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| Med Sci (Paris). 35(2): 181–186. doi: 10.1051/medsci/2019005.L’éradication des maladies infectieuses virales mise en
danger par les avancées de la biologie synthétique Jean-Nicolas Tournier1,2,3* 1Institut de recherche biomédicale des armées, Unité Biothérapies
anti-infectieuses et immunité, Département Microbiologie et maladies
infectieuses, 1, place
général Valérie André, 91220Brétigny-sur-Orge,
France 2Institut Pasteur, unité génomique virale et vaccination, CNRS
UMR-3569, 25, rue du
Docteur Roux, 75015Paris,
France 3École du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal,
75005Paris,
France |
Vignette (Photo © Inserm - Thérèse Couderc). La découverte de la vaccination revient à Edward Jenner, médecin de campagne anglais,
qui, en 1796, comprit rapidement que l’application généralisée de la vaccination
permettrait d’éradiquer la variole. C’était bien avant de comprendre les causes de la
maladie et de savoir ce qu’était un virus. Ce fut le docteur Donald Henderson, médecin
épidémiologiste, qui mit en place, à partir de 1959, le programme de vaccination mondial
pour le compte de l’Organisation mondiale pour la santé (OMS) [1]. En 1977, le dernier cas naturel de variole fut
rapporté à Mekka, en Somalie. Avec lui, s’éteignait un des plus anciens fléaux de
l’humanité, et en 1980, la variole était déclarée officiellement éradiquée par l’OMS.
Deux laboratoires seulement ont conservé des souches virulentes du virus, aux États-Unis
et en Russie [2]. Ainsi s’ouvrait une ère nouvelle de victoires sur les maladies virales. L’association des
vaccins et des antibiotiques fit naître l’espoir fou de la disparition programmée des
maladies infectieuses. Mais cet espoir s’effondra lors de l’apparition de la pandémie de
Sida (syndrome d’immunodéficience acquise) quelques années plus tard, dont le venin
mortifère se distillait en fait silencieusement dans les populations humaines depuis
plus de 60 ans [3]. Alors que l’OMS est engagée dans l’éradication de la poliomyélite, les techniques de
biologie de synthèse semblent sérieusement mettre en péril ces efforts. Ainsi, l’an
dernier, l’annonce de la synthèse artificielle de l’horsepox, virus responsable de la
variole des équidés, a fait trembler les responsables de la Santé publique [4]. Nous tentons dans cet article
de mettre en regard les potentialités de cette biologie nouvelle et les réalités de la
lutte contre les infections. |
L’éradication des maladies virales : un effort laborieux et planétaire La disparition des maladies infectieuses est un des vieux rêves de l’humanité [5]. Depuis sa création, l’OMS a
lancé quatre programmes mondiaux d’éradication des maladies infectieuses
parasitaires et virales, ciblés sur le paludisme et la dracunculose (une parasitose
due à la filaire de Médine Dracuncula medinensis), la variole et la
poliomyélite. En 1955, le premier programme développé par l’OMS était fondé sur une stratégie
d’interruption de la transmission vectorielle du paludisme par l’utilisation de
l’insecticide rémanent dichloro-diphényl-trichloroéthane (le DDT), dont
l’utilisation lors de la Deuxième Guerre mondiale avait semblée miraculeuse [6]. Malheureusement,
l’apparition de moustiques résistants à ce pesticide avait abouti à la réémergence
du parasite et à l’abandon du programme, en 1969. Le programme d’éradication de la poliomyélite, adoptée par l’OMS en 1988, constitue
le troisième programme encore en cours, non sans rencontrer beaucoup de difficultés
[7]. |
Le contrôle des maladies infectieuses Pour l’OMS, la lutte contre les maladies infectieuses vise différents objectifs
d’efficacité qui sont étagés [8]. L’éradication en est le niveau supérieur. Elle correspond à une
incidence mondiale de la maladie réduite à zéro, par l’élimination physique de
l’agent causal. L’éradication doit cependant être différenciée de l’extinction d’un agent infectieux,
c’est-à-dire sa disparition physique que ce soit dans la nature et
dans les laboratoires. Il n’existe pas encore d’exemple connu d’extinction. Le virus
de la variole est en effet conservé en laboratoire et le virus de la grippe
espagnole de 1918, disparu spontanément après 1919, a été recréé en laboratoire en
2005 [9]. Les conditions d’éradication d’une maladie L’éradicabilité d’une maladie dépend de nombreux facteurs [ 5]. La possibilité d’une éradication est tout d’abord
conditionnée par des critères reposant sur des considérations
scientifiques :
-
l’absence de réservoir, en plus de l’homme ;
-
la facilité de diagnostic de la maladie ;
-
l’existence d’interventions efficaces comme, par exemple, un vaccin
ou un traitement curatif ;
-
l’existence d’une preuve de faisabilité de l’élimination, comme la
documentation d’une élimination existant pour un territoire
géographique limité.
