi vers). Un certain nombre de phytoœstrogènes sont des antagonistes du AhR tels la génistéine ou le resvératrol (Kd = 100 nM). Un modulateur physiologique antagoniste a été identifié, le 7-oxocholestérol (Savouret et coll., 2001renvoi vers). AhR est cytoplasmique en l’absence de ligand et il n’a aucune analogie avec les récepteurs stéroïdiens. Il se caractérise par un domaine N-terminal complexe bHLH-PAS1 , responsable de la liaison à l’ADN, de l’hétérodimérisation et de la liaison du ligand et des chaperonnes. Ce domaine définit une famille de transactivateurs qui comprend, outre AhR, son partenaire d’hétérodimérisation nucléaire ARNT (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator), le facteur de réponse à l’hypoxie HIF1a et le coactivateur des récepteurs stéroïdiens SRC-1 (Rowlands et Gustafsson, 1997renvoi vers). La partie C-terminale du récepteur AhR contient des régions transactivatrices et une fonction de répression de la transcription. AhR présente une rare aptitude aux interactions avec d’autres protéines telles que les chaperonnes (HSP90), le répresseur spécifique AhRR, le récepteur des œstrogènes, le corépresseur SMRT, des facteurs et cofacteurs de transcription et des tyrosines kinases (Carlson et Perdew, 2002renvoi vers). Toutes ces interactions sont susceptibles de générer des effets de perturbation hormonale puisqu’elles concernent des voies de signalisation hormonale.
Après interaction avec son ligand, AhR se libère des chaperonnes et le complexe migre du cytoplasme vers le noyau (figure 2.3Renvoi vers). AhR s’associe avec ARNT pour réguler l’expression de certains gènes en se liant à l’ADN au niveau de séquences définies, les « Dioxin (ou Xenobiotic) Responsive Elements » (DRE, XRE). Ces éléments sont présents dans la séquence des gènes cibles comme les cytochromes P-450 1A (CYP1A1, monooxygénases de phase I) ou les enzymes de la phase II de la détoxification (gluthathione-S-transférases, UDP glucuronyl transférase…).
Figure 2.3 Activation du récepteur AhR par ses ligands (dioxine, hydrocarbures aromatiques) conduisant à différents effets transcriptionnels ou interférentiels
Le rôle des protéines induites par les dioxines dans la toxicité de ces dernières est sans doute très important. On a longtemps considéré que le récepteur AhR induisait principalement des enzymes du métabolisme des xénobiotiques dans le cadre de la réponse génique adaptative qui suit l’afflux de xénobiotiques potentiellement toxiques. Parmi ces dernières enzymes, les cytochromes P450 de la famille 1 sont les plus induits. Or, ces enzymes génèrent des ERO lors de leur cycle catalytique ce qui peut expliquer une partie de la toxicité de la dioxine (Barouki et Morel, 2001renvoi vers). Par ailleurs, ces enzymes métabolisent d’autres polluants comme des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) qui sont de bons activateurs du récepteur AhR. Or, certains métabolites des HAP sont particulièrement génotoxiques et ceci peut expliquer une part des effets cancérogènes des dioxines lorsqu’elles sont associées à des HAP.
Les travaux de toxicogénomique récents ont montré que les gènes des enzymes du métabolisme des xénobiotiques étaient loin d’être les seules cibles géniques du récepteur AhR (Frueh et coll., 2001renvoi vers). Plus de 150 gènes sont induits ou réprimés lorsque des cellules hépatiques humaines sont exposées à la dioxine. Il en est de même pour les macrophages humains ou le foie de souris (N’diaye et coll., 2006renvoi vers; Tijet et coll., 2006renvoi vers). Parmi les gènes induits, certains pourraient avoir un intérêt physiopathologique dans le cadre du cancer. Plusieurs cytokines sont induites et pourraient expliquer les effets inflammatoires associés à l’exposition aux dioxines ou aux HAP (Lecureur et coll., 2005renvoi vers). Plusieurs protéines impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire sont aussi des cibles du récepteur AhR, mais il est difficile à ce stade de conclure quant aux effets finaux de ces régulations puisque certaines de ces protéines favorisent la croissance alors que d’autres auraient plutôt un effet antiprolifératif (Marchand et coll., 2005renvoi vers). Cette ambivalence dans le contrôle de la prolifération cellulaire est d’ailleurs assez fréquente lorsqu’on étudie les stress cellulaires qui ont souvent à la fois des effets proapoptotiques et des effets prolifératifs. Certains indiquent que ces effets sont sans doute liés puisque l’apoptose de cellules sensibles pourraient favoriser la prolifération d’autres cellules plus résistantes aux effets proapoptotiques. Enfin, parmi les gènes induits, on trouve des gènes impliqués dans la mobilité et les interactions cellulaires (Diry et coll., 2006renvoi vers). Cette observation est importante puisque l’invasion tumorale et l’apparition de métastases font appel à une mobilité et une plasticité cellulaires accrues. On peut faire l’hypothèse que les ligands du AhR pourraient favoriser la progression cancéreuse en plus des étapes initiales de la cancérogenèse. Cette proposition devrait être testée.
Outre les effets géniques du récepteur AhR, plusieurs groupes ont montré qu’il pouvait exercer ses effets en activant des cascades de signalisation différentes. Ainsi, plusieurs kinases semblent être la cible de ce récepteur, comme la p38 kinase et la JNK (Weiss et coll., 2005renvoi vers; Diry et coll., 2006renvoi vers). Dans le premier cas, l’activation est rapide et ne semble pas requérir l’induction de gènes alors que dans le deuxième, l’activation apparaît avec un délai compatible avec l’induction génique. La kinase Src est aussi activée par le récepteur AhR (Blankenship et Matsumura, 1997renvoi vers). Ces kinases sont impliquées dans des voies de stress cellulaire et il serait important d’évaluer leurs contributions aux effets cancérogènes du récepteur AhR.
Parmi les observations récentes sur le récepteur AhR, nous retiendrons la plasticité moléculaire de ce récepteur vis-à-vis de différents ligands dans la mesure où ces travaux pourraient conduire à des applications pharmacologiques. Plusieurs laboratoires ont observé que différents ligands de ce récepteur pouvaient conduire à des effets géniques distincts : par exemple, la dioxine, les HAP et les polyphénols, tous ligands de ce récepteur, ont des effets distincts en terme d’induction génique. Les polyphénols par exemple se comportent comme des antagonistes vis-à-vis de l’induction de certains gènes par la dioxine alors qu’ils ont des effets de type agonistes sur d’autres gènes (Casper et coll., 1999renvoi vers; Gouédard et coll., 2004renvoi vers). Safe a proposé le concept de SahRM pour Selective Ah Receptor Modulators (Safe et McDougal, 2002renvoi vers). Ces molécules pourraient avoir un intérêt pharmacologique dans la mesure où elles s’opposeraient aux effets toxiques des HAP et de la dioxine mais pourraient garder certaines propriétés protectrices comme l’activité anti-œstrogénique que nous n’avons pas discutée ici.

