La maladie d'Alzheimer demeure mal diagnostiquée en France. On considère en effet qu'un diagnostic est posé seulement dans un cas sur deux, et cette carence touche principalement les malades les plus jeunes et les plus âgés. De plus, c'est essentiellement au stade de démence, parfois avancé, que la maladie est identifiée, ce qui retarde de manière préjudiciable la prise en charge médicale et médico-sociale des patients et alourdit la charge des familles.

Sur un plan clinique, la maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodégénérative évolutive s'exprimant par des troubles de la mémoire et un déclin cognitif, le plus souvent associés à des troubles comportementaux, et évoluant vers une perte progressive d'autonomie, caractérisant un syndrome démentiel. À cet égard, la maladie d'Alzheimer représente la cause principale de syndrome démentiel  elle concerne au moins 70 % des cas.

L'examen histologique post mortem du cerveau révèle l'existence de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires. La maladie a longtemps été considérée comme une affection dégénérative du présenium (avant 65 ans). Les troubles cognitifs et comportementaux observés chez les personnes âgées étaient alors regroupés sous le terme de « démence sénile ». Il a fallu attendre les années 1960 pour reconnaître l'unicité de la maladie d'Alzheimer.

De très nombreux critères de maladie d'Alzheimer ont été proposés. Parmi ceux-ci, les critères de la Classification internationale des maladies (CIM­10, Organisation Mondiale de la Santé, 1993) (tableau 8.I) sont peu utilisés.

Les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994) et du NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association, 1984) sont plus classiquement utilisés (tableaux 8.II et 8.III). Les premiers critères permettent le diagnostic de démence et les seconds critères permettent de poser le diagnostic de maladie d’Alzheimer en maladie possible, probable ou certaine.

Dans certains cas, les manifestations caractéristiques d'une maladie d'Alzheimer et d'une maladie vasculaire peuvent être associées. Selon certaines données post mortem, les deux types de démence pourraient être associés dans 20 % des cas.

Dans la maladie d'Alzheimer, les premières lésions cérébrales sont présentes plusieurs années et même plusieurs décennies avant l'apparition des premiers symptômes. Cette longue phase pré-symptomatique, où les lésions s'installent à bas bruit, précède une phase de transition où des symptômes apparaissent sans atteindre les critères de démence et donc, selon les classifications actuelles (CIM-10, DSM-IV, NINCDS-ADRDA), de maladie d'Alzheimer. Depuis plusieurs dizaines d'années, différents auteurs ont cherché à repérer cette première phase symptomatique de la maladie d'Alzheimer, en identifiant des patients atteints de troubles mnésiques (ou d'autres troubles cognitifs) non suffisamment sévères pour retentir sur les activités socio-professionnelles ou altérer l'autonomie (Flicker et coll., 1993 ; Petersen et coll., 1999). Ces études ont montré que ces patients, par rapport à d'autres sujets du même âge sans troubles cognitifs, avaient un risque accru de développer un syndrome démentiel après une ou plusieurs année(s) de suivi.

Le terme le plus couramment utilisé pour définir l'atteinte de ces patients est actuellement celui de Mild Cognitive Impairment (MCI), soit déclin cognitif modéré (ou encore troubles cognitifs légers). Les critères de MCI ont évolué depuis une quinzaine d'années ; ceux qui ont été proposés, et précisés à plusieurs reprises, associent une plainte mnésique (corroborée par l'entourage du patient), un déficit mnésique avéré, un fonctionnement cognitif globalement normal, une préservation des activités quotidiennes et une absence de démence. Plusieurs formes de MCI ont été récemment distinguées : le MCI amnésique pur, le MCI intéressant plusieurs domaines cognitifs incluant la mémoire, le MCI portant sur plusieurs domaines à l'exclusion de la mémoire, le MCI caractérisé par un déficit dans un domaine isolé, en dehors de la mémoire (Petersen, 2004). Le but de cette classification est de prédire au mieux la pathologie sous-jacente aux troubles observés ; après avoir été un syndrome très général, les différentes catégories du MCI sont aujourd'hui mieux définies.