La deuxième condition majeure est l’existence d’une volonté politique, mais aussi
d’un soutien populaire de masse à cette volonté. Ceci n’est possible que
si :
-
le fardeau de la maladie est perçu par la population : la perception
de la maladie et de sa charge peuvent être très différentes selon
les cultures ;
-
le coût envisagé pour cette éradication est raisonnable en regard des
capacités des instances de Santé publique ;
-
les efforts peuvent se déployer en synergie avec d’autres
interventions.
Ainsi, les échecs rencontrés lors des campagnes d’éradication sont principalement
liés aux difficultés que l’on rencontre dans les pays en voie de développement,
avec la faiblesse des infrastructures sanitaires, l’insécurité politique, ou les
conflits armés. Ces derniers sont un obstacle majeur aux campagnes
d’éradication, comme cela a été observé avec les résurgences de la poliomyélite
lors du récent conflit en Syrie [10]. L’insuffisance des financements ou les retards
budgétaires dont souffre l’OMS, la corruption et le détournement des fonds sur
place, fragilisent aussi grandement ces grandes entreprises. Le cas de la poliomyélite La poliomyélite a été ciblée par l’OMS car il s’agit d’une infection qui peut
être prévenue par vaccination. Elle est due à un entérovirus strictement humain
(dont il existe 3 sérotypes : PV-1,3). La plupart des patients infectés sont
asymptomatiques (99 %) et une atteinte du système nerveux central ne se produit
que très rarement. L’infection se traduit en fait par un syndrome pseudo-grippal
qui évolue, après quelques jours d’amélioration, accompagné de la disparition
des symptômes, vers une paralysie musculaire fébrile, flasque et asymétrique des
muscles des membres ou des muscles respiratoires, parfois associant les deux
[ 11]. La paralysie
a pour origine une mort des motoneurones provoquée par la réplication virale.
Elle est donc irréversible et aboutit à une atrophie musculaire par dénervation.
Dans le tractus digestif de la plupart des personnes qui l’ont ingéré, le virus
se multiplie sans provoquer de manifestation clinique notable. Sa multiplication
induit l’établissement d’une immunité homotypique durable aussi bien sérique
que locale. Cette immunité intestinale contrôle les risques d’infection
ultérieure. Deux types de vaccins existent : un vaccin injectable constitué du virus inactivé
(le VPI) mis au point par Jonas Salk en 1955 ; et un vaccin oral, composé d’un
virus vivant atténué (le VPO) développé en 1960 par Albert Sabin [12] (→).
(→) Voir la Synthèse de F. Delpeyroux et al., m/s n° 11, novembre 2013,
page 1034
Ces deux vaccins sont très efficaces. Ils présentent cependant, chacun, des
inconvénients et des avantages. Le VPI est très sûr. Il confère une bonne
immunité générale, mais il est plus cher que son concurrent et nécessite du
personnel médical pour son administration : c’est la solution adoptée par les
pays les plus riches. L’atténuation des souches du VPO réduit leur capacité
d’atteindre le système nerveux central ou d’y proliférer. Le virus reste
capable de se multiplier dans l’intestin, ce qui lui confère la propriété
d’induire une immunité durable (le VPO est ainsi réputé plus efficace pour
bloquer la transmission du virus par les fécès) ; il est moins cher que le VPI
et ne nécessite pas de personnel hautement qualifié pour son administration.