Interactions dioxines-œstrogènes

Étant donné l’implication des œstrogènes dans de nombreux cancers, notamment le cancer du sein, de nombreux travaux ont porté sur l’interaction entre dioxines (ou HAP) et voie de signalisation des œstrogènes.
Le couple AhR/dioxine présente des effets fortement anti-œstrogèniques sur différents gènes-cibles par interaction directe avec ER (Wormke et coll., 2003renvoi vers), ce qui rend d’ailleurs difficile à interpréter les récents résultats sur l’augmentation de fréquence du cancer du sein dans la cohorte Seveso d’Eskenazi (Eskenazi et coll., 2003renvoi vers). De plus, ces effets anti-œstrogéniques pourraient être indirects. Par exemple, AhR interagit avec le corépresseur SMRT, ce qui libère l’activité transactivatrice du récepteur rétinoique (Widerak et coll., 2005renvoi vers). Ce récepteur est considéré comme s’opposant aux effets prolifératifs du ER dans les cancers du sein (Darro et coll., 1998renvoi vers; Afonja et coll., 2002renvoi vers). Cependant, des travaux récents indiquent que les relations entre AhR et ER étaient assez complexes. Ainsi le groupe de Kato a montré dans un premier temps que le AhR activé pouvait interagir avec le récepteur ER en l’absence d’hormones et induire ainsi des gènes œstrogéno-dépendants (Ohtake et coll, 2003renvoi vers). Dans un deuxième temps, ce groupe a montré que le récepteur AhR exerçait à l’égard du ER une activité « ubiquitine E3 ligase » et orientait le ER vers le protéasome favorisant ainsi sa dégradation (Ohtake et coll, 2007renvoi vers). Il résulte de ces derniers travaux que les dioxines perturbent considérablement les régulations hormonales œstrogéniques : en présence d’hormones, ces polluants exercent un rôle antagoniste, alors qu’en absence d’hormone, ils sont capables d’induire transitoirement des gènes hormono-dépendants (figure 2.4Renvoi vers).
Figure 2.4 Activation illégitime de la voie de signalisation du RE (récepteur des œstrogènes) par le récepteur de la dioxine activé (d’après Massaad et Barouki, 1999renvoi vers)
Outre les interactions entre les récepteurs AhR et ER, les dioxines peuvent modifier le métabolisme des œstrogènes et l’orienter dans un sens toxique. Différentes voies métaboliques peuvent conduire à la synthèse de composés génotoxiques à partir d’œstrogènes naturels. La voie principale (figure 2.5Renvoi vers) conduit à la synthèse de dérivés hydroxylés de l’E2, les catéchols (Coumoul et Barouki, 2002renvoi vers). Il s’agit du 2CE (ou 2OH-E2 pour 2OH-catechol estrogen) qui est le principal catéchol dans le sang et l’urine, et du 4CE (ou 4OH-E2 pour 4OH-catechol estrogen) produit de façon majoritaire dans le sein, l’endomètre et l’ovaire (tumoral ou non). Ces composés sont synthétisés majoritairement par des cytochromes P450 (CYP) mais aussi par d’autres enzymes comme l’aromatase ou certaines péroxydases. Les différences de production des catéchols selon les tissus sont expliquées par le fait que l’expression des différents cytochromes P450 est variable selon les tissus. Ainsi, l’œstradiol est converti en 2CE par CYP1A et en 4CE par CYP1B1 (non-hépatique). Les catéchols conduisent à la synthèse de semi-quinones puis à celle des quinones (CYP ou péroxydases puis mécanismes de super oxydation non-enzymatique). La voie principale de détoxication des catéchols fait intervenir la catéchol O-méthyl transférase (COMT) ou les glutathion-S-transférases (GST).
La production des catéchols dépend des activités des enzymes qui les produisent, qui elles-mêmes dépendent du tissu étudié et de la présence ou non d’inducteurs. Lorsque la synthèse de catéchols devient excessive, les systèmes de détoxication (COMT, sulfotransférases, UDP-glucuronosyltransférases) sont dépassés et les dérivés, semi-quinones et quinones, sont produits. La formation des quinones à partir des semi-quinones peut conduire à la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). La production excessive de ERO endommage l’ADN (Park et coll., 1996renvoi vers) mais aussi les lipides et les protéines. Le 2CE est moins toxique que le 4CE, voire protecteur. Seul le 4CE est expérimentalement cancérogène par formation d’adduits covalents sur les bases puriques de l’ADN (4OH-E2-1-N7-guanine et 4OH-E2-1-N3-adénosine). Les adduits formés par le 2CE sont stables et peu mutagènes, contrairement à ceux provoqués par le 4CE. En outre, une activité 4_hydroxylase élevée, liée à CYP1B1, est détectée dans le tissu mammaire ou ovarien tumoral (Liehr et coll., 1986renvoi vers; Liehr, 1997renvoi vers et 2001renvoi vers).
Figure 2.5 Métabolisme de l’œstradiol par les cytochromes CYP1A/1B conduisant à la mutagenèse procarcinogène dans le cas de la quinone 2,4 de l’œstradiol