Le MCI amnésique pur, pour lequel le déficit est limité à la mémoire épisodique, évolue le plus souvent vers une maladie d'Alzheimer, alors que l'évolution des autres catégories de MCI est plus hétérogène. Certains auteurs reprochent au concept de MCI (en dépit de ses subdivisions ultérieures) son hétérogénéité et considèrent qu'il est temps d'identifier les patients atteints de maladie d'Alzheimer au stade pré-démentiel, sur la base de troubles mnésiques vérifiés et des données de neuro-imagerie ou de marqueurs biologiques, en court-circuitant l'étape syndromique de MCI.

En l'absence de marqueur biologique spécifique, le diagnostic clinique de la maladie d'Alzheimer ne peut pas être un diagnostic de certitude. Il est encore probabiliste et repose sur une démarche en deux temps avec mise en évidence, dans un premier temps, d'un syndrome démentiel puis mise en évidence des arguments en faveur d'une maladie d'Alzheimer. Le DSM IV­TR (American Psychiatric Association, 2000) a proposé une série de critères permettant d'opérationnaliser le diagnostic de démence : troubles de la mémoire et perturbation d'au moins une autre fonction cognitive (langage, praxie, gnosie, fonctions exécutives...) suffisamment sévères pour retentir sur les activités de la vie quotidienne. Le retentissement dans la vie quotidienne a permis de circonscrire le concept de démence défini comme la perte d'autonomie du sujet et de son indépendance dans la vie quotidienne. Une fois le diagnostic de syndrome démentiel établi, les critères de McKhann et coll. (1984) permettent de retenir le diagnostic de maladie d'Alzheimer probable sur la base d'une installation progressive du syndrome démentiel et de l'absence de maladie cérébrale ou systémique pouvant rendre compte des troubles mnésiques et cognitifs. Il faut souligner l'importance d'un examen neuropsychologique, d'une évaluation psychiatrique et de la recherche de facteurs de risques vasculaires. D'une façon générale, les critères de McKhann et coll. (1984) ont une sensibilité globalement satisfaisante pouvant atteindre jusqu'à 100 % (en moyenne 81 % sur l'ensemble des études), mais une spécificité plutôt faible (avec une moyenne sur l'ensemble des études de l'ordre de 70 %) pour le diagnostic de maladie d'Alzheimer probable avec confirmation post mortem (Knopman et coll., 2001).

Des guidelines européens ont été élaborés récemment et donnent des recommandations concernant le diagnostic de la maladie d'Alzheimer (Waldemar et coll., 2007). Ces recommandations insistent notamment sur l'importance de l'évaluation des fonctions cognitives pour les raisons suivantes :

• le diagnostic d'une démence repose principalement sur une mise en évidence du déficit cognitif (notamment dans le domaine de la mémoire épisodique, des fonctions instrumentales et exécutives) ;

• la plupart des étiologies peuvent être identifiées sur la base des modifications cognitives et comportementales ;

• les patients consultent à des stades de plus en plus précoces, stades auxquels l'évaluation cognitive est la plus contributive.

L'investigation doit comporter une évaluation de 6 domaines (tableau 8.IV). Concernant l'efficience cognitive globale, le Mini Mental State Examination (MMSE) (Folstein et coll., 1975) peut aider pour la détection de troubles cognitifs et sa sensibilité augmente si l'on tient compte du déclin cognitif au cours du temps. Le « 7 minutes screen » (Juva et coll., 1995) et la Clinical Dementia Rating (CDR) (Solomon et coll., 1998) montrent une spécificité de 96 et 94 % respectivement et une sensibilité de 92 % pour le diagnostic de la démence. Ces deux tests peuvent être utilisés comme des instruments de dépistage. La Mattis DRS (Dementia Rating Scale) (Mattis, 1976) est plus longue de passation car elle évalue de façon plus complète les fonctions exécutives.

