Cancer du sein

2008

31-

Facteurs de risque débattus

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme en France. L’incidence de ce cancer a augmenté régulièrement au cours des dernières décennies, mais le développement des pratiques de dépistage ne peut rendre compte à lui seul de cette augmentation. Globalement, les facteurs de risque connus, principalement liés à la vie hormonale et reproductive (âge précoce aux premières règles, parité, âge tardif à la première grossesse…) ne permettent d’expliquer qu’une minorité de cas (Madigan et coll., 1995; Rockhill et coll., 1998). Par ailleurs, la part attribuable aux facteurs génétiques n’est pas très élevée, les mutations sur les gènes BRCA1/2 par exemple n’étant retrouvées que dans moins de 5 % des cas de cancer du sein. Les études de migrants ont également montré que l’incidence des cancers du sein s’aligne sur l’incidence du pays d’accueil en une ou deux générations (McPherson, 2000). Ces éléments suggèrent que d’autres facteurs, notamment d’origine environnementale ou liés au mode de vie, ont un rôle à jouer dans l’étiologie de ce cancer.

Bien que les facteurs de risque environnementaux du cancer du sein aient été peu explorés dans le cadre d’études épidémiologiques, de nombreux polluants pourraient contribuer au développement de tumeurs mammaires. Plus de 200 composés chimiques sont des cancérogènes mammaires reconnus chez l’animal (Rudel et coll., 2007). Des études de laboratoire ont également permis d’identifier près de 250 composés qui imitent ou qui interfèrent avec les œstrogènes naturels et qui peuvent stimuler la prolifération des cellules mammaires cancéreuses (Soto et coll., 1995). Ces substances, présentes en milieu professionnel ou dans l’environnement général, pourraient de la même façon affecter les tissus mammaires chez la femme. Plusieurs agents physiques comme les rayonnements électromagnétiques ou les perturbations du cycle nycthéméral liées au travail de nuit ont également été suspectés, sur la base de résultats épidémiologiques, de favoriser la survenue de cancers du sein.

Composés organochlorés persistants

Les composés organochlorés incluent différents pesticides comme le DDT, ainsi que les Polychlorobiphényles (PCB) et les dioxines. Ces composés sont lipophiles et persistants dans l’environnement. Ils sont fréquemment détectés dans le sol, les aliments, le lait maternel. Le tissu adipeux constitue le lieu de stockage principal dans l’organisme, mais ils peuvent également être détectés dans le sérum. Ces substances chimiques sont suspectées d’être des facteurs de risque du cancer du sein du fait de leurs propriétés œstrogéno-mimétiques, mises en évidence à partir de tests de laboratoire (Soto et coll., 1995). Malgré leur très lente élimination (demi-vie de plusieurs années), leurs concentrations dans le sérum ou dans les tissus adipeux ont tendance à diminuer au cours du temps. Ces concentrations dépendent également du métabolisme propre à chaque individu et de différents paramètres qui influencent l’excrétion de ces composés comme l’allaitement ou les variations du poids corporel (Wolff et coll., 2005). Des dosages dans le sang ou dans les graisses ont été pratiqués dans de nombreuses études épidémiologiques destinées à mesurer le lien entre l’exposition à ces composés et le cancer du sein.

DDT / DDE

Plusieurs dizaines d’études ont ainsi examiné les associations entre les niveaux de DDT et de DDE mesurés dans le sérum ou les tissus adipeux et le cancer du sein. Les résultats concernant le p-p’-DDE des principales études réalisées sont résumés dans le tableau 31.I.

Tableau 31.I Description des études portant sur le risque de cancer du sein en fonction des taux de p,p’-DDE mesuré dans le sérum ou dans les graisses

Référence Lieu		Années de prélèvement	Nombre decas/témoins	Concentration moyennea DDE (SD)
				Cas	Témoins	Unité	OR [IC 95 %]b	p tendance	Remarques
Cas-témoins dans cohorte, sérum
Wolff et coll., 1993 New York		1985-1991	58/171	11,0 (9,1)	7,7 (6,8)	ng/mlc	3,68 [1,01-13,50]	0,04
Krieger et coll., 1994 Californie
	Toutes	1964-1971	150/150	43,3 (25,9)	43,1 (23,7)	ppbd	1,33 [0,68-2,2]	0,43
	Blanches		50/50	35,7 (23,0)	35,0 (22,8)	ppb	2,38 [0,54-10,64]	0,24
	Noires		50/50	49,2 (28,6)	43,4 (21,2)	ppb	3,85 [0,93-16,05]	0,07
	Asiatiques		50/50	45,1 (24,5)	50,8 (24,7)	ppb	0,71 [0,23-2,18]	0,52
Hunter et coll., 1997 Massachusetts		1989-1990	236/236	6,01 (4,56)	6,97 (5,99)	ppb	0,72 [0,37-1,40]	0,47
Høyer et coll., 1998 Danemark		1976	240/477	npe			0,88 [0,56-1,37]	0,52
Helzlsouer et coll., 1999		1974	346/346	11,5 (7,1)	13,6 (10,6)	ng/ml	0,50 [0,27-0,89]	0,02	Étude des interactions avec gènes du métabolisme GSTM1, GSTT1, GSTP1, COMT, CYP17
Maryland		1989		7,9 (6,4)	9,7 (3,6)	ng/ml	0,53 [0,24-1,17]	0,08
		1974	346/346	1 699 (929)	1 920 (1 409)	ng/gf	0,73 [0,40-1,32]	0,13
		1989		1 311 (1 037)	1 586 (1557)	ng/g	0,58 [0,29-1,17]	0,15
Dorgan et coll, 1999 Missouri		1977-1987	105/208	np	16,3 (médiane)	ng/ml	0,8 [0,4-1,5]	0,77
Høyer et coll., 2000 Danemark		1981-1983	155/274	1 168,9 cas et témoins		ng/g	1,4 [0,7-2,8]
Wolff et coll., 2000b		1987-1992	148/295	6,95 (2,46)	7,27 (2,39)	ng/ml	1,30 [0,51-3,35]	0,99
New York University			110/213i	977 (2,46)	1,097 (2,29)	ng/g
	ER négatifg		23/42	1 300 (1,79)	1 040 (2,14)	ng/g
	ER positifh		44/83	950 (2,41)	1 040 (2,16)	ng/g
Ward et coll., 2000 Norvège		1973-1983	150/150	1 260	1 230	ng/g	1,2 (NA)
Laden et coll., 2001b États-Unis		1997	238/238	768	817	ng/g	0,82 [0,49-1,37]	0,15
Cohn et coll., 2007 États-Unis		1959-1967	129/129	DDE : 5100 cas et témoins DDT : 1400 cas et témoins		ng/g	0,9 [0,3-3,0]5,4 [1,7-17,2]	0,90< 0,01	femmes ayant moins de 14 ans en 1945
Cas-témoins dans cohorte, tissu adipeux
Raaschou-Nielsen, 2005 Danemark		1993-1997	409/409	639,0	686,3	ng/g	0,7 [0,5-1,2]	0,29	Femmes ménopausées
Études cas-témoins, sérum
Schecter et coll., 1997 Nord Vietnam		1994	20/20	12,17 (2,41)	16,67 (4,14)	ng/ml	1,14 [0,23-5,68]
Lopez-Carrillo et coll., 1997 Mexico		1994-1996	141/141	562,5 (676,2)	505,5 (567,2)	ng/g	0,76 [0,41-1,42]
Moysic et coll., 1998 État de New York		1986-1991	154/192	11,47 (10,49)	10,77 (10,64)	ng/g	1,34 (0,71-2,55)	0,25
	Jamais allaité		46/61	13,15 (11,65)	10,82 (10,91)	ng/g	1,83 [0,63-5,33]	0,24
	Déjà allaité		85/106	10,36 (8,97)	10,44 (10,43)	ng/g	1,28 [0,54-3,05]	0,44
Olaya-Contreras et coll., 1998 Colombie		1995-1996	153/153	3,30 (4,12)	2,50 (3,60)	ng/ml	1,95 [1,10-3,52]	0,09
Romieu et coll., 2000 Mexico		1990-1995	120/126	3 840 (5 980)	2 520 (1970)	ng/g	3,81 [1,14-12,80]	0,02
Demers et coll., 2000 Québec		1994-1997	314/218 314/305	508,9 (491,1)	462,7 (447,7) 480,4 (408,1)	ng/g ng/g	1,36 [0,71-2,63] 1,00 [0,60-1,67]
Mendonca et coll., 1999 Brésil		1995-1996	151/306	3,1	4,8	ng/ml	0,83 [0,40-1,6]	0,79
Zheng et coll., 2000a		1995-1997	475/502	460,1b	456,2	Ppb	0,96 [0,67-1,36]	0,58
Connecticut
	ER négatif		163/	435,	np	ppb
	ER positif		140/	1435,9	np	ppb
Millikan et coll., 2000		1993-1996
Caroline du Nord
	Noires		292/270	1 960 (2 200)	1 690 (1 700)	ng/g	1,41 [0,87-2,29]
	Blanches		456/389	660 (800)	760 (1 200)	ng/g	0,98 [0,67-1,43]
Wolff et coll., 2000a			175/355	4,1 (3,1)	4,3 (2,8)	ng/ml
New York				610 (302)	660 (273)	ng/g	0,93 [0,56-1,50]	0,50
Gammon et coll., 2002a		1996-1997	643/427	4,31 (2,84)	4,07 (2,68)	ng/ml
Long Island				671,96 (2,76)	645,74 (2,59)	ng/g	1,20 [0,76-1,90]
Pavuk et coll., 2003		1997-1999	24/88				3,04 [0,65-14,3]
Slovaquie
Charlier et coll., 2004a		2001-2002	231/290	580 (580)	310 (350)	ng/g	2,21 [1,41-3,48]
Belgique
Gatto et coll., 2007		1995-1998	355/327	9,90 (12,84)	8,13 (7,78)	μg/l			Interaction statistiquement significative entre DDE et statut ER (risqué augmenté chez les ER+ mais NS)
Etats-Unis				1,40 (1,54)	1,25 (1,26)	μg/g	1,02 [0,61-1,72]	0,74
	Afro-Américaines
Études cas-témoins, tissu adipeux
Unger et coll., 1984		Début des années 1980	14/21	1 230 (630)	1 250 (760)	ppb			Pas d’association
Danemark
Mussalo-Rauhamaa et coll., 1990		1985-1986	44/33	0,96 (0,63)	0,98 (0,89) mg/kg				Pas d’association
Finlande
Falck et coll., 1992 Connecticut		1987	20/20	2 200 (1 470)	1 487 (842) t-test p = 0,07	ng/g			Association significative
Dewailly et coll., 1994b		1991-1992	/179/9/		765,3 (526,9)	ng/g
Canada
	ER négatif			608,9 (338,9)		ng/g			Pas d’association
	ER positif			2 132,2 (2 049,9)		ng/g			Taux plus élevés chez les cas
Djordjevic et coll., 1994		Début des années 1990	5/5	379 (286)	160 (149)	ppb
New York
Güttes et coll., 1998 Allemagne		1993-1994	45/20	805	496	ng/g		0,02
Liljegren et coll., 1998 Suède		1993-1995	35/43	767	1 026	ng/g	0,4 [0,1-1,2]
Zheng et coll., 1999 Connecticut		1994-1997	304/186	736,5	736,5	ppb	0,9 [0,5-1,5]	0,46
van’t Veer et coll., 1997 Europe		1996	347/374	1 350 (médiane)	1,51	ng/g	0,48 [0,25-0,95]
Aronson et coll., 2000 Canada		fin années 1990	217/213	693	596	ng/g	1,62 [0,84-3,11]
Bagga et coll., 2000 Californie		1995-1996	73/73	709	800	ng/g	1,13 [0,79-1,60]
Stellman et coll., 2000 Long Island		1994-1996	232/323	419	374	ng/g	0,74 (0,44-1,25)	0,30
Woolcott et coll., 2001 Canada		1995-1997	217/213						Risque élevé pour les tumeurs ER+ / voir Aronson et coll., 2000
Ibarluzea et coll., 2004 Espagne		1996-1998	198/260	327	307	ng/g	1,22 [0,68-2,21]	0,40
McCready et coll., 2004 Canada		1995-1997	70/69	1 241,8 (1 544,9)	616,1 (456,9)	ng/g	2,48 [1,08-5,71]		Polymorphismes gènes CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, GSTM1, GSTT1. Risque lié au DDE augmenté dans le groupe GSTM1-null
Rubin et coll., 2006 Alaska		1983-1987	63/63	9,46	7,86	ppb	1,43 [0,46-4,47]