Perturbateurs métaboliques : les phtalates

Les phtalates conduisent à des tumeurs hépatocellulaires dans les modèles animaux, et à des tumeurs du testicule après exposition en continu. Aucun effet génotoxique direct n’a été démontré in vitro. Les mécanismes proposés sont des effets œstrogéniques ou l’activation de PPARa (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha). Selon cette dernière hypothèse, l’activation de PPARa conduirait à la fois à un stress oxydatif qui causerait des dommages de l’ADN de type cassures simple-brin potentiellement mutagènes si elles ne sont pas réparées, et à l’expression de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire. Ces actions combinées pourraient favoriser le développement de foyers pré-néoplasiques puis des tumeurs (Rusyn et coll., 2006renvoi vers). Cette hypothèse est cependant contestée. Par ailleurs, il a été récemment montré que les phtalates activaient aussi le récepteur PPARg notamment au niveau adipocytaire (Feige et coll., 2007renvoi vers). Ces composés sont donc des perturbateurs métaboliques globaux qui pourraient avoir des effets sur la croissance et la survie des cellules.

Métaux

Les mécanismes d’action du cadmium et de l’arsenic sont envisagés.

Cadmium

Le cadmium (Cd) est un métal lourd reconnu comme cancérogène par le Circ (Centre international de recherche sur le cancer). Il est retrouvé sous forme d’oxydes dans les batteries et catalyseurs, de sulfides dans les pigments, de sulfates utilisés dans la métallisation et de stéarates utilisés comme stabilisants de plastiques.
L’exposition est essentiellement sous forme de poussières et de fumée. Les fortes expositions sont d’origine professionnelle (industries de production, métallisation). Les autres sources pour la population non exposée sont la fumée de cigarette et les aliments (riz) dans certaines zones contaminées.
L’entrée dans l’organisme se fait par ingestion ou par inhalation. La fraction absorbée au niveau intestinal est influencée par des facteurs diététiques. La fraction absorbée au niveau pulmonaire dépend de la solubilité du composé. Une fois dans l’organisme, le cadmium se retrouve lié à la métallothionéine. Il est essentiellement concentré au niveau hépatique et rénal.
Des modèles expérimentaux chez le rat ont permis d’étudier la cancérogénicité du cadmium. En particulier, l’administration de chlorure de cadmium (CdCl2) avec contrôle du taux de zinc, a conduit à une augmentation dose-dépendante de l’incidence de leucémie, de tumeurs à cellules interstitielles testiculaires et de lésions prolifératives de la prostate. En revanche, l’administration de CdCl2 sans contrôle du taux de zinc n’a pas conduit à une augmentation de l’incidence de cancer.
Le cadmium démontre une faible liaison à l’ADN. Les lésions de l’ADN ne sont donc pas le mode d’action principal. Le stress oxydatif pourrait constituer un mécanisme d’action bien que le Cd ne soit pas un métal redox actif. Par ce biais, il pourrait conduire à des dommages de l’ADN, mais ce mécanisme n’a pas encore été clairement démontré.
Des dommages de l’ADN ont été observés en culture cellulaire dans le cas de sulfides de Cd (aberrations chromosomiques), chlorures de Cd (aneuploïdie).
Le Cd étant peu mutagène, des mécanismes indirects ou épigénétiques ont été avancés, tels l’activation d’oncogènes/inhibition de l’apoptose, ou la diminution de la réparation de l’ADN endommagé.
Les poumons sont la cible la plus décrite et la plus certaine. Quelques études ont montré un lien avec le cancer du rein. La transformation de cellules épithéliales prostatiques suite à une exposition au Cd a été rapportée. Enfin, de fortes doses de Cd pourraient conduire à des tumeurs à cellules interstitielles testiculaires.