La mémoire doit être systématiquement évaluée. Le trouble du rappel de la mémoire épisodique à long terme est un pré-requis pour le diagnostic de démence. Le Rey Auditory Verbal Learning Test permet d'identifier les patients atteints de maladie d'Alzheimer par rapport à des sujets non déments (Incalzi et coll., 1995). Un contrôle effectif de l'encodage de l'information est cependant nécessaire pour exclure le rôle de troubles dépressifs ou anxieux dans les difficultés de rappel mnésique. L'indiçage sémantique peut aussi permettre de séparer les déficits de récupération de ceux liés à un trouble du stockage (Pillon et coll., 1996). Pour cette raison, le Memory Impairment Scale (MIS) (Buschke et coll., 1999), avec une sensibilité de 60 % et une spécificité de 96 % pour la démence, ainsi que l'épreuve des 5 mots (Dubois et coll., 2002) – sensibilité de 91 % et spécificité de 87 % pour la maladie d'Alzheimer – sont des tests à la fois simples et rapides qui peuvent être utiles pour un dépistage en cabinet du médecin. La mémoire sémantique doit aussi être évaluée par des épreuves de fluence catégorielle, de dénomination ou de définition d'images ou de mots.

Concernant les fonctions exécutives, un syndrome dysexécutif est observé dans de nombreuses pathologies démentielles. Il est responsable d'une diminution de la fluence verbale et d'une réduction du discours, de persévérations mentales, de troubles du rappel, de troubles attentionnels, d'une pensée concrète et d'une difficulté d'adaptation comportementale. Les perturbations peuvent être évaluées par l'épreuve de classement de cartes du Wisconsin (Nelson, 1976), le Trail Making Test (Reitan, 1958), le test de Stroop (Stroop, 1935), des tests de fluence verbale (Cardebat et coll., 1990).

Concernant les fonctions instrumentales, le langage (compréhension et expression), la lecture et l'écriture, les praxies (réalisation et reconnaissance), les fonctions visuo-spatiales et visuo-constructives peuvent être plus ou moins altérées au cours de la maladie d'Alzheimer et de toutes démences touchant principalement les aires corticales rétro-rolandiques et doivent être systématiquement évaluées par des batteries adaptées.

Les troubles psycho-comportementaux sont habituels au cours de la maladie d'Alzheimer et contribuent de façon importante au handicap du patient et au fardeau de l'aidant (McKeith et Cummings, 2005). Ils représentent un facteur majeur de la prescription de psychotropes et de placement en institution (Finkel et Burns, 2000). Leur évolution dans le temps varie au cours de la maladie : l'apathie, les symptômes dépressifs et l'anxiété surviennent habituellement assez tôt dans l'évolution de la maladie alors que le délire, les hallucinations et l'agitation (en dehors d'un syndrome confusionnel) apparaissent habituellement dans les stades plus évolués. Ils doivent être systématiquement recherchés car ils peuvent être masqués par les patients ou les aidants. Des questionnaires permettent de préciser leur présence, leur fréquence, leur sévérité et leur retentissement sur l'aidant principal. Il s'agit en particulier du Neuropsychiatric Inventory (NPI) (Cummings et coll., 1994) et du Behave-AD (Reisberg et coll., 1987). L'apathie et l'inertie sont le trouble neuropsychiatrique le plus fréquent (72 %) (Mega et coll., 1994). Ils surviennent indépendamment d'une humeur dépressive (Robert et coll., 2005). L'agitation et l'agressivité sont également fréquentes (60 %) (Mega et coll., 1994) et représentent une cause importante d'institutionnalisation. L'humeur dépressive (48 %) (Mega et coll., 1994) doit être évaluée indépendamment de la perte de poids, des modifications de l'appétit, des troubles du sommeil ou du ralentissement qui peuvent être des symptômes liés directement à la démence. Les convictions délirantes (de vol, de ruine, de préjudice ou de jalousie...), des hallucinations doivent être systématiquement recherchées.

L'évaluation des activités fonctionnelles de la vie quotidienne est un élément fondamental du syndrome démentiel. Elle fait donc partie de la procédure diagnostique et permet également au clinicien d'évaluer les besoins de prise en charge personnelle ou institutionnelle. Ces capacités sont évaluées par différents questionnaires, destinés soit au patient, soit à son aidant principal, et concernent les activités élémentaires (habillage, repas...) et les activités instrumentales de la vie quotidienne (courses...). Les échelles les plus fréquemment utilisées sont celles de l'Instrumental Activity of Daily Living (IADL) (Barberger-Gateau et coll., 1992), l'Alzheimer Disease Cooperative Study (ADCS), et l'ADL Scale (Galasko et coll., 1997).