^a moyenne arithmétique, à défaut moyenne géométrique ou médiane ; ^b OR : odds ratio de cancer du sein pour la classe d’exposition la plus élevée par rapport à la classe d’exposition la plus basse (IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %) ; ^c ng/ml : nanogramme (10^–9 gramme) par millilitre ; ^d ppb : unité de concentration équivalent à une partie par milliard (part per billion) ; ^e np : non précisé ; ^fng/g : nanogramme par gramme de lipide ; ^g ER négatif : récepteurs œstrogènes négatif (estrogen receptor) ; ^h ER positif : récepteurs œstrogènes positif (estrogen receptor) ; ⁱ valeurs ajustées sur les lipides sériques

Les premières études explorant le lien entre le DDE et le risque de cancer du sein portaient sur des séries hospitalières de patientes avec et sans cancer du sein chez lesquelles les mesures de DDE ont été pratiquées à partir des biopsies de tissu adipeux disponibles (Unger et coll., 1984; Falck et coll., 1992; Dewailly et coll., 1994a ; Djordjevic et coll., 1994). Les résultats sont contrastés (tableau 31.I) mais leur interprétation est difficile du fait du petit nombre de cas (< 25 cas), et l’absence de prise en compte des facteurs reproductifs et hormonaux pouvant jouer un rôle de confusion. Les études publiées par la suite sont des études cas-témoins au sein de cohortes (Wolff et coll., 1993; Krieger et coll. 1994; Hunter et coll., 1997; Hoyer et coll., 1998 et 2000; Helzlsouer et coll., 1999; Dorgan et coll., 1999; Ward et coll., 2000; Wolff et coll., 2000a ; Laden et coll., 2001a ; Raaschou-Nielsen et coll., 2005; Cohn et coll., 2007) ou des études cas-témoins basées sur des témoins atteints de pathologies mammaires bénignes, d’autres témoins hospitaliers non cancéreux, ou des témoins de population générale (Schecter et coll., 1997; Lopez-Carrillo et coll., 1997; vant’Veer et coll., 1997; Guttes et coll., 1998; Liljegren et coll., 1998; Moysich et coll., 1998; Olaya-Contreras et coll., 1998; Mendonca et coll., 1999; Zheng et coll., 1999; Aronson et coll., 2000; Bagga et coll., 2000; Demers et coll., 2000; Romieu et coll., 2000; Stellman et coll., 2000; Zheng et coll., 2000a ; Millikan et coll., 2000; Wolff et coll., 2000a ; Woolcott et coll., 2001; Gammon et coll., 2002a ; Pavuk et coll., 2003; Charlier et coll., 2004b ; Ibarluzea et coll., 2004; McCready et coll., 2004; Gatto et coll., 2007).

Dans ces études, les mesures de DDT/DDE ont été effectuées dans le sérum (Wolff et coll., 1993; Krieger et coll. 1994; Hunter et coll., 1997; Lopez-Carrillo et coll., 1997; Schecter et coll., 1997; Hoyer et coll., 1998; Moysich et coll., 1998; Olaya-Contreras et coll., 1998; Dorgan et coll., 1999; Helzlsouer et coll., 1999; Mendonca et coll., 1999; Hoyer et coll., 2000; Millikan et coll., 2000; Romieu et coll., 2000; Ward et coll., 2000; Wolff et coll., 2000a et 2000b ; Zheng et coll., 2000; Demers et coll., 2000; Laden et coll., 2001; Gammon et coll., 2002; Pavuk et coll., 2003; Charlier et coll., 2004; Gatto et coll., 2007 ) ou dans les tissus adipeux (vant’Veer et coll., 1997; Guttes et coll., 1998; Liljegren et coll., 1998; Zheng et coll., 1999; Aronson et coll., 2000; Bagga et coll., 2000; Stellman et coll., 2000; Woolcott et coll., 2001; Ibarluzea et coll., 2004; McCready et coll., 2004; Raaschou-Nielsen et coll., 2005). Ces études ont été réalisées, quoiqu’à des degrés divers, avec une méthodologie plus satisfaisante pour le choix des témoins et permettent de prendre en compte des facteurs de confusion potentiels liés au risque de cancer du sein (tableau 31.I).

Parmi les études cas-témoins développées au sein de cohortes, l’étude de Wolff et coll. (1993) rapportait un risque de développer un cancer du sein près de 4 fois supérieur chez les femmes dans le quintile d’exposition au DDE le plus élevé par rapport au quintile d’exposition le plus faible (OR = 3,68 ; IC 95 % [1,01-13,50]). À l’inverse, les études de même type publiées ultérieurement ne mettaient en évidence aucune augmentation significative du risque de cancer du sein associée à ce biomarqueur d’exposition. L’étude de Krieger et coll. (1994), effectuée en Californie et l’étude de Cohn et coll. (2007) méritent une attention particulière puisqu’il s’agit des seules études où les prélèvements sanguins ont été effectués avant l’interdiction du DDT aux États-Unis, et où les niveaux mesurés sont donc vraisemblablement les plus proches de l’exposition réellement subie. Dans l’étude de Krieger et coll (1994), aucune association nette entre le DDE et le cancer du sein n’a été observée. Il a également été rapporté des valeurs de DDE plus élevées chez les femmes noires que chez les femmes des autres groupes ethniques. Parmi les femmes noires, le odds ratio était sensiblement augmenté chez les femmes dans le tertile d’exposition le plus élevé par rapport aux femmes noires dans le tertile d’exposition le plus faible (OR = 3,85 ; IC 95 % [0,93-16,05]). Dans l’étude de Cohn et coll. (2007), des niveaux élévés de p,p’-DDT sont associés à un OR de cinq chez les femmes nées après 1931, ayant donc moins de 14 ans en 1945, année où le DDT a commencé à être largement utilisé aux Etats-Unis.

Comme les études de cohorte, les études cas-témoins en population n’ont généralement pas démontré l’existence d’une association significative entre le DDT ou DDE mesuré dans le sang ou dans les graisses et le cancer du sein. Deux études cas-témoins effectuées l’une en Colombie (Olaya-Contreras et coll., 1998) et l’autre au Mexique (Romieu et coll., 2000) constituent des exceptions et montrent des associations statistiquement significatives avec les taux de DDE sériques (tableau 31.I). Ce résultat est intéressant sachant que le DDT a encore été utilisé récemment dans ces pays pour la lutte anti-moustique et pour l’agriculture. Il faut toutefois noter que d’autres études conduites dans des pays où le DDT est d’utilisation récente ne confirment pas l’association entre l’exposition à cet insecticide et le cancer du sein (Lopez-Carrillo et coll., 1997; Schecter et coll., 1997; Mendonca et coll., 1999). Les seules études réalisées dans des pays occidentaux qui montrent des associations positives avec le cancer du sein sont deux études de petite taille réalisées en Allemagne (Guttes et coll., 1998) et au Canada (McCready et coll., 2004) ayant utilisé des témoins atteints d’une maladie bénigne du sein, dont l’interprétation est difficile.

Au total, bien que les résultats des études épidémiologiques indiquent globalement que les DDT et DDE mesurés dans le sang ou dans les graisses ne sont pas liés au risque de cancer du sein, ces conclusions doivent être nuancées fortement selon la période où les prélèvements ont été pratiqués. En effet, plusieurs études indiquent un lien avec le cancer du sein lorsque les mesures de DDT correspondent à des périodes de forte exposition, notamment lorsque ces expositions surviennent chez des femmes jeunes (Cohn et coll., 2007). Ces résultats récents sont de nature à remettre en cause la conclusion généralement admise que l’exposition aux pesticides organochlorés ne constituent pas un facteur de risque majeur de cancer du sein.

Récepteurs aux œstrogènes

Dans l’une des premières études réalisées (Dewailly et coll., 1994b), la concentration de DDE dans le tissu graisseux mammaire étaient plus élevée chez les patientes avec une tumeur présentant des récepteurs aux œstrogènes (ER+) que chez les patientes avec tumeur ne présentant pas ces récepteurs (ER-) ou que chez les témoins. Un OR élevé associé aux tumeurs ER+ seulement a également été observé dans une étude récente (Gatto et coll., 2007), mais cette augmentation n’était pas significative. Bien que ces observations concordent avec l’hypothèse d’un risque élevé de cancer du sein liée à l’exposition à un composé chimique ayant des effets œstrogéniques, elle n’a pas été confirmée dans les autres études (van’t Veer et coll., 1997; Hunter et coll., 1997; Liljegren et coll., 1998; Helzlsouer et coll., 1999; Wolff et coll., 2000b ; Zheng et coll., 2000).

Sous groupes ethniques

Dans l’étude de Krieger et coll. (1994) conduite aux États-Unis, les concentrations de DDT/DDE mesurées chez les femmes noires américaines à partir de prélèvements sanguins pratiqués entre 1964 et 1971, sont plus élevées en moyenne que chez les femmes des autres groupes ethniques. De plus, les OR pour le cancer du sein étaient élevés et proche de la limite de significativité chez les seules femmes noires. Dans l’étude récente de Gatto et coll. (2007) qui comporte le plus grand nombre de femmes de ce groupe ethnique, cette association entre cancer et DDT/DDE n’est pas confirmée. Elle porte toutefois sur des prélèvements effectués entre 1995 et 1998, c’est-à-dire de nombreuses années après l’interdiction du DDT aux États-Unis. Des erreurs de classement non différentiel sur l’exposition (c’est-à-dire de même ampleur chez les cas et les témoins) ont pu entraîner une diminution de la mesure d’association avec le cancer du sein dans cette dernière étude.

Statut ménopausique

Plusieurs études ont calculé les OR associés au DDE dans le cancer du sein en stratifiant sur le statut avant ou après ménopause (Olaya-Contreras et coll., 1998; Lopez-Carrillo et coll., 1997; Schecter et coll., 1997; Helzlouer et coll., 1999; Aronson et coll., 2000; Romieu et coll., 2000). Aucune tendance cohérente permettant d’associer les niveaux de DDE au risque de cancer du sein en fonction du statut ménopausique ne se dégage de façon claire de ces études.

IMC et charge œstrogénique

Les pesticides organochorés et les PCBs étant stockés dans le tissu adipeux, Schildkraut et coll. (1999) ont proposé l’hypothèse selon laquelle l’IMC pourrait être un important modulateur du taux sérique de ces contaminants. Wolff et Anderson (1999) ont décrit un modèle pharmacodynamique dans lequel les femmes avec un IMC élevé auraient une charge corporelle en contaminants d’abord plus faible, puis après 15 ans, plus élevée que les femmes minces. Ibarluzea et coll. (2004) ont ajouté à la mesure des contaminants dans le tissu adipeux, celle de l’œstrogénicité liée aux contaminants. Celle-ci était associée au cancer du sein seulement chez les femmes minces. Cependant, dans cette étude, on n’a pas de notion de temporalité concernant l’exposition aux contaminants, les effectifs des sous-groupes sont faibles, et enfin, contrairement à l’ensemble des études, l’IMC n’apparaît pas comme un facteur de risque. Il est donc difficile d’apporter une conclusion sur l’effet modulateur du tissu adipeux et sur la charge œstrogénique qui peut lui être liée.