Arsenic

L’arsenic (As), chimiquement très proche du phosphore, est un cancérogène associé au cancer de la peau, des poumons, du foie, du rein et de la vessie (National Toxicology Program, 2000renvoi vers). Une association a également été décrite avec le cancer de la prostate suite à des expositions chroniques à de l’arsenic inorganique (Chen et Wang, 1990renvoi vers; Lewis et coll., 1999renvoi vers). Il a été démontré que l’arsenic peut conduire à une transformation de cellules épithéliales prostatiques humaines in vitro, et que ces cellules transformées conduisent à des tumeurs très agressives quand elles sont inoculées à la souris nude (Achanzar et coll., 2002renvoi vers).
La toxicité de l’arsenic dépend de son degré d’oxydation et de sa composition chimique. Alors que l’entrée de l’arsénite dans la cellule se fait par diffusion passive, l’influx de l’arséniate se fait par compétition avec le phosphate. L’arsénite est très réactif vis-à-vis des groupements thiols, et peut en se liant à des résidus cystéine proches du site actif de certaines enzymes comme les tyrosine phosphatases, les enzymes intervenant dans le processus d’ubiquitination, réduire leurs activités. L’arséniate de structure très proche du phosphate va plutôt interférer avec les réactions de phosphorylation oxydative en formant un ester d’arséniate instable. L’arséniate inhibe donc les réactions de transfert de groupement phosphate nécessaires à la régénération de l’ATP (Huang et coll., 2004renvoi vers). Par ailleurs, l’excrétion de l’arséniate est plus rapide que celle de l’arsénite. Ce dernier est par conséquent beaucoup plus toxique et cancérogène que l’arséniate.
Une des conséquences de l’exposition à l’arsenic est la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Ces ERO sont impliquées dans la cancérogenèse à la fois au niveau de l’étape d’initiation, par les dommages causés à l’ADN de type cassures simple-brin, et à l’étape de promotion, par les modifications des voies de signalisation intracellulaire comme celle de AP-1 et de NF-kB.