C’est donc la solution que l’OMS a choisie pour les campagnes de vaccination
dans les pays en développement. Avant 1950 et l’apparition des vaccins permettant de lutter contre la
poliomyélite, l’infection provoquait environ 600 000 morts par an dans le monde.
Depuis le début de la campagne d’éradication, en 1988, le nombre de cas a
diminué de plus de 99,99 %. Depuis 2012, le dernier sérotype circulant est le
PV-1 [13] et en 2017,
on dénombrait 22 cas d’infection par la souche sauvage de PV-1. En 2018, seuls
17 cas étaient recensés. Ces succès doivent être toutefois relativisés par l’émergence de souches
circulantes de poliovirus dérivées des souches vaccinales (cPVDV), qui peuvent
recouvrer une neurovirulence [11]. Ces
souches provoquent des cas de paralysies appelées poliomyélite paralytique
associée au vaccin (PPAV), qui ressemblent à la poliomyélite [14]. Plus d’une centaine de cas de
PPAV ont été répertoriés dans au moins cinq pays entre janvier 2017 et juin 2018
[13]. Ces cas sont consécutifs à
l’utilisation du VPO : les cas de poliomyélite induits par ce vaccin excèdent
ainsi largement les cas non-induits et qualifiés de « naturels » [14, 15]. La principale cause de poliomyélite dans le monde est
ainsi devenue… le vaccin lui-même [15]. À
noter également que dans l’intestin, des recombinaisons peuvent apparaître entre
les souches vaccinales et des souches virales apparentées (poliovirus sauvage
ou autres entérovirus). Pour contrer cette évolution, l’OMS a planifié l’arrêt de l’utilisation du VPO,
avec une transition vers l’usage du VPI. Il sera néanmoins nécessaire d’attendre
au moins trois ans avant un arrêt complet de la circulation des souches sauvages
pour pouvoir passer au VPI. Ce qui n’est envisageable qu’à l’horizon 2022. Depuis avril 2016, le vaccin VPO trivalent (comportant les trois sérotypes) a été
retiré et a été remplacé par un vaccin divalent, constitué de 2 sérotypes et
exempt du sérotype 2, qui est la principale cause de PPAV. Le programme mondial
d’éradication de la poliomyélite se trouve ainsi à un moment très critique : il
nécessite une surveillance étroite de l’épidémiologie de la maladie afin de
suivre l’évolution du virus à travers le monde [16]. La poliomyélite représente un exemple particulièrement frappant de l’importance
des efforts de santé publique, et de leur coût, qui doivent être déployés afin
d’éradiquer une endémie mondiale. Le succès d’une campagne d’éradication ne
semble donc jamais garanti, quelle que soit l’énergie dépensée. |
La biologie de synthèse en virologie : une puissance créatrice nouvelle La génétique inverse en virologie En 1978, Charles Weissmann, de l’université de Zürich, fit faire un bond à la
virologie. Il développa une méthode, dite de génétique inverse virale, sur un
virus de bactérie (le bactériophage Qβ) [ 17]. Ce travail audacieux reposait sur le principe que, si
l’information génétique codant un virus était fournie à une machinerie
cellulaire, celle-ci devait pouvoir produire les virions, selon les instructions
qu’elle avait reçues. Le terme « inverse » vient du fait que ce mode de
production virale repose uniquement sur l’information génétique codée dans l’ADN
fourni à la cellule, contrairement à ce qui se passe dans la nature, au cours
d’une infection où l’ARN du phage est le support de l’information virale.