Allaitement

Le DDT et le DDE étant lipophiles et stockés dans les graisses mammaires, les femmes ayant allaité pourraient avoir une charge corporelle en organochlorés diminuée. Une étude cas-témoins a montré que le OR pour le cancer du sein associé au DDE était élevé chez les femmes n’ayant jamais allaité bien que cette augmentation ne soit pas significative, alors qu’aucune association n’était observée chez les femmes ayant déjà allaité (Moysich et coll., 1998). Cette observation n’a pas été confirmée par d’autres auteurs (Aronson et coll., 2000).

Polymorphismes génétiques

Un petit nombre d’études se sont attachées à décrire le rôle des polymorphismes génétiques dans le cancer du sein en relation avec l’exposition aux composés organochlorés. Les gènes examinés sont des gènes candidats impliqués dans le métabolisme de cancérogènes environnementaux et/ou dans le métabolisme des œstrogènes. Helzlhouer et coll. (1999) n’ont pas mis en évidence de relation entre les concentrations de DDE et de PCB totaux et le cancer du sein après stratification sur les polymorphismes des gènes GSTM1, GSTP1, GSTT1, COMT, CYP17. Dans une étude cas-témoins portant sur 70 cas et 69 témoins hospitaliers, McCready et coll. (2004) ont examiné le rôle de sept variants des gènes du cytochrome P450 CYP1A1 (variants M1, M2, M4), CYP1A2, CYP3A4 et sur des gènes GSTM1 et GSTT1. Aucune interaction significative avec les concentrations de p,p’DDT et de p,p’DDE n’a été mise en évidence. Cette étude rapporte toutefois que le niveau élevé de DDT était associé à une augmentation significative de cancer du sein chez les femmes possédant l’allèle nul du gène GSTM1 (OR = 3,70 ; IC 95 % [1,10-12,41]).

Autres pesticides

Plusieurs études ont examiné les liens entre le cancer du sein et des pesticides organochlorés autres que le DDT et le DDE mesurés dans le sérum ou dans les tissus adipeux. Les pesticides étudiés comprennent le bêta-HCH (hexa-chlorocyclohexane) (Demers et coll., 2000; Høyer et coll., 2000; Lopez-Carrillo et coll., 2002; Raaschou-Nielsen et coll., 2005), le HCB (hexachlorobenzène) (Lopez-Carrillo et coll., 2002; Charlier et coll., 2003 et 2004a ; Pavuk et coll., 2003; McCready et coll., 2004; Raaschou-Nielsen et coll., 2005), l’heptachlore-époxide (Ward et coll., 2000; Cassidy et coll., 2005), l’aldrine (Ibarluzea et coll., 2004), la dieldrine (Høyer et coll., 2001; Gammon et coll., 2002c), l’oxychlordane (Zheng et coll., 2000c ; Raaschou-Nielsen et coll., 2005), le cis-nonachlore (Aronson et coll., 2000; Raaschou-Nielsen et coll., 2005), le trans-nonachlore (Demers et coll., 2000; Wolff et coll., 2000a ; Zheng et coll., 2000c). La plupart de ces composés n’ont été pris en compte que dans un petit nombre d’études, et les associations éventuellement observées doivent donc être répliquées.

Dans une étude cas-témoins au sein d’une cohorte de femmes danoises, les moyennes de deux mesures sériques de dieldrine mesurée en 1976 et en 1983 (Hoyer et coll., 2001). Les auteurs ont rapporté une augmentation du risque de cancer du sein assortie d’une relation dose-effet pour les tumeurs ER- (OR = 7,6 ; IC 95 % [1,3-4,6] pour le quartile d’exposition le plus élevé), mais non pour les tumeurs ER+. Une interaction non significative entre le niveau de dieldrine et un variant génétique du gène p53 a également été observée (Høyer et coll., 2002). En revanche, une étude sur Long Island, dans l’état de New York, ne mettait en évidence aucune augmentation de risque liée aux mesures de dieldrine (Gammon et coll., 2002c). Charlier et coll. ont rapporté des augmentations du risque d’un facteur 4 à 9 chez les femmes les plus exposées à l’hexachlorobenzène (Charlier et coll., 2003 et 2004a), mais Raaschou-Nielsen et coll. (2005) ont noté des risques relatifs inférieurs à 1. Globalement, peu d’études en rapport avec le risque de cancer du sein ont porté sur chacun des pesticides organochlorés autres que le DDT, et les résultats ne sont pas cohérents.

Polychlorobiphényles (PCB)

Une trentaine de publications ont exploré l’association entre les niveaux de PCB mesurés dans le sang ou dans les graisses et la survenue d’un premier diagnostic de cancer du sein (tableau 31.II).

Études cas-témoins dans des cohortes prospectives

La première étude de ce type portait sur 58 femmes ayant un cancer du sein diagnostiqué dans les 6 mois suivant l’entrée dans la cohorte et sur 171 femmes témoins (Wolff et coll., 1993). Les risques relatifs étaient augmentés dans les différents quintiles d’exposition aux PCB totaux mesurés dans le sérum, par rapport au quintile d’exposition le plus faible, sans qu’une relation dose-risque soit apparente. Les études de même type réalisées par la suite aux États-Unis (Krieger et coll., 1994; Dorgan et coll., 1999; Helzlsouer et coll., 1999; Laden et coll., 2001), au Danemark (Hoyer et coll., 1998 et 2000) ou en Norvège (Ward et coll., 2000) , n’ont pas mis en évidence d’association entre les niveau de PCB dans le sérum et le risque de cancer du sein. Une étude de cohorte danoise (Raaschou-Nielsen et coll., 2005) où les PCB ont été mesurés dans les graisses de 409 femmes ayant un cancer du sein et de 409 témoins appariés n’a pas non plus mis en évidence de lien entre le cancer du sein et les niveaux de PCB.

Études cas-témoins

Globalement, comme on peut le voir dans le tableau 31.II, les résultats des études cas-témoins montrent des associations faibles ou inexistantes avec les PCB dosés dans le sang (Moysich et coll., 1998; Zheng et coll., 2000; Wolff et coll., 2000b ; Millikan et coll., 2000; Demers et coll., 2002; Gammon et coll., 2002; Lopez-Carrillo et coll., 2002; Pavuk et coll., 2003; Charlier et coll., 2004; Rubin et coll., 2006) ou dans les graisses (Aronson et coll., 2000;

Tableau 31.II Études portant sur le risque de cancer du sein en fonction des taux de PCB totaux mesurés dans le sérum ou dans les graisses

Référence	Cas	Témoins	n conga	PCB moyen (SD)		Unité	OR [IC 95 %]b
Lieu				Cas	Témoins
Études prospectives (cas-témoins dans cohorte), sérum
Wolff et coll., 1993 New York, États-Unis	58	171	np	8,0 ( 4,1)	6,7 (2,9)	ng/mlc	4,4
Krieger et coll., 1994 San Francisco	150	150	np	4,4 (1,8)	4,8 (2,5)	ppbd	0,9 [0,5-1,8]
Dorgan et coll., 1999 Missouri, États-Unis	105	208	27	npe	370 (méd)	ng/gf	0,7 [0,3-1,5]
Helzlsouer et coll., 1999 Maryland, États-Unis	235	235	26	735 (645)	664 (323)	ng/g	1,1 [0,6-2,2]
Hoyer et coll., 1998 et 2000 Danemark	240	477	28	1 100 (médiane)		ng/g	1,1 [0,7-1,8]
Ward et coll., 2000 Norvège	150	150	37	776	807	ng/g	0,5
Wolff et coll., 2000a New York, États-Unis	148	295	np	683 (1,64)	663 (1,62)	ng/g	2,0 [0,8-5,4]
Laden et coll., 2001b États-Unis	370	370	21	544	543	ng/g	0,8 [0,5-1,5]
Études prospectives (cas-témoins dans cohorte), tissu adipeux
Raaschou-Nielsen et coll., 2005 Danemark	409	409	18			ng/g	1,1 [0,7-1,7]
Études cas-témoins, sérum
Moysich et coll., 1998 New York, États-Unis	154	192	73	4,3 (2,4)	4,1 (2,2)	ng/g	1,1 [0,6-2,2]
Millikan et coll., 2000 Caroline Nord, États-Unis
Noirs	748	659	35	560 (400)	510 (400)		1,7 [1,0-3,0]
Blancs				380 (200)	380 (200)		1,0 [0,7-1,6]
Wolff et coll., 2000a New York, États-Unis	175	355	19	600 (1 880)	620 (1 860)	ng/g	0,9 [0,9-1,9]
Zheng et coll., 2000a Connecticut, États-Unis	475	502	9	733	747	ng/g	1,0 [0,7-1,3]
Demers et coll., 2002 Québec, Canada	314	523	14	54,1 (1,7)	51,0 (1,5)	ng/g	1,2 [0,8-1,9]
Gammon et coll., 2002a Long Island, États-Unis	646	429	24	387 (2)	392 (2)	ng/g	0,8 [0,5-1,3]
Lopez-Carillo et coll., 2002 Mexique	95	95					1,31 [0,33-5,21]
Pavuk et coll., 2003 Slovaquie	24	88	15	2 586	2 682	ng/g	0,42 [0,10-1,82]
Charlier et coll., 2004b Belgique	60	60		7,08	5,10	ppb
Rubin et coll., 2006 Alaska	63	63		4,55	6,10	ppb	0,42 [0,07-2,38]
Études cas-témoins, tissu adipeux
Aronson et coll., 2000 Canada	217	213	14	940	870	ppb	1,2 [0,6-2,3]
Stellman et coll., 2000 Long Island, États-Unis	232	223	14	295	257	ppb	1,0 [0,6-1,7]
Zheng et coll., 2000b Connecticut, États-Unis	304	186	9	479	494	ppb	0,7 [0,4-1,1]
Woolcott et coll., 2001	217	213	14	102 (ER-)	87	ng/g	1,7 [0,8-3,9] (ER+)
Ontario, Canada				92 (ER+)			1,3 [0,7-2,3] (ER-)
Lucena et coll., 2001 Espagne	69	65					9,6 [3,8-24,4] (PCB28)
McCready et coll., 2004 Toronto, Canada	70	69	14	107 (67)	92 (58)	Ng/g	1,09 [0,50-2,38]
Rusiecki et coll., 2004 New Haven, États-Unis	244	186	9				0,6 [0,3-1,3] (ER+PR+)

^a Nombre de congénères de PCB mesurés ; ^b OR : odds ratio de cancer du sein pour la classe d’exposition la plus élevée par rapport à la classe d’exposition la plus basse (IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %) ; ^c ng/ml : nanogramme (10^–9 gramme) par millilitre ; ^d ppb : unité de concentration équivalent à une partie par milliard (part per billion) ; ^e np : non précisé ; ^f ng/g : nanogramme par gramme de lipide

Stellman et coll., 2000; Zheng et coll., 2000; Woolcott et coll., 2001; Rusiecki et coll., 2004; Moysich et coll., 2004).