Fibres d’amiante

De nombreux échantillons de fibres d’amiante (amphiboles, chrysotile) ont été testés chez l’animal, par inhalation ou par injection intra-cavitaire (intra-pleurale ou intra-péritonéale), essentiellement chez le rat. Les résultats ont démontré un potentiel cancérogène des échantillons, lesquels provoquaient des tumeurs pulmonaires et des mésothéliomes ; ils ont permis de mettre en évidence des caractéristiques des fibres modulant la cancérogénicité. Par ailleurs, l’étude des effets sur différents systèmes de cellules en culture a permis de préciser certaines hypothèses sur le mécanisme d’action de ces fibres.
La toxicité des fibres d’amiante semble le fait de deux mécanismes ; l’un est associé à la réaction inflammatoire qui accompagne le dépôt des fibres dans les voies aériennes et le poumon. Il en résulte un afflux de cellules inflammatoires qui produisent des facteurs : espèces réactives dérivées de l’oxygène (ERO) ou de l’azote (ERN) et cytokines, et un contexte dans lequel les cellules doivent s’adapter à ce nouvel environnement (stress oxydant). Ces molécules sont en outre capables de produire des lésions de l’ADN, de modifier les protéines cellulaires et de favoriser la prolifération cellulaire. Une oxydation de bases (en particulier 8-hydroxy-déoxyguanosine, 8-OHdG) et des cassures d’ADN ont été détectées dans des cellules exposées à l’amiante, dont l’origine pourrait s’expliquer par ce mécanisme (Kane, 1999renvoi vers; Upadhyay et coll., 2003renvoi vers). La survenue de lésions de l’ADN a été aussi suggérée de manière indirecte, par la mise en évidence de l’activation de mécanismes de réparation de l’ADN ou par un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules exposées à l’amiante (Jaurand, 1997renvoi vers et 1999renvoi vers). De plus, certains facteurs produits au cours de la réaction inflammatoire sont susceptibles de provoquer une stimulation de la prolifération cellulaire. Cela a été mis en évidence in vivo, lors de l’exposition d’animaux aux fibres d’amiante et, sous certaines conditions, avec des cellules en culture (Mc Gavran et Brody, 1989renvoi vers; Adamson et coll., 1993renvoi vers; Dixon et coll., 1995renvoi vers; Driscoll, 1999renvoi vers). On conçoit que la prolifération de cellules épithéliales dont l’ADN présente des lésions non ou mal réparées aura pour conséquence un risque accru de transformation.
Le second mécanisme de toxicité des fibres d’amiante, non exclusif du précédent, résulte de la capacité des cellules épithéliales, et des cellules mésothéliales, à internaliser les fibres d’amiante. Il a été montré que la phagocytose des fibres d’amiante était, elle aussi, associée à la génération d’ERO et d’ERN, et que la division cellulaire des cellules exposées à l’amiante était considérablement altérée (Jaurand, 1999renvoi vers; Jaurand et Levy, 1999renvoi vers; Kane, 1999renvoi vers; Wu et coll., 2000renvoi vers). Dans ce contexte, les cellules doivent réagir aux oxydants et s’adapter à la charge en particules qu’elles hébergent. Des perturbations de la mitose et des altérations chromosomiques ont été mises en évidence dans de nombreuses études, sur différents types cellulaires, incluant des cellules mésothéliales pleurales. Diverses altérations ont été mises en évidence : formation de cassures de chromosomes, anomalies de ségrégation des chromosomes, perte d’hétérozygotie (Lechner et coll., 1985renvoi vers; Wang et coll., 1987renvoi vers; Hei et coll., 1992renvoi vers; Both et coll., 1994renvoi vers et 1995renvoi vers; Yegles et coll., 1993renvoi vers et 1995renvoi vers; Dopp et coll., 1995renvoi vers et 1997renvoi vers; Jensen et coll., 1996renvoi vers; Dopp et Schiffmann, 1998renvoi vers; Jensen et Watson, 1999renvoi vers; Poser et coll., 2004renvoi vers). Celles-ci ne résultent pas nécessairement d’un effet mécanique, mais peuvent résulter des lésions de l’ADN. On peut prévoir que ces effets auront des conséquences importantes sur le capital génétique des cellules, en termes de dosage et d’expression géniques (délétions, translocations, expression dérégulée…).