Jusqu’à cette démonstration, la seule manière de produire un virus par des
cellules était en effet de les infecter. Ce travail prouvait ainsi qu’il
suffisait de traduire l’information génétique codant un virus dans une cellule
hôte pour obtenir la production de virions complets et infectieux. Une deuxième étape fut franchie, trois ans plus tard, par David Baltimore qui
étendit cette technique aux « virus eucaryotes », des virus non plus de
bactéries, mais susceptibles d’infecter les cellules eucaryotes, en utilisant le
virus de la poliomyélite [18]. Il inséra le génome du virus dans un plasmide bactérien qu’il
fit pénétrer dans des cellules par simple transformation. Le virus de la poliomyélite présentait plusieurs avantages : son génome viral est
compact (environ 200 gènes dans moins de 7 500 paires de base) et il est porté
par un brin d’ARN positif, ce qui veut dire que la transcription du plasmide
induit directement les transcrits pour la synthèse des protéines. L’extension de la génétique inverse à toutes les familles de « virus eucaryotes »
a néanmoins été laborieuse. Les virus à brin d’ARN génomique négatif ne
pouvaient en effet pas fonctionner comme des ARN messagers et n’étaient donc pas
« infectieux ». En 1989, le groupe de Peter Palese montra cependant que la
stratégie était possible avec le virus de la grippe. Il utilisa pour cela l’aide
d’une co-infection avec un virus aidant (helper) permettant de
transcrire et de traduire l’ARN viral négatif [19]. La production d’un virus complet, sans
l’aide extérieure d’un virus helper fut finalement réalisée
avec le virus de la rage, au génome constitué d’ARN négatif [20]. Un ADN complémentaire (ADNc)
du brin d’ARN viral négatif trans-complémenté avec les ADNc, qui codent toutes
les protéines impliquées dans la réplication et la transcription du virus, fut
utilisé. Cette technique de production de virus s’est depuis largement
développée. En 2002, elle a même été appliquée au virus de la vaccine, le proche
cousin du funeste virus de la variole. La famille des orthopoxvirus (dont la
variole) résistait jusqu’alors : ces virus présentent un génome de très grande
taille (plus de 200 000 paires de bases). Il était donc impossible de le faire
entrer dans un plasmide. Le génome viral a donc été inclus, sous la forme de
chromosome bactérien hybride, chez la bactérie Escherichia
coli, puis utilisé pour transfecter des cellules. Ces cellules ainsi
transfectées se mirent à produire le virus de la vaccine [21]. Cette technique a désormais beaucoup de succès. Elle facilite la vie des
chercheurs en permettant la recombinaison génétique. Elle facilite aussi les
échanges de virus entre scientifiques, qui se réalisent ainsi par
l’intermédiaire de plasmides, plus stables et inoffensifs, et non plus de virus,
qui sont infectieux. |
La néosynthèse des virus : des virus artificiels sur base de virus connus La biologie de synthèse, en général, est née de l’apport de l’ingénierie génétique.
Elle a pour objet de créer des éléments constitutifs du vivant afin d’en explorer de
nouvelles potentialités. Elle vise, en quelque sorte, à libérer la biologie du
carcan de l’évolution, pour donner à l’homme le pouvoir de façonner des
objets biologiques nouveaux, qui n’ont pas, ou plus,
d’équivalent dans la nature. En 2002, cette biologie de synthèse s’est invitée en
virologie… avec la « recréation » d’un virus de la poliomyélite produit à partir de
séquences d’ADNc synthétiques introduites dans un plasmide permettant de transfecter
des cellules eucaryotes [22]. Dans cette revue, nous utiliserons le terme « néosynthèse » de virus, plutôt que
« recréation » de virus. Cette dénomination rattache ce processus à la biologie de
synthèse ; le terme « recréation », qui appartient au langage courant, portant en
lui la connotation magique de la création divine. En 2003, Craig Venter publiait un travail de néosynthèse à partir d’oligonucléotides
synthétiques sur un bactériophage [23], et en 2005, une publication de l’équipe d’Adolfo Garcia-Sastre
décrivait la néosynthèse du virus de la grippe pandémique de 1918 [9]. Le terme de ressuscitation
a été utilisé à cette occasion… ce qui aurait pu s’appliquer si les virus étaient
considérés comme des êtres vivants. Ce virus de la grippe espagnole, à l’origine de
la disparition de 20 à 50 millions de personnes, a cependant laissé de tristes
souvenirs dans la mémoire collective [24, 25] (→).