Analyses par type de PCB

Aucune association n’a été observée dans les études utilisant les groupes de PCB suggérés par Wolff et coll. (2000b), en se basant sur le rôle des congénères dans l’induction enzymatique et sur certains aspects toxicologiques. Les résultats concernant les congénères des PCB étudiés individuellement (99, 105, 118, 138, 153, 156, 180, 183, 187) ne sont pas cohérents, et leur interprétation est compliquée par le fait que les niveaux biologiques des congénères sont fortement corrélés. Plusieurs auteurs ont également analysé les associations entre cancer du sein et exposition aux PCB en fonction du statut ménopausique, des récepteurs aux œstrogènes, de la parité, ou de l’allaitement, mais les résultats ne sont pas non plus concordants (Demers et coll., 2002).

Polymorphismes génétiques CYP1A1

Des études récentes se sont intéressées à l’effet modificateur d’un polymorphisme génétique du gène CYP1A1 sur le lien entre PCB et cancer du sein. L’expression de CYP1A1 est induite par les PCB et ce gène intervient dans le métabolisme des hormones stéroïdes et des hydrocarbures aromatiques polycycliques chez l’être humain. Quatre études ont ainsi rapporté une association entre le cancer du sein et les PCB, chez les femmes possédant le variant m2 sur le gène CYP1A1 (substitution de l’isoleucine par la valine). À l’inverse, aucune association avec les PCB n’était observée chez les femmes ne possédant pas ce polymorphisme (Moysich et coll., 1999; Laden et coll., 2002; Zhang et coll., 2004; Li et coll., 2005). Li et coll. (2005) n’observent toutefois un tel résultat que dans le groupe des femmes non ménopausées. Ces études sont résumées dans le tableau 31.III. Ces résultats intéressants doivent être confirmés par des études réalisées avec des effectifs plus importants.

Autres polymorphismes génétiques

Dans l’étude danoise de Hoyer et coll. (2002), chez les femmes possédant un polymorphisme du gène suppresseur de tumeur p53, le quartile d’exposition le plus élevé d’exposition aux PCB était associé à une augmentation du risque de cancer du sein (OR = 3,0 ; IC 95 % [0,66-13,62]). Helzlsouer et coll. (1999) n’ont pas mis en évidence de relation entre les polymorphismes des gènes GSTM1, GSTP1, GSTT1, COMT, CYP17 et l’exposition aux PCB. De nouvelles investigations sont nécessaires pour étudier les interactions gène-environnement en rapport avec l’exposition aux PCB. Dans une petite étude (McCready et coll., 2004) conduite au Canada citée plus haut, l’OR est augmenté mais non significativement pour deux congénères des PCB, le PCB99 (OR = 2,57 ; IC 95 % [0,78-8,43]) et le PCB 118 (OR = 2,41 ; IC 95 % [0,73-8,00]).

Tableau 31.III Interaction PCB et polymorphisme m2 du gène CYP1A1 dans le cancer du sein

RéférencePays Type d’étude	Cas/témoins	Exposition	CYP1A1 ile:ile (type sauvage)		CYP1A1 val:ile ou val:val (variant hétéro ou homozygote)
			PCB bas OR [IC 95 %]	PCB élevé OR [IC 95 %]	PCB bas OR [IC 95 %]	PCB élevé OR [IC 95 %]
Moysich et coll., 1999 New York Cas-témoin	154/191	PCB bas : ≤ 3,72 ng/g PCB élevé : ≥ 3,73 ng/g serum	1,0 (réf)	1,08 [0,62-1,89]	0,88 [0,29-2,70]	2,96 [1,18-7,45] (19 cas et 12 témoins)
Laden et coll., 2002 Etats-Unis Cas-témoin cohorte NHS	293/293 ménopausées	PCB bas : < 670 ng/gPCB élévé : > 1 990 ng/g	1,0 (réf)	0,97 [0,57-1,67]	0,52 [0,20-1,36]	2,78 [0,99-7,82] (19 cas et 7 témoins)
Zhang et coll., 2004 Connecticut Cas-témoin	289/261 ménopausées	PCB bas : ≤ 610  ng/g PCB élevé : ≥ 611 ng/g	1,0 (réf)	1,1 [0,8-1,6]	1,8 [0,7-4,5]	4,3 [1,6-12,0] (21 cas et 5 témoins)
Li et coll., 2005 N Carolina Cas-témoin	200/167 non-ménopausées	PCB bas : ≤ 3,49 ng/ml PCB élevé : > 3,49 ng/ml	1,0 (réf)	0,6 [0,4-1,0]	0,3 [0,1-0,8]	2,1 [0,4-10,6] (6 cas et 2 témoins)

Dioxines

Parmi les 211 congénères, 17 sont considérés comme toxiques, et leur toxicité propre varie à l’inverse du nombre d’atomes de chlore dans la molécule : la tetra-chloro-dibenzo-dioxine (TCDD) et la penta-chloro-dibenzo-dioxine (PeCDD) sont 10 000 fois plus toxiques que l’octa-chloro-dibenzo-dioxine (OCDD) et l’octa chloro-dibenzo-furane (OCDF). On exprime la toxicité des dioxines (TEQ) en sommant les 17 congénères pondérés selon leur toxicité respective. Beaucoup de ces composés ont une activité œstrogénique, et sont cancérogènes chez l’animal. Seul le TCDD a été reconnu par le Centre international de recherche sur le cancer (Circ) comme cancérogène chez l’être humain (IARC, 1997).

Études sans mesure de l’exposition

Deux études ont été conduites par le Circ sur des sujets exposés professionnellement dans des usines de production d’herbicides, qui peuvent être contaminées par de la TCDD, mais sans mesure directe de l’exposition. La première (Kogevinas et coll., 1993) a porté sur une cohorte internationale de 701 femmes et a analysé les données d’incidence et de mortalité. Vingt-neuf cas de cancers ont été déclarés, la majorité d’entre eux étant des cancers du sein. Si l’on considère les seules femmes exposées au TCDD, 9 cas de cancers sont apparus montrant une augmentation de risque, mais qui ne concernait pas le cancer du sein.

Dans leur deuxième étude (Kogevinas et coll., 1997), les auteurs ont analysé la mortalité d’une plus large cohorte d’hommes et de femmes (21 863) exposés professionnellement. Le SMR pour le cancer du sein féminin chez les femmes exposées au TCDD était de 2,16 (IC 95 % [0,99-4,10]) basé sur 9 décès.

La cohorte allemande de Manz et coll. (1991) de travailleurs d’une usine de fabrication d’herbicides avait un effectif beaucoup plus faible (399 femmes ; 28 d’entre elles étaient fortement exposées à la TCDD et 54 ont présenté un cancer). La mortalité par cancer du sein était augmentée (SMR = 2,15).

Études avec mesures de dioxines dans le tissu adipeux basées sur des études cas-témoins de nature rétrospective

Deux études cas-témoins ont mesuré le taux de PCDD dans le tissu adipeux (tableau 31.IV). Comme dans les études cas-témoins avec mesures de DDT et de PCB décrites ci-dessus, le dosage des dioxines constitue un indicateur d’exposition reflétant l’imprégnation à un moment donné, mais qui n’est pas nécessairement le plus pertinent sur le plan étiologique. Il s’agit d’études portant sur de faibles effectifs. La seule association avec le cancer du sein a été observée pour l’OCDD avec une faible augmentation (9 %) du risque de cancer du sein pour une augmentation de 100 pg/g de lipides de l’OCDD à la limite de la significativité (IC 95 % [0,95-1,25]). Il est étonnant que cette seule molécule non connue comme cancérogène, soit associée au cancer du sein, alors que 6 congénères (Hardell et coll, 1996) et 17 congénères (Reynolds et coll., 2005) ont été analysés dans chacune des études. L’OCDD, ayant une demi-vie plus longue que les autres PCDD (Reynolds et coll., 2005), pourrait témoigner d’une exposition très ancienne éventuellement à un moment critique pour le développement du cancer du sein.

Tableau 31.IV Associations entre les niveaux d’OCDD et le cancer du sein

RéférencesPays	Cas/témoins	Prélèvement	OCDD Médiane (pg/g lipide)	Classe	OR [IC 95 %]
Hardell et coll., 1996 Suède	22/19 (maladie bénigne du sein)	Tissu adipeux mammaire	Cas : 598 (170-14 880) Témoins : 396 (103-1 847)	< 401 pg/g 401-1 000 pg/g> 1 000 pg/g Continu pour 100 pg/g	1,0 (ref)a3,8 [0,4-39] 5,2 [0,4-72] 1,09 [0,95-1,25]
Reynolds et coll., 2005 États-Unis	79/52 (maladie bénigne du sein)	Tissu adipeux mammaire	Blancs non-hispaniques 388 (29,5-3 234) Autres 428 (161-3 293)	Tertile 1 Tertile 2 Tertile 3	1,00 (ref) a1,22 [0,47-3,16] 1,62 [0,64-4,12]

^a Valeur de référence

Études avec mesures de l’exposition aux dioxines dans le cadre de cohortes prospectives

Les premières études sur la cohorte de Seveso après 1 à 15 ans de suivi n’avaient pas montré d’augmentation de risque de cancer du sein. Celle réalisée 20 ans après l’accident avait montré un RR de 1,2 non significatif chez les femmes de moins de 55 ans habitant les zones les plus exposées dites A et B (Baccarelli et coll., 1999). Mais dans cette étude, seule la zone de résidence caractérisait l’exposition, alors que des analyses biologiques récentes montraient que le niveau d’exposition variait pour les sujets d’une même zone (Eskenazi et coll., 2001). De 1996 à 1998, Warner et coll., (2002) ont constitué une cohorte comprenant 981 femmes résidant dans les zones A et B, âgées de quelques mois à 40 ans au moment de l’explosion. Quinze cas de cancer du sein certifiés histologiquement ont été diagnostiqués dans cette cohorte. Des dosages de TCDD ont été effectués dans le sérum prélevé dans l’année qui a suivi l’accident pour 92 % des sujets. La médiane des taux sériques chez les cas de cancer était supérieure à celle du reste de la cohorte : 71,8 (interquartile : 47,3-200,0) versus 55,1 (interquartile : 27,8-153,0). La distribution cumulative des taux de TCDD pour les patientes présentant un cancer du sein et pour la cohorte entière est représentée sur la figure 31.1. On note que le décalage de la courbe des femmes ayant un cancer du sein se situe au niveau des faibles expositions.

Figure 31.1 Distribution cumulée de 1 976 taux de TCDD du sérum pour des cas de cancer du sein (n = 15) versus la cohorte entière (n = 981) (SWHS Italie)

Figure 31.1

Figure 31.1 Distribution cumulée de 1 976 taux de TCDD du sérum pour des cas de cancer du sein (n = 15) versus la cohorte entière (n = 981) (SWHS Italie)

Le risque relatif de cancer du sein a été analysé par quartiles : < 20 ppt (correspond à une charge de 4 ng/kg poids corporel) ; 20,1-44 ; 44,1-100 ; > 100 ppt (20 ng/kg poids corporel), et de façon continue (Log10 TCDDppt). Le RR augmente de façon non significative quand l’exposition est distribuée par quartile (test de tendance p = 0,07) et il est de 2,1, à la limite de la significativité, pour une augmentation de la TCDD sérique d’un facteur 10 (tableau 31.V).

Tableau 31.V Risques relatifs de cancer du sein associés à l’exposition à la TCDD dans la cohorte des femmes de Seveso (d’après Warner et coll., 2002)

^a p tendance = 0,07

Polymorphisme génétique CYP1B1

Saintot et coll. (2003), dans une étude sur série de cas seuls, ont utilisé le lieu de résidence comme proxy de l’exposition aux dioxines. Les auteurs ont montré une interaction entre la résidence à proximité d’un incinérateur et le polymorphisme du CYP1B1 (substitution de valine par leucine) sur le risque de cancer du sein. L’OR d’interaction (ORi) pour les femmes ayant vécu près d’un incinérateur était de 2,86 (1,25-6,63) comparées aux 5 patientes homozygotes Leu/Leu. L’ORi s’élevait à 3,26 (1,20-8,84) pour les 30 femmes homozygotes Val/Val ou hétérozygotes Val/Leu dont la résidence était supérieure à 10 ans, alors que pour une période inférieure à 10 ans l’ORi > 1, n’était pas significatif. Cette étude porte sur un petit nombre de cas et ne permet aucune conclusion à ce stade, mais indique une voie de recherche.