On s’est interrogé pour savoir quelles sont les caractéristiques des fibres qui modulent la réponse cellulaire. Il est clair que le potentiel cancérogène des fibres dépend de leurs dimensions et est lié à la forme de ces particules, mais ces seules caractéristiques des fibres ne semblent pas être les paramètres uniques responsables de la toxicité. Le rôle des dimensions a été mis en évidence in vivo, dans des études par inhalation ou par inoculation intra-cavitaire, ainsi que dans des études sur cellules en culture. Dans ces études, lorsque la comparaison des effets a été effectuée avec des échantillons de différentes dimensions, il a été généralement observé que les fibres longues étaient plus actives que les fibres courtes.
Concernant les dimensions, il est à noter que les fibres d’amiante présentent une spécificité de dépôt dans le poumon, par rapport à des particules granulaires. En effet, si pour des raisons physiques et dynamiques des particules granulaires de diamètre aérodynamique moyen supérieur à 5 mm ne sont pas déposées dans le poumon profond, des fibres de longueur supérieure à 5 mm peuvent atteindre les alvéoles pulmonaires, en raison de leur forme. Par ailleurs, il a été démontré que les fibres étaient susceptibles d’être transloquées vers la plèvre, ayant ainsi la possibilité d’interagir, non seulement avec les cellules épithéliales bronchiques et pulmonaires, mais également avec les cellules mésothéliales.
Les propriétés de surface des fibres sont un autre paramètre influençant leur réactivité. Un très grand nombre de travaux a porté sur les propriétés oxydo-réductrices ; elles sont associées à la présence de métaux, en particulier le fer, jouant un rôle de catalyseur, et susceptible de générer des ERO (s’ajoutant aux ERO générées par les différents types cellulaires (Shukla et coll., 2003renvoi vers).
Outre la production d’ERO, les propriétés de surface des fibres leur confèrent la capacité à adsorber des macromolécules biologiques, protéines et ADN. L’adsorption de protéines, telles la vitronectine ou des protéines sériques est susceptible de modifier leur réactivité sur cultures cellulaires (phagocytose, production d’ERO). Des molécules organiques (hydrocarbures aromatiques polycycliques, HAP) ont également été détectées à la surface des fibres. L’explication de l’effet multiplicatif du tabac chez les sujets fumeurs exposés à l’amiante repose en partie sur l’hypothèse du potentiel des fibres à interagir avec les HAP. Il a été observé, chez le rat, qu’un traitement de surface de fibres de chrysotile (phosphatation) modifiait leur potentiel cancérogène (Van der Meeren et coll., 1992renvoi vers).
La composition chimique des fibres d’amiante intervient également pour rendre compte de leur pouvoir cancérogène. Dans une étude portant sur la tumorigénicité de divers échantillons de chrysotile, il a été observé qu’une modification préalable de la composition chimique des fibres (solubilisation du magnésium par traitement acide) s’accompagnait d’une diminution de la cancérogénicité (Monchaux et coll., 1981renvoi vers).
En résumé, le mécanisme d’action des fibres d’amiante est complexe. L’ensemble des données montre un potentiel génotoxique mis en évidence par des lésions de l’ADN et des chromosomes. Le potentiel des fibres à provoquer une transformation néoplasique des cellules dépendra, outre de la dose, des caractéristiques physiques et physico-chimiques des fibres.