(→) Voir la Synthèse de P. Zylberman, m/s n° 8-9,
août-septembre 2006, page 767
Il aura fallu, pour ces laboratoires, chercher la séquence du virus dans des archives
anatomo-pathologiques, dans des blocs paraffinés de poumon de patients décédés en
1918 [26], et, aussi, sur
un poumon congelé issu d’une victime enterrée dans le permafrost de l’Alaska [27], afin de réussir à
synthétiser, de novo, ce virus qui fut mortifère en 1918 [9]. Ce travail, présenté comme le moyen de mieux
connaître le virus et de tester médicaments et vaccins, a été critiqué, notamment
quant à son risque de le voir, un jour, réapparaître et échapper des mains de ses
créateurs, comme d’une boîte de Pandore [28]. À l’été 2017, la revue Science annonçait la circulation dans les
rédactions scientifiques, d’un article décrivant la synthèse artificielle du virus
horsepox [4]… L’auteur en était David Evans de
l’université d’Alberta à Edmonton, au Canada. Il travaillait pour le compte de la
société Tonix Pharmaceuticals. Cet article a été finalement publié
en janvier 2018, dans la revue PLoS One qui annonçait avoir obtenu
l’aval de son comité interne, une procédure utilisée pour les articles posant des
problèmes d’applications potentiellement dangereuses dites de « recherches à double
usage » (dual use research of concern) [29]. La justification scientifique de cette
recherche était que ce virus avait disparu spontanément [30] et que le Centers for disease
control (CDC), aux États-Unis, ne souhaitait pas transmettre sa souche.
Tonix Pharmaceuticals, dont l’objectif officiel était de
produire un vaccin contre la variole a sous-traité sa néosynthèse… moyennant
100 000 dollars. Dix plasmides couvrant entièrement le génome du virus furent
commandés, en utilisant les télomères de la vaccine et un virus
helper. La présentation du processus, y compris la commande de
ces plasmides à des firmes de biotechs arrivant… par la poste, a
inquiété les autorités de régulation. |
Ce travail a soulevé un vent immédiat de réprobations scientifiques [31]. Une série de critiques ont été
publiées dans plusieurs revues [32-37]. Les
auteurs ont bien tenté de se justifier, principalement par l’intention altruiste de
construire un vaccin [38],
mais leur argumentation ne semble pas résister à une analyse des besoins sanitaires
et du marché possible [32]. Elle donne en
effet le pouvoir de recréer le virus de la variole à quiconque disposerait de
100 000 euros, ce qui représente une somme modeste au regard des moyens financiers
dont disposent les grandes organisations terroristes internationales ou un « État
voyou ». Cette justification rappelle celle des développeurs de virus informatiques,
qui construisent des logiciels malveillants dans le seul but de mieux vendre leurs
logiciels anti-virus. La biologie virale deviendrait donc l’otage d’une logique
marchande… Nous nous trouvons donc à la croisée des chemins entre des entreprises d’éradication
de fléaux, dont les coûts humain et financier ont été et continuent d’être
faramineux pour l’humanité, et une biologie de synthèse qui met à disposition des
recettes de cuisine permettant de néosynthétiser ces fléaux. Il est ironique que
deux des trois principaux virus qui ont bénéficié de la biologie de synthèse soient
des virus pour lesquels l’humanité a dépensé tant d’énergie à les éradiquer. Il n’est pas vraiment acceptable que tant d’efforts puissent être mis en danger aussi
facilement. Il devient ainsi indispensable de mettre en œuvre des moyens de contrôle
internationaux de la biologie de synthèse, afin d’éviter de voir un jour reflamber
ces pathologies virales, la variole et la poliomyélite, à cause d’une utilisation
malveillante des avancées de la science dans des populations redevenues naïves. Les
conséquences pourraient en être catastrophiques. |
L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données
publiées dans cet article.
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