Autres approches pour l’étude de l’exposition aux organochlorés

Un inconvénient majeur des biomarqueurs d’exposition utilisés dans les études sur les composés organochlorés est qu’ils ne mesurent pas exactement les niveaux d’exposition lors des périodes de temps pertinentes sur le plan étiologique. En effet, les dosages effectués au moment du diagnostic ne permettent pas de reconstituer précisément l’exposition à la phase d’initiation de la tumeur, ou au cours des périodes critiques de vulnérabilité aux cancérogènes de la glande mammaire (au cours des périodes de développement in utero ou à la puberté, ou avant la différenciation complète des cellules mammaires survenant lors de la première grossesse à terme). Toutefois la longue demi-vie des composés organochlorés permet de penser que les dosages effectués reflètent au moins partiellement les expositions pertinentes sur le plan étiologique. Les doses mesurées dépendent également du métabolisme propre à chaque individu et de différents paramètres qui influencent l’excrétion de ces composés comme l’allaitement ou les variations du poids corporel (Wolff et coll., 2005), ce qui rend généralement complexe l’interprétation des résultats. En ce qui concerne l’exposition à des composés chimiques non persistants et non bioaccumulables, les dosages dans le sérum ou dans les graisses ne présentent en revanche aucun intérêt pour évaluer les expositions rétrospectivement.

Études sur les pesticides fondées sur l’historique résidentiel

Dans une étude cas-témoins en population réalisée à Cape Cod aux États-Unis, l’exposition aux pesticides a été estimée pour chacune des adresses occupée par les sujets à partir d’une cartographie des épandages de pesticides réalisés entre 1948 et 1995, et d’un modèle de dispersion intégré dans un système d’information géographique (Brody et coll., 2004). Une augmentation du risque de cancer du sein a été observée chez les femmes vivant à proximité de zones de culture de canneberges où des pesticides persistants avaient été employés. En utilisant une approche similaire dans une étude cas-témoins au sein d’une cohorte de femmes vivant à Long Island, O’Leary et coll. (2004) ont montré un risque augmenté de cancer du sein chez les femmes vivant à proximité d’anciennes zones agricoles. Cette association était plus marquée et significative chez les femmes ayant un âge tardif à la première grossesse.

Dans l’étude « cas seulement » citée précédemment (Saintot et coll., 2004), les auteurs ont également observé une interaction significative entre le poly-morphisme du CYP1B1 et la résidence en milieu agricole pour une durée ³ à 20 ans (ORi = 2,18 ; IC 95 % [1,10-4,32]).

Études sur les pesticides fondées sur l’historique professionnel

L’exposition aux pesticides en milieu agricole est habituellement plus faible chez les femmes que chez les hommes, car ce sont généralement ces derniers qui pratiquent l’épandage sur les cultures. Les expositions des femmes peuvent toutefois survenir lors de travaux dans les champs effectués juste après l’application des pesticides, lors du nettoyage des vêtements contaminés, ou lors de l’utilisation de pesticides pour des petits travaux. Une étude cas-témoins effectuée en Caroline du Nord montre ainsi que les femmes présentes dans les champs peu de temps après l’épandage de pesticides avaient un risque accru de cancer du sein (OR = 1,8 ; IC 95 % [1,1-2,8]) par rapport aux femmes agricultrices non exposées (Duell et coll., 2000). L’étude la plus complète porte sur la cohorte des agriculteurs américains de l’Iowa et de la Caroline du Nord qui inclut plus de 30 000 femmes d’agriculteurs, chez lesquelles un questionnaire a permis d’estimer l’exposition à 50 pesticides (Engel et coll., 2005). Au cours d’un suivi prospectif de 7 années de la cohorte, 309 cas de cancer du sein ont été identifiés. Les résultats montrent notamment une augmentation de l’incidence du cancer du sein chez les femmes exposées au 2,4,5,-TP (acide 2,4,5-trichlorophénoxypropionique), un herbicide actuellement interdit du fait de la contamination possible par des dioxines.

Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)

Les adduits à l’ADN sont des complexes formés par un composé chimique (les HAP par exemple) et l’ADN des cellules. Ils constituent ce que l’on appelle des marqueurs d’effet précoce, c’est-à-dire des indicateurs des dommages causés à l’ADN par ces composés. Les adduits d’HAP à l’ADN ont été mesurés à partir d’un prélèvement sanguin dans l’étude cas-témoins de Long Island (état de New York, États-Unis). Un odds ratio de 1,35 (IC 95 % [1,01-1,81]) a été observé chez les sujets ayant des adduits à l’ADN par rapport aux sujets chez lesquels ces adduits n’étaient pas détectables (Gammon et coll., 2002b). D’autres publications ont analysé le rôle conjoint de certains polymorphismes génétiques et de la présence d’adduits à l’ADN dans le cancer du sein. Des interactions possibles ont ainsi été rapportées entre les adduits et certains gènes de la réparation, comme le gène XPD (Tang et coll., 2002; Terry et coll., 2004) et le gène XRCC1 (Shen et coll., 2005). Rundle et coll. ont aussi observé que le variant nul du gène GSTM1 était associé au niveau d’adduits à l’ADN chez les cas de cancer du sein mais pas chez les témoins (Rundle et coll., 2000).

Expositions aux HAP d’origine professionnelle

Dans une étude cas-témoins en population portant sur 392 cas de cancer du sein et 371 témoins réalisée aux États-Unis (Petralia et coll., 1999), les expositions aux HAP ont été estimées par l’intermédiaire d’une matrice emplois-expositions. Les femmes les plus fortement exposées aux HAP avaient un OR de 2,40 (IC 95 % [0,96-6,01]), et cette association était plus forte pour les tumeurs ER+ (OR = 2,27 ; IC 95 % [1,14-4,54]). Cette étude avait cependant un taux de participation peu élevé, et des biais de sélection ne peuvent être exclus.

Une autre étude cas-témoins fondée sur les cas de cancers du sein chez l’homme déclarés au registre national des cancers au Danemark montre que les hommes ayant travaillé dans un emploi exposé aux HAP et aux vapeurs d’essence avaient un risque augmenté. Cette association était plus marquée en prenant en compte un temps de latence de 10 ans (Hansen, 2000).

Tabagisme passif

La plupart des études n’ont pas conclu que le tabac actif était un facteur de risque de cancer du sein (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 2002a). Toutefois des études récentes ont suggéré une augmentation du risque chez les fumeuses, en particulier si l’exposition était longue, ou avant une première grossesse, laissant penser que l’effet du tabac, à la fois cancérogène et anti-œstrogénique, pourrait varier au cours de la vie et selon le début de l’exposition (Band et coll., 2002; Terry et coll., 2002; Gram et coll., 2005). Un certain nombre d’études (Khuder et Simon, 2000; Morabia, 2002) sur le tabac passif mais pas toutes (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 2001; Palmer et Rosenberg, 1993) ont suggéré une augmentation du risque.

Nous avons revu ici les principales publications prises en compte dans une revue de la littérature (Johnson, 2005) ou publiées depuis. Dans cette revue, les publications étaient prises en compte s’il s’agissait d’enquêtes de cohorte ou d’études cas-témoins, si elles fournissaient une évaluation quantitative du risque, et si elles permettaient de différencier dans le groupe de référence les femmes exposées au tabac passif des femmes jamais exposées au tabac. Une attention particulière était portée sur la qualité de l’enregistrement de l’exposition au tabac passif. Les études qui avaient quantifié le tabac passif à trois périodes de la vie (pendant l’enfance à travers l’exposition au tabac des parents, à la maison, au travail) étaient considérées comme ayant correctement enregistré le tabac passif. Les autres études qui, soit n’avaient pas enregistré ces trois expositions, soit avaient enregistré une mesure transversale (par exemple, exposition au travail au moment de l’interrogatoire), étaient considéré comme incorrectes vis-à-vis de l’information sur le tabac passif. Dans les études publiées depuis, nous avons utilisé le même classement. Le tableau 31.VI résume les caractéristiques de ces études.

Tableau 31.VI Tableau récapitulatif des études sur le tabagisme passif

Référence Pays	Type (événement)	Années du recrutement	Âge (années)	Nombre de cas (non fumeurs)	Nombre de non malades (groupe de référence)	Type de données d’exposition			Information sur TP
						Dans l’enfance	Du conjoint	Au travail
Hirayama, 1992 Japon	Cohorte (décès)	65-81	> 40	115	91 540	Non	Antécédents tabagiques du mari	Non	Incorrecte
Sandler et coll., 1985 États-Unis, Caroline du nord	Cas-témoins (diagnostic)	79-81	15-59	32	177	Non	Durée du tabac de la femme	Non	Incorrecte
Smith et coll., 1994 Royaume-Uni	Cas-témoins (diagnostic)	588	< 36	94	100	Antécédents détaillés	Antécédents détaillés	Antécédents détaillés	Correcte
Morabia et coll., 1996 Suisse	Cas-témoins (diagnostic)	92-93	< 75	126	620	Antécédents détaillés	Antécédents détaillés	Antécédents détaillés	Correcte
Millikan et coll., 1998 États-Unis, Caroline du nord	Cas-témoins (diagnostic)	93-96	> 20	247	253	Durée de vie avec un fumeur à la maison	Vie avec un fumeur à la maison oui/non	Non	Incorrecte
Lash et Aschengrau, 1999 États-Unis, Massachusetts	Cas-témoins (diagnostic)	83-86	Tous âges	120	406	Oui	Oui	Non	Incorrecte
Jee et coll., 1999 Corée du Sud	Cohorte (diagnostic)	94-97	18-65	138	157 298	Oui	Oui	Oui	Correcte
Zhao et coll., 1999 Chine, Chengdu	Cas-témoins (diagnostic)	94-97	26-82	252	259	Non	Antécédents tabagiques du mari	Non	Incorrecte
Delfino et coll., 2000États-Unis, Californie	Cas-témoins (diagnostic)	NR	> 39	64	60	Non	Exposition à la maison habituelle ou occasionnelle	Non	Incorrecte
Johnson et coll., 2000 Canada, 8 provinces	Cas-témoins (diagnostic)	94-97	20-74	608	727	Nombre de fumeurs à la maison	Nombre de fumeurs à la maison	Nombre de fumeurs à proximité	Correcte
Wartenberg et coll, 2000 États-Unis, Cancer Prevention Trial II	Cohorte (décès)	82-94	30-70+	669	146 488	Non	Antécédents tabagiques du mari	Exposition actuelle (en 1982)	Incorrecte
Nishino et coll., 2001 Japon	Cohorte (diagnostic)	84-92	> 40	67	9 671	Non	Exposition actuelle (en 1984) à la maison		Incorrecte
Egan et coll., 2002 États-Unis, Nurses health Study	Cohorte (diagnostic)	82-96	36-61	1 138	78 206	Père, mère fumeur oui/non	Nombre d’années de vie avec un fumeur (en 1982)	Actuelle (en 1982)	Incorrecte
Lash et Aschengrau, 2002 États-Unis, Massachusetts	Cas-témoins (diagnostic)	87-93	Tous âges	305	249	Oui	Oui	Non	Incorrecte
Kropp et Chang-Claude, 2002 Allemagne	Cas-témoins (diagnostic)	NR	< 51	197	454	Nombre d’années	Nombre d’années	Nombre d’années	Correcte
Reynolds et coll., 2004 États-Unis, Californie	Cohorte (diagnostic)	95-00	Tous âges	1 174	76 534	Oui	Oui	Non	Incorrecte
Shrubsole et coll., 2004 Chine, Shanghai	Cas-témoins (diagnostic)	96-98	25-64	1 013	1 117	Non	Antécédents tabagiques du mari	Exposition dans les 5 dernières années	Incorrecte
Gammon et coll., 2004 États-Unis, Long Island, état de New York		96-97	24-98	598	627	Oui	Oui	Non	Incorrecte
Hanaoka et coll., 200414 districts au Japon	Cohorte (diagnostic)	90-99	40-59	162	20 011	Vie avec un fumeur avant l’âge de 20 ans	Vie avec un fumeur après l’âge de 20 ans	Actuelle (en 1990)	Incorrecte
Bonner et coll., 2005 États-Unis, Western New York	Cas-témoins (diagnostic)	96-01	35-79	1 166	2 105	Oui	Oui	Oui	Correcte

Résultats

Les résultats de ces études, en termes de risque relatif (RR) dans les études de cohorte, ou d’odds ratio (OR) dans les études cas-témoins (l’OR sera supposé donner une estimation non biaisée du RR) sont indiqués dans le tableau 31.VI, et repris dans les graphiques 31.2, 31.3 et 31.4.