Rayonnements ionisants

Jusqu’à ces dernières années, le dogme central de la radiobiologie classique reposait sur un modèle biologique simple. L’ADN était considéré comme la cible essentielle des rayonnements ionisants. Un dépôt d’énergie au niveau du noyau de la cellule peut entraîner des lésions au niveau de l’ADN, qui si elles sont incomplètement ou imparfaitement réparées, peuvent se traduire par une modification du patrimoine génétique de la cellule. Ces altérations constituent la première étape vers la transformation cancéreuse lorsqu’elles surviennent dans des cellules somatiques (figure 2.6Renvoi vers).
Figure 2.6 Dogme classique des effets biologiques d’une exposition aux rayonnements ionisants au niveau de la cellule
Cependant, durant les dernières décennies, de nombreux résultats indiquent que ce modèle n’est pas suffisant, et que d’autres effets « non ciblés » existent, y compris aux faibles doses et débits de dose (Little, 2006renvoi vers). Ces effets ont été mis en évidence par des études in vitro et in vivo. Ils mettent en œuvre des interactions cellulaires ou tissulaires. Plusieurs rapports récents ont fait la revue des connaissances sur ces différents effets (Gourmelon et coll., 2005renvoi vers; Tubiana et coll., 2005renvoi vers; National Research Council, 2005renvoi vers; Nénot et Sugier, 2006renvoi vers). Les paragraphes suivants en résument les principaux points.

Médiation intra-cytoplasmique

Des expériences in vitro reposent sur une irradiation très localisée d’une partie spécifique de la cellule à l’aide de micro-faisceaux. Ces expériences montrent qu’une irradiation cytoplasmique (ne touchant pas le noyau) peut induire des mutations de l’ADN, sans effet notable sur la survie des cellules. Ces résultats sous-tendent l’existence de médiateurs intra-cytoplasmiques impliqués dans l’induction de lésions ou dans la réparation de l’ADN.

Effet de proximité aux faibles doses (bystander effect)