Les données et les méta-analyses effectuées indiquent que les femmes exposées au tabac passif ont un risque augmenté de cancer du sein, de même que celles exposées au tabac actif, par rapport aux femmes jamais exposées au tabac (ni activement ni passivement). Dans la méta-analyse de Johnson (2005), les méta-RR étaient égaux à 1,27 (IC 95 % [1,11-1,45]) pour le tabac passif et à 1,46 (IC 95 % [1,15-1,85]) pour le tabac actif. La qualité des données sur le tabac passif influençait les estimations des risques. En limitant l’estimation aux études dans lesquelles le tabac passif était enregistré correctement, améliorant de ce fait la définition du groupe de référence (qui devient un groupe composé de femmes jamais exposées au tabac ni dans l’enfance ni à l’âge adulte), les méta-RR étaient égaux à 1,90 (IC 95 % [1,53-2,37]) pour le tabac passif et à 2,08 (IC 95 % [1,44-3,01]) pour le tabac actif.

Figure 31.2 Risques relatifs (ou odds ratio) de cancer du sein chez les femmes exposées au tabac passif (les femmes n’ayant jamais fumé), comparées aux femmes n’ayant jamais fumé

Figure 31.2

Figure 31.2 Risques relatifs (ou odds ratio) de cancer du sein chez les femmes exposées au tabac passif (les femmes n’ayant jamais fumé), comparées aux femmes n’ayant jamais fumé

Figure 31.3 Risques relatifs (ou odds ratio) de cancer du sein chez les femmes exposées au tabac actif (fumeuses) comparées aux femmes jamais exposées au tabac (actif ou passif)

Figure 31.3

Figure 31.3 Risques relatifs (ou odds ratio) de cancer du sein chez les femmes exposées au tabac actif (fumeuses) comparées aux femmes jamais exposées au tabac (actif ou passif)

Figure 31.4 Risques relatifs (ou odds ratio) de cancer du sein pré-ménopausique chez des femmes exposées au tabac passif (femmes n’ayant jamais fumé), comparées aux femmes n’ayant jamais fumé

Figure 31.4

Figure 31.4 Risques relatifs (ou odds ratio) de cancer du sein pré-ménopausique chez des femmes exposées au tabac passif (femmes n’ayant jamais fumé), comparées aux femmes n’ayant jamais fumé

Ces conclusions (augmentation du risque de cancer du sein liée au tabac passif, risque élevé limité au cancer du sein avant la ménopause) sont adoptées par le Environmental California Protection Agency (Miller et coll., 2007) (analyse fondée essentiellement sur les travaux de Johnson).

La question de l’exposition au tabac actif dans le jeune âge a été examinée par Okasha et coll. (2003), dans une revue systématique de l’effet sur le risque de cancer du sein de différentes expositions chez l’enfant, l’adolescent ou la jeune adulte. Les résultats des études étaient hétérogènes, et surtout ne tenaient pas compte du tabac passif.

Discussion

Il peut sembler paradoxal que le risque associé au tabac passif soit presque aussi élevé que le risque associé au tabac actif, compte tenu de la grande différence des niveaux d’exposition. Toutefois, les études sur le tabac passif montrent qu’un pourcentage élevé de femmes qui n’ont jamais fumé ont souvent été exposées passivement, sans qu’elles l’indiquent dans les enquêtes (une publication de l’étude Nhanes indique que seulement 40 % des femmes non fumeuses de cette étude rapportent une exposition passive, alors que 88 % ont des taux de cotinine détectables, Pirkle et coll., 1996).

Polymorphismes génétiques et tabagisme

CYP1A1

Dans la cohorte des infirmières américaines (Ishibe et coll., 1998), une augmentation de risque a été rapportée pour les patientes ayant commencé à fumer avant 18 ans (RR = 3,61 ; IC 95 % [1,11-11,7]). Un risque attribuable de 2,2 % lié à cette interaction a été calculé.

La conclusion de ces auteurs selon laquelle le tabagisme augmente le risque de cancer du sein chez les femmes présentant un CYP1A1*2 mais de façon tout à fait modeste, nous paraît généralisable à l’ensemble des études et recoupe l’estimation du risque attribuable réalisée par Ishibe et coll. (1998).

CYP1B1

Dans une étude sur une série de 282 cas seuls, Saintot et coll. (2003) ont montré (tableau 31.VII) une interaction entre le PMG du CYP1B1 et le tabagisme dans une étude sur série de cas seuls. Le risque de cancer du sein est d’autant plus élevé que la durée de l’imprégnation tabagique a été importante (quantité et durée).

Les résultats de cette étude viennent d’être confirmés par le rapport de Sillanpää et coll. (2007) en Finlande, portant sur 483 cas et 482 témoins (OR = 2,6, IC 95 % [1,07-6,46] pour les fumeuses présentant un CYP1B1 432 Val allèle ; OR = 5,1 IC 95 % [1,30-19,89] pour les femmes fumeuses homozygotes Val/Val).

COMT

Dans la même étude que celle citée plus haut, Saintot et coll., (2003) ont interprété leur résultat relatif à l’interaction entre tabagisme et COMT comme une absence d’interaction (tableau 31.VIII).

Bien qu’ayant obtenu le même type de résultat, également sur une série de 502 cas seuls (ORi = 1,6 ; IC 95 % [0,7-3,8] pour les fumeuses actives ; ORi = 2,8 ; IC 95 % [0,8-10] pour les patientes ayant subi le tabagisme passif depuis l’âge de 20 ans), Bradbury et coll. (2006) considèrent qu’il existe une interaction.

Tableau 31.VII Interaction entre le PMG CYP1B1 et le tabagisme

^a Les génotypes sont stratifiés suivant l’activité de l’enzyme forte (présence de valine) versus faible activité (homo-zygote pour la leucine) des CYP1B1 variants. Le groupe de référence comporte les patientes non-exposées présentant le Leu/Leu génotype.
^b 1 = ORi (IC 95 %) odds ratio d’interaction et intervalles de confiance sont calculés après ajustement sur l’âge, l’âge aux premières règles (≤ 12 ans ; > 12 ans), le statut ménopausal, l’âge à la première grossesse (≤ 25 ans ; > 25 ans ou nullipares), la parité (≤ 1 ; > 1 enfant), IMC (< 25 ; ≥ 25) et l’utilisation de contraceptifs oraux (oui, non).

Tableau 31.VIII Interaction entre le PMG COMT et le tabagisme

^a Les génotypes sont stratifiés suivant l’activité de l’enzyme : fort (homozygote pour la valine) versus faible activité présence de méthionine) des COMT1 variants. Le groupe de référence comporte les patientes non-exposées présentant le Val/Val génotype
^b 1 = ORi [IC 95 %] odd ratios d’interaction et intervalles de confiance sont calculés après ajustement sur l’âge, l’âge aux premières règles (≤ 12 ans ; > 12 ans), le statut menopausal, l’âge à la première grossesse (≤ 25 ; > 25 ans ou nullipares), la parité (≤ 1 ; > 1 enfant), IMC (< 25 ; ≥ 25) et l’utilisation de contraceptifs oraux (oui, non)

SULT1A1

Une étude ayant conclu à la possibilité d’une augmentation de risque de cancer du sein lié au PMG de la SULT1A1 (Tang et coll., 2003), n’a pas mis en évidence de différence, entre les différents allèles de la SULT1A1, du taux d’adduits ADN-HAP dans les tumeurs de 119 cas de cancer du sein et de 108 cas de maladies bénignes du sein. Une étude déjà citée (Saintot et coll., 2003) a montré au contraire une augmentation de risque significatif chez les patientes qui fumaient et présentant au moins une mutation his (OR = 2,55 ; IC 95 % [1,21-5,36]) par rapport à celles qui ne fumaient pas ou ne fumaient plus depuis plus de 2 ans et étaient homozygotes Arg/Arg. Cette interaction était essentiellement observée chez les femmes non méno-pausées. Une étude cas-témoins récente a porté sur l’analyse du risque de cancer du sein et du tabagisme chez 198 cas et 374 témoins porteuses de l’allèle non muté (forte activité enzymatique) et 221 cas et 510 témoins porteuses de la mutation his (hétéro + homozygotes). Les OR étaient comparables, > 1 mais non significatifs dans les deux groupes de ces patientes âgées de 50 ans ou moins (âge moyen 42,9 ans et 42,7 ans respectivement) (Lilla et coll., 2005).

GST

Dans l’étude citée plus haut en relation avec la SULT1A1 (Tang et coll., 2003), il a été montré sur le tissu mammaire de 95 cas de cancer du sein et 87 maladies bénignes du sein, que la délétion GSTM1 nul n’était pas associée au risque de cancer du sein, mais en revanche que le taux d’adduits ADN-HAP était significativement plus élevé dans les tumeurs et le tissu mammaire non tumoral des cas chez les femmes présentant la délétion que chez les femmes ne la présentant pas. Au contraire, il n’y avait pas de différence entre les tissus des témoins GSTM1+/+, +/- et GSTM1-/-.

Huit études ont étudié la relation au risque de cancer du sein : deux montrent des résultats positifs. Zheng et coll. (2002) qui avaient observé aux États-Unis sur 338 cas et 345 témoins l’association GSTT1 nul et cancer du sein chez les femmes ménopausées, montrent également que ce risque est plus élevé chez les femmes ménopausées ayant commencé à fumer avant 18 ans : OR = 2,9 (IC 95 % [1,0-8,8]). De même, Zheng W et coll. (2002) sur la cohorte des femmes ménopausées d’Iowa (202 cas et 481 témoins) ont montré chez les patientes ménopausées et fumeuses ou anciennes fumeuses présentant la délétion GSTM1 ou GSTT1 comparées aux femmes ménopausées fumeuses ou anciennes fumeuses sans délétion que l’association avec le cancer du sein était significative, respectivement OR = 2,0 (IC 95 % [1,13,7]) et 2,5 (IC 95 % [1,2-5,0]). En outre, chez les patientes ménopausées et fumeuses ou anciennes fumeuses présentant la seule délétion GSTT1 comparées aux femmes ménopausées fumeuses ou anciennes fumeuses sans délétion, l’association avec le cancer du sein était plus élevée : OR = 2,5 (IC 95 % [1,1-5,4]) et 4,4 (IC 95 % [1,5-12,8]) respectivement. Dans son analyse du pool de 7 études comprenant 2 048 cas et 1 969 témoins (sans l’étude de Zheng et coll., 2002), Vogl et coll. concluent à l’absence d’interaction entre le tabagisme et la délétion GSTT1, malgré un OR = 2,69 (IC 95 % [1,13-6,37]) chez les femmes fumant moins de 27 paquets de cigarettes par an et un test d’interaction à 0,051.