Cet effet est défini comme l’induction d’effets biologiques dans des cellules qui n’ont pas été directement traversées par une particule chargée, mais qui se trouvaient à proximité des cellules touchées. Les effets induits peuvent être une augmentation de la fréquence de mutations ou une modification de l’expression de certains gènes. Plusieurs expérimentations ont permis de mettre en évidence ce phénomène :
• transfert de milieu de culture irradié : augmentation de la fréquence de mutations chez des cellules non irradiées placées dans un milieu de culture qui avait auparavant accueilli des cellules ayant reçu une irradiation alpha ;
• co-cultures : cultures de cellules sur les deux faces internes opposées d’une bouteille contenant un milieu de culture, la distance entre les deux faces étant supérieure au trajet d’une particule alpha. L’irradiation des cellules d’une face entraîne également une augmentation de la fréquence des mutations parmi les cellules de l’autre face (non irradiées) ;
• irradiation ciblée de cellules : irradiateur capable de bombarder des cellules avec des particules alpha avec une précision telle qu’il est possible de savoir exactement dans une culture cellulaire combien de cellules et lesquelles ont reçu une particule. Avec cet outil, les chercheurs ont pu montrer que les cellules voisines de cellules irradiées présentaient également une augmentation de la fréquence des mutations.
Ces résultats sous-tendent l’existence de médiateurs intra-cytoplasmiques, trans-membranaires et mêmes extra-cellulaires, capables d’induire une augmentation de la fréquence de mutations. Les effets de proximité n’ont été observés jusqu’à présent que pour les particules alpha et des micro-faisceaux de particules chargées, et à des doses faibles (lorsque peu de cellules sont traversées par une particule).

Réponse adaptative

Dès la fin des années 1990, certaines expérimentations ont montré que les effets d’une irradiation à forte dose d’une cellule (fréquence des mutations, remaniements chromosomiques…) étaient moins importants si cette cellule avait au préalable été soumise à une irradiation à faible dose. Ce phénomène de réponse adaptative semble être lié à une réduction du phénomène d’apoptose (mort cellulaire programmée). D’autres mécanismes pourraient agir via une stimulation du système de réparation de l’ADN. Aujourd’hui, il existe de nombreux résultats d’expérimentations animales montrant que des expositions prolongées à faibles débits peuvent induire une adaptation du système hématopoïétique. Il se produit alors une résistance relative. Ces expositions peuvent induire l’activation des fonctions immunitaires ; dans les mêmes conditions d’exposition, des effets inhibiteurs de la croissance des tumeurs malignes, du développement des métastases et de la carcinogenèse en général, peuvent être constatés.

Instabilité génomique

Dans des modèles expérimentaux de cellules soumises à des rayonnements ionisants, les chromosomes deviennent parfois instables plusieurs générations cellulaires après l’irradiation. Une telle instabilité est constatée également dans le vieillissement ou à la suite d’un stress. Ce phénomène engendre des remaniements qui peuvent conduire à la perte ou au gain de segments de chromosomes et entraîner des variations du nombre de certains gènes. Il contribue ainsi à démasquer certaines mutations récessives, auparavant silencieuses et participant à la cancérogenèse. Une instabilité génomique radio-induite a été mise en évidence in vivo sur des lymphocytes d’individus irradiés. Des résultats in vitro semblent indiquer que des signaux en provenance de cellules irradiées peuvent stimuler des réarrangements chromosomiques dans des cellules qui n’étaient pas présentes lors de l’irradiation.

Modulation du système immunitaire

À fortes doses, l’exposition aux rayonnements ionisants conduit souvent à une immuno-suppression. Néanmoins, en plus de cet effet cytotoxique, les rayonnements peuvent déclencher un « signal de danger » qui peut influencer la réponse cellulaire d’ordre immunitaire. Les rayonnements ionisants se comporteraient donc plutôt comme un modulateur de l’immunité. Ces mécanismes pourraient être impliqués dans le phénomène de réponse adaptative.
En résumé, de nombreux résultats ont été obtenus au cours des dernières décennies, tant sur les mécanismes de réparation des lésions et de la réponse cellulaire que sur ceux de l’instabilité génétique et de la transformation. Ces résultats permettent de comprendre certains paramètres qui régissent certaines étapes des processus de mutagenèse et de carcinogenèse. Toutefois, ces mécanismes sont encore insuffisamment connus pour autoriser une description générale en fonction de la nature des rayonnements, des doses et des débits de dose. De plus, les implications éventuelles de ces mécanismes au niveau d’un tissu ou d’un organisme sont aujourd’hui inconnues. L’impact de ces mécanismes sur la relation entre le risque de cancer et l’exposition aux rayonnements ionisants aux faibles doses et débits de dose reste un sujet de controverse (Brenner et Sachs, 2006renvoi vers; Tubiana et coll., 2006renvoi vers).

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