Dans l’étude de Ahn et coll. (2006) déjà citée, le PMG GSTA1*B (ayant une plus faible activité transcriptionnelle que l’allèle commun GSTA1*A) a été associé à un risque augmenté de cancer du sein chez les fumeuses (OR = 1,89 ; IC 95 % [1,09-3,25]).

MnSOD

Dans son étude portant sur 1 034 cas et 1 084 témoins, Gaudet et coll. (2005) comparent les risques relatifs estimés chez les patientes présentant ou non le PMG MnSOD Val-9Ala. Il n’existe pas de différence dans l’association au cancer du sein, et les auteurs concluent à l’absence d’interaction.

NAT2

Cinq études ont recherché l’interaction d’un PMG de la NAT avec le tabac : au Canada (Krajinovic et coll., 2001), une étude portant sur 149 cas et 207 témoins a montré que le phénotype NAT2 rapide était associé au cancer du sein chez les fumeuses (OR = 2,6 ; IC 95 % [0,8-8,2]) de façon non significative, mais dans l’étude sur série de cas seuls (fumeuses à phénotype rapide, versus non fumeuses à phénotype lent) l’OR était significatif : 2,6 ; IC 95 % [1,1-6,3].

En Allemagne, dans une étude portant sur 422 cas et 887 témoins (Chang-Claude et coll., 2002), le phénotype lent augmentait le risque des sujets fumeurs actifs (OR = 1,7 ; IC 95 % [1,0-2,9]) et le phénotype rapide celui des fumeurs passifs (OR = 2,0 ; IC 95 % [1,0-4,1]). Sur la même population, une autre étude (Lilla et coll., 2005) a mis en évidence chez les patientes soumises au tabagisme passif et présentant le phénotype rapide, une association avec le cancer du sein chez les femmes présentant le SULT1A1*1 et non SULT1A1*2 (OR = 3,23 ; IC 95 % [1,05-9,92] versus 1,28 ; IC 95 % [0,50-3,31]).

En Finlande, Sillanpää et coll. (2005) ont montré dans une étude de 483 cas et 482 témoins que le phénotype lent était associé au cancer du sein chez les petites fumeuses (moins de 5 paquets par an) : OR = 2,55 ; IC 95 % [1,016,48]. Dans leur étude sur le CYP1B1, (Sillanpää et coll., 2007), ces mêmes auteurs ont montré que chez les femmes fumeuses présentant CYP1B1 432 Val allèle et un phenotype lent de la NAT2, le risque relatif estimé était également augmenté.

Une étude sur série de 502 cas n’a pas mis en évidence d’association avec le cancer du sein ni pour le tabagisme actif ni pour le passif (Lash et coll., 2005) dans une population nord-américaine.

En Pologne enfin, une récente étude 2 386 cas et 2 502 témoins a montré un risque augmenté chez les femmes de moins de 45 ans seulement, lié au tabagisme actif. Sur 1 995 cas et 2 296 témoins qui avaient accepté un prélèvement sanguin une interaction avec le PMG de NAT2 a été recherché. Les auteurs rapportent une absence d’association malgré un OR de 2,10 (IC 95 % [1,13-3,89]) pour les femmes fumeuses et présentant le polymorphisme « lent », mais le test d’interaction est non significatif (Lissowska et coll., 2006).

Perspectives

Cancer du sein et profession

De nombreuses études ont cherché à étudier l’incidence ou la mortalité par cancer du sein selon la profession (Goldberg et Labreche 1996). La plupart du temps, les expositions à des nuisances potentiellement cancérogènes au sein des groupes professionnels étudiés ne sont ni quantifiées, ni même décrites. Par ailleurs, les facteurs de risque classiques du cancer du sein ne sont pas toujours renseignés chez les sujets étudiés. Or, ces facteurs peuvent jouer un rôle de confusion dans les associations observées entre profession et cancer du sein. Par exemple, on constate habituellement que l’incidence ou la mortalité par cancer du sein est augmentée dans les catégories socio-professionnelles (CSP) élevées par rapport aux CSP défavorisées (Dano et coll., 2004; Menvielle et coll., 2006; Strand et coll., 2007), vraisemblablement du fait d’un âge plus tardif à la première grossesse, de la plus faible parité, ou de la survenue d’une puberté plus précoce. De la même façon, un risque élevé de cancer du sein est souvent observé pour certaines professions, comme les enseignantes par exemple (Pollan et Gustavsson, 1999). Globalement, les études par profession sont donc peu informatives quant aux facteurs étiologiques pouvant entraîner un risque accru de cancer du sein. Elles permettent toutefois de générer des hypothèses qui devront être confirmées par des études plus approfondies.

Expositions professionnelles spécifiques

Solvants organiques

Certains solvants organiques comme le benzène ou des solvants chlorés ont été identifiés comme cancérogènes mammaires (Rudel et coll., 2007). Les solvants sont présents dans la glande mammaire, et détectés dans le lait maternel, et pourraient intervenir à la phase d’initiation ou de promotion de la cancérogénèse du fait de leurs propriétés génotoxiques (Labreche et Goldberg 1997). L’exposition aux solvants est fréquente en milieu de travail et peut toucher une large frange de la population féminine. L’étude des expositions en milieu de travail constitue donc une approche pertinente pour étudier les liens entre solvants et cancer du sein.

Dans une large étude cas-témoins comportant 7 802 cas de cancer du sein et 7 802 témoins basée sur des registres de population au Danemark (Hansen 1999), les expositions aux solvants ont été déterminées en considérant la durée d’emploi des femmes dans l’une des 5 industries avec forte utilisation de solvants (production de métaux, industrie du bois et ameublement, imprimeries, industrie chimique, industrie textile). L’odds ratio ajusté sur la parité et l’âge au premier enfant était de 1,31 (IC 95 % [1,01-1,75]) pour une exposition d’au moins 10 ans, et de 1,97 (IC 95 % [1,39-2,79]) en prenant en compte un temps de latence de 15 ans. Ces résultats suggèrent un effet de l’exposition aux solvants sur le risque de cancer du sein. Ils sont toutefois basés sur une méthode d’évaluation des expositions relativement grossière, et doivent être validés par des études permettant d’évaluer plus finement l’exposition, en distinguant si possible les différentes familles de solvants.

Perturbateurs endocriniens présents en milieu professionnel

L’étude d’Aschengrau et coll. publiée en 1998 est intéressante, malgré ses limites méthodologiques, car elle est s’intéresse à l’exposition à certains perturbateurs endocriniens qui n’ont jamais été pris en compte dans d’autres investigations. Dans cette étude cas-témoins de taille relativement modeste (261 cas et 753 témoins), les auteurs ont évalué l’exposition des sujets à une trentaine de perturbateurs endocriniens en utilisant la matrice emplois-expositions du National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH), une large base de données basée sur l’inspection de plus de 4 000 lieux de travail représentatifs et répertoriant par emploi toutes les expositions à des agents chimiques, physiques ou biologiques. Seuls les PCB et le 4-octylphénol étaient associés à une augmentation modérée de l’odds ratio pour le cancer du sein, mais la petite taille de l’étude, et les erreurs de classement non différentiel sur l’exposition, inhérentes à la méthode employée, posent des problèmes de puissance statistique.

Expositions professionnelles aux champs électromagnétiques et à la lumière durant la nuit

L’observation d’un taux d’incidence élevé de cancer du sein dans les pays industrialisés a amené à formuler l’hypothèse que l’usage intensif d’énergie électrique dans les pays occidentaux, et ses deux principales conséquences que sont l’exposition à des champs électromagnétiques d’extrêmement basse fréquence (ELF pour extremely low frequency) et l’exposition à la lumière durant la nuit, pouvait entraîner un risque accru de cancer du sein (Stevens et coll., 1992). Un mécanisme d’action possible a été invoqué pour étayer cette hypothèse et fait intervenir l’hormone mélatonine produite par la glande pinéale. La production de mélatonine suit en effet un cycle de 24 heures et présente un pic nocturne dont l’effet est d’inhiber la production d’œstrogènes par les ovaires. Bien que les résultats soient contradictoires, il est possible que l’exposition aux champs ELF et à la lumière durant la nuit entraîne une diminution de la production de mélatonine, et puisse ainsi augmenter le taux d’œstrogènes circulant et le risque de cancer du sein (Stevens et coll., 1992; Stevens et Rea 2001).

Champs électromagnétiques d’extrêmement basse fréquence

Les premières études épidémiologiques réalisées pour tester ces hypothèses portent sur l’exposition aux champs magnétiques ELF. Ces champs magnétiques sont produits lors du passage du courant dans les lignes de transport ou de distribution du courant électrique. Les principales sources d’exposition sont professionnelles, résidentielles, ou sont liées à l’utilisation d’appareils électriques comme les couvertures chauffantes qui entraînent des expositions relativement importantes. Une revue de la littérature épidémiologique effectuée en 2001 effectuée par le Centre international de recherche sur le cancer (Circ) (Iarc, 2002) concluait globalement à l’absence d’association entre l’exposition aux champs magnétiques ELF et le cancer du sein, mais quelques études suggéraient cependant un lien avec les cancers du sein riches en récepteurs œstrogéniques (ER+) chez les femmes non ménopausées (Coogan et coll., 1996; Kliukiene et coll., 1999; Forssen et coll., 2000). Ces études sont cependant insuffisantes pour pouvoir conclure.

Depuis l’évaluation du Circ, de nouvelles études ont été publiées. La plupart des études sur les expositions professionnelles ont utilisé des matrices emplois-expositions afin d’estimer les expositions aux champs magnétiques ELF à partir des emplois occupés par les femmes. Ces études ne montrent globalement aucun lien avec le cancer du sein (tableau 31.IX).

Tableau 31.IX Expositions professionnelles aux champs magnétiques en rapport avec le cancer du sein (études publiées depuis 2001)

Référence Pays	Type d’étude	Cas/Témoins	Exposition	OR [IC 95 %] exposition « forte » versus « faible »
Van Wijngaarden et coll., 2001 États-Unis	Cas-témoins population	843/773	Matrice emplois-expositions	1,2 [0,8-1,7]
Labrèche et coll., 2003 Canada	Cas-témoins hospitalière	608/667	Questionnaires spécialisés	1,3 [0,8-2,0]
McElroy et coll., 2007 États-Unis	Cas-témoins population	6 213/7 390	Matrice emplois-expositions	1,1 [0,9-1,2]
Kliukiene et coll., 2003 Norvège	CT dans cohorte opératrices radio		Matrice emplois-expositions	< 50 ans : 1,8 [0,6-5,4] ≥ 50 ans : 2,4 [0,9-6,4]
Kliukiene et coll., 2004 Norvège	Cas-témoins dans cohorte en population	1 830/3 660	Matrice emplois-expositions	1,1 [0,9-1,4]
Forssen et coll., 2005 Suède	Cas-témoins dans cohorte en population	20 400/116 227	Matrice emplois-expositions	1,0 [0,9-1,1]

Les études sur l’exposition résidentielle effectuées aux États-Unis se sont attachées à évaluer l’exposition à partir de mesures de champs magnétiques effectuées au domicile des sujets à l’aide de dosimètres, ou à l’aide d’une technique de classement des habitations appelée code de câblage (wiring code) basée sur la configuration des lignes électriques à proximité de l’habitation. Quelle que soit la méthode utilisée, elle ne montre pas de lien avec le cancer du sein. Une étude effectuée en Norvège montre en revanche une association avec le cancer du sein chez les femmes dont les habitations sont considérées comme fortement exposées selon des calculs d’exposition au champ magnétique tenant compte de la distance et du type de lignes électriques autour de l’habitation, ainsi que de la charge annuelle moyenne en courant électrique ayant traversé les lignes électriques. Toutefois, cette étude ne montre pas de relation dose-effet nette entre le risque de cancer du sein et l’exposition, et l’association observée disparaît lorsque les expositions d’origine résidentielle et professionnelle sont considérées simultanément (tableau 31.X).

Enfin, plusieurs études se sont intéressées à l’exposition aux champs magnétiques ELF produites par les couvertures chauffantes (Davis et coll., 2002; Kabat et coll., 2003; Zhu et coll., 2003). Seule l’étude de Zhu et coll. (2003) montrait une association avec l’utilisation de ces appareils électriques.

Tableau 31.X Expositions résidentielles aux champs magnétiques en rapport avec le cancer du sein (études publiées depuis 2001)

Référence Pays	Type d’étude	Cas/ Témoins	Exposition	Classe d’exposition élevée	OR [IC 95 %]
Davis et coll., 2002 États-Unis, Seattle	Cas-témoins population	813/793	Mesures à domicile + code de câblage	Exposition ≥ 0,73 μTa	0,9 [0,7-1,3]
Schoenfeld et coll., 2003 États-Unis, Long Island	Cas-témoins population	576/ 585	Mesures à domicile + code de câblage	Exposition 24 h ≥ 0,172 μT	1,1 [0,8-1,5]
London et coll., 2003 États-Unis, Los Angeles	Cas-témoins dans cohorte en population	347/286	Mesures à domicile + code de câblage	Exposition moyenne 7 jours ≥ 0,088 μT	1,3 [0,8-2,1]
Kliukiene et coll., 2004 Norvège	Cas-témoins dans cohorte en population	1 830/3 660	Calcul des champs magnétiques	Exposition moyenne ≥ 0,05 μT	1,6 [1,3-1,8]

^a μT : microtesla

Exposition à la lumière durant la nuit

Plus récemment, des études ont été réalisées afin de tester l’hypothèse que les perturbations du rythme circadien liées à l’exposition à la lumière durant la nuit pouvaient être à l’origine de l’augmentation de l’incidence des cancers du sein dans les sociétés modernes. Les études effectuées portent jusqu’à présent sur des groupes professionnels ayant des horaires de travail de nuit, cette approche permettant aisément d’identifier des femmes exposées à la lumière durant la nuit et de quantifier la durée de cette exposition. Les études réalisées sont résumées dans le tableau 31.XI qui comporte des études de type cas-témoins en population générale, et des cohortes d’infirmières chez lesquelles le travail de nuit est relativement commun.

À l’exception de l’étude de O’Leary et coll. (2006) de taille relativement modeste, on constate que toutes les études réalisées montrent des associations significatives entre le travail de nuit et le risque de cancer du sein. Les risques relatifs sont ajustés sur les facteurs de risque des cancers du sein (parité, âge à la première grossesse…). Elles sont également assorties d’une relation dose-effet avec la durée du travail de nuit. Ces résultats sont prometteurs et doivent être confirmés par des études réalisées dans des populations différentes. À l’occasion d’une monographie récente (publication en cours), le CIRC a classé le travail de nuit dans la catégorie 2A des cancérogènes probables sur la base de ces éléments.

Tableau 31.XI Études sur le travail de nuit en rapport avec le cancer du sein

Référence	Type d’étude	Taille de l’étude	Exposition	RR [IC 95 %]	Tendance p
Hansen, 2001 Danemark	Cas-témoins en population	7 035 cas 7 035 témoins	> 6 ans dans un emploi avec horaires de nuit	1,70 [1,30-1,70]	0,02
Davis et coll., 2001 États-Unis	Cas-témoins en population	813 cas 793 témoins	A déjà travaillé de nuit	1,60 [1,00-2,50]	0,01
O’Leary et coll., 2006 États-Unis	Cas-témoins en population	576 cas 585 témoins	Emplois avec horaires de nuit	1,04 [0,79-1,38]
Schernhammer et coll., 2001 États-Unis	Cohorte d’infirmières	78 562 femmes 2 441 cas	≥ 30 ans de travail de nuit au moins 3 nuits par mois	1,36 [1,04-1,78]	0,02
Schernhammer et coll., 2006 États-Unis	Cohorte d’infirmières	115 022 femmes 10 352 cas	≥ 20 ans de travail de nuit au moins 3 nuits par mois	1,79 [1,06-3,01]	0,65
Lie et coll., 2006 Norvège	Cas-témoins dans cohorte d’infirmières	537 cas 2 148 témoins	≥ 30 ans de travail de nuit au moins 3 nuits par mois	2,21 [1,10-4,45]	0,01

Autres facteurs de risques

Au cours de cette dernière décennie, on a montré que de nombreux composés de l’environnement étaient capables d’interférer dans le métabolisme des œstrogènes ou de mimer leur effet. L’origine de ces composés est diverse, puisque l’on y range des molécules d’origine végétale, telles que les phyto-œstrogènes, ou des molécules d’origine anthropique, industrielle ou agricole (pesticides, PCB, phtalates…). Ces molécules sont en général de type organique, et ce n’est que récemment qu’il a été montré que des ions métalliques étaient également capables d’interférer avec le métabolisme des œstrogènes, définissant une classe de xéno-œstrogènes non organiques appelés métallœstrogènes (Safe, 2003). Ces composés remplissent plusieurs des critères les qualifiant de perturbateurs endocriniens : le test d’utérotrophisation est positif ; ils sont capables de se lier au RE (Estrogen Receptor) en déplaçant l’hétérodimère, et de stimuler la prolifération des MCF7 à une concentration de 10^–5. Enfin on les a retrouvés dans le tissu tumoral. Ces métallo-œstrogènes comprennent l’aluminium, l’antimoine, l’arsenite, le baryum, le cadmium, le chromium, le cobalt, le cuivre, le plomb, le mercure, le nickel, le sélénium, l’étain et le vanadate (Darbre, 2006).

Cosmétiques

Dans les produits cosmétiques, et notamment dans les anti-perspirants et les déodorants, on trouve de l’aluminium associé à des alkyl esters de l’acide phydroxyparabenzoïque (parabènes). Ces parabènes et notamment le benzylparabène et l’isobutyl parabène ont démontré une activité œstrogénique dans des modèles animaux ou cellulaires comparable à celle de l’œstradiol (10^–8 M) à des concentrations de 10^–5 M (Darbre et coll., 2003). Il existe une fréquence d’augmentation constante des tumeurs du quadrant supéro-externe (TQSE) et une plus grande instabilité génomique des TQSE, ce qui suggère un facteur causal local.

Une étude cas-témoins (813/865) a été réalisée par Mirick et coll, (2002). Les résultats ont été négatifs pour les antiperspirants avec ou sans rasage. Sur 444 femmes de 20 à 74 ans, utilisant de façon courante les déodorants, le risque relatif estimé de cancer du sein (OR) était de 1,2 à la limite de la significativité (IC 95 % [0,9-2,5]), mais les auteurs ont conclu qu’il n’y avait aucune relation entre anti-perspirants et déodorants et cancer du sein (tableau 31.XII ).

Tableau 31.XII Risque de cancer du sein associé à l’utilisation de déodorants

Cependant, dans une étude rétrospective portant sur 437 questionnaires reçus issus des 1 443 adressés à des patientes présentant un cancer du sein, McGrath et coll. (2003) ont mis en évidence une différence significative de l’âge au diagnostic du cancer du sein (52,6 ans), entre les fréquentes utilisatrices de l’utilisation de perspirants déodorants associés au rasage de l’aisselle, (supposée faciliter l’absorption cutanée et tissulaire des xéno-œstrogènes), celles qui utilisent fréquemment les antisperspirants et déodorants mais avec des rasages moins fréquents (58,63), celles qui exercent rarement les deux actions (64,92), et celles qui ne le font jamais (67,34). Les différences sont plus importantes quand on considère la sous-population des caucasiennes. Les auteurs concluent que ces résultats demandent confirmation par plus d’études d’épidémiologie analytique.

Styrène

Une étude écologique conduite au Texas a mis en corrélation les cas de cancer du sein des 254 comtés du Texas (54 487 au total) avec les concentrations de 12 polluants toxiques référencés par l’EPA (Coyle et coll., 2005). La régression multivariée a identifié le styrène comme seul polluant significativement corrélé à l’incidence du cancer du sein. Le styrène fait partie du groupe 2B de la liste IARC des cancérogènes. Il n’a pas d’effet de type œstrogénique. Le styrène est un liquide organique utilisé dans la synthèse des plastiques, dans les résines et les peintures et présent également dans la fumée du tabac. On le trouve également dans les aliments qui ont été contenus et conservés dans des récipients en polystyrène.

Virus d’Epstein Barr (EB)

Le virus EB a été retrouvé dans les tumeurs du sein, identifié par son antigène nucléaire (EBNA)1

L’implication du virus d’Epstein-Barr (EBV) dans le cancer du sein est probablement un artefact dû à la reconnaissance croisée de la protéine endogène MAGE par un anticorps anti-EBNA1 (Murray, 2006).

et ses protéines spécifiques (LMP-1, ZEBRA). La moitié des études ne retrouvent jamais les marqueurs du virus EB ; celles qui l’observent ne retrouvent que 48 à 50 % des cellules comptées portant les marqueurs EBV. Le virus EB infecte environ 90 % de la population, et persiste dans les lymphocytes. On a maintenant admis l’idée qu’il n’existe pas de relation causale entre le virus EB et le cancer du sein (Herrmann et Niedobitek, 2003).

En conclusion, la grande majorité des études ayant recherché le lien entre l’exposition au DDT/DDE et aux PCB ne montrent pas d’association entre l’exposition à ces composés organochlorés et le cancer du sein. Cette absence d’association persiste généralement après stratification sur le statut ménopausique, la lactation, le type de récepteurs hormonaux. Pour le DDT/DDE, deux méta-analyses ne montrent pas d’augmentation de l’odds ratio commun. Pour les PCB, l’absence d’association persiste lorsque les congénères sont pris en compte individuellement. Les niveaux biologiques de DDT/DDE ont progressivement décru au cours du temps depuis l’interdiction de cet insecticide dans les pays occidentaux dans les années 1970. Au vu de ces résultats, il est peu probable que de nouvelles études sur les cancers du sein incidents fondées sur des mesures de DDE/DDT pratiquées sur des prélèvements de sérum ou de tissus adipeux effectués à distance des pics d’exposition au DDT survenus dans les années 1960, puissent mettre en évidence une relation entre cette exposition et le cancer du sein. L’utilisation de biomarqueurs destinés à évaluer les expositions dont les niveaux les plus élevés sont survenus de nombreuses années auparavant, et ceci malgré les longues demi-vies des composés étudiés, peut en effet avoir comme effet de diluer les associations avec le cancer du sein, et d’expliquer les résultats faussement négatifs observés. Il serait toutefois possible à l’avenir d’améliorer les modèles de risque en incluant les facteurs pharmacocinétiques connus et les informations environnementales disponibles sur l’exposition au DDT (Wolff et coll., 2005 et 2007). Ainsi des informations sur l’indice de masse corporelle, les variations du poids au cours du temps, l’alimentation, les lieux de résidence, les expositions professionnelles, et les profils métaboliques des sujets permettraient de documenter les niveaux biologiques observés et d’approfondir l’étude des relations entre expositions aux pesticides organochlorés et le cancer du sein. Ces améliorations pourraient être réalisées dans le cadre d’analyses poolées incluant les données de différentes études afin d’accroître la puissance statistique des analyses.

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