Les recommandations de l'Anaes1 (2000) stipulent que la démarche diagnostique pour un patient doit comporter :

• un entretien avec le patient et un accompagnant capable de donner des informations fiables sur les antécédents médicaux personnels et familiaux, les traitements antérieurs et actuels, l'histoire de la maladie et le retentissement des troubles sur les activités de la vie quotidienne du patient. Ce retentissement peut être évalué à l'aide d'échelles d'activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL) (Barberger-Gateau et coll., 1992) et en particulier l'échelle simplifiée comportant les quatre items les plus sensibles : utilisation du téléphone, utilisation des transports, prise des médicaments, gestion des finances (Barberger-Gateau et coll., 1993). L'entretien doit aussi rechercher des troubles psycho-comportementaux d'apathie, de dépression, d'anxiété, d'hallucinations ou d'idées délirantes. Pour cela, il peut s'appuyer sur des échelles comme la Geriatric Depression Scale (GDS) (Reisberg et coll., 1982) ou la Neuropsychiatric Inventory (NPI) (Cummings et coll., 1994) ;

• un examen clinique : il doit apprécier notamment l'état cardiovasculaire (hypertension artérielle), l'examen neurologique somatique et évaluer les fonctions cognitives. Pour cela, le MMSE (Folstein et coll., 1975) est recommandé dans sa version consensuelle établie par le Groupe de recherche sur les évaluations cognitives (Greco) (Derouesné et coll., 1999). D'autres tests peuvent être effectués, comme l'épreuve des 5 mots (Dubois et coll., 2002), les tests de fluence verbale (Cardebat et coll., 1990), le test de l'horloge (Manos, 1998), l'épreuve de similitudes de la WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) (Wechsler, 1981). S'il existe le moindre doute sur l'intégrité des fonctions cognitives, le patient doit être orienté vers une consultation spécialisée où seront réalisés des tests neuropsychologiques approfondis ;

• des examens biologiques : le bilan biologique permet de rechercher une éventuelle cause curable ou de dépister une comorbidité : dosage de la TSH, hémogramme, ionogramme sanguin incluant la calcémie, glycémie. La sérologie syphilitique, VIH et le dosage de la vitamine B12 et des folates, la ponction lombaire seront en revanche prescrits en fonction du contexte clinique ;

• un examen de neuro-imagerie : l'imagerie cérébrale (de préférence une IRM) doit être systématique pour le diagnostic de toute démence d'installation récente. Il permet de rechercher une autre cause de démence : processus expansif intra-crânien, hydrocéphalie à pression normale, lésions vasculaires... Une imagerie par émission monophotonique (SPECT) peut être réalisée quand il existe un doute quant au diagnostic différentiel avec une autre démence dégénérative (démence fronto-temporale par exemple).

En définitive, l'Anaes recommande d'utiliser les critères diagnostiques de la maladie d'Alzheimer selon le DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) (tableau 8.II).

D'une façon générale, le diagnostic de maladie d'Alzheimer est d'autant plus difficile aux deux extrémités de l'évolution de la maladie. Au début de la maladie, les symptômes sont discrets et peuvent être masqués et confondus avec des difficultés liées au vieillissement normal. C'est une des raisons pour laquelle le diagnostic est aujourd'hui porté lorsque les patients atteignent le seuil de la démence. À la fin de l'évolution c'est-à-dire aux stades ultimes de la dégradation cognitive et comportementale, il est difficile de retrouver à l'examen des stigmates spécifiques d'une affection. C'est souligner l'importance de l'interrogatoire de l'entourage sur le mode d'installation des troubles dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Une mise à jour de ces recommandations est en cours sous l'égide de la HAS.

Différents constats émergent des conditions actuelles de diagnostic de la maladie d'Alzheimer en France : la pathologie est sous-diagnostiquée de façon inquiétante ; le sous-diagnostic est principalement observé chez les patients les plus âgés ou les plus jeunes ; quand il est porté, le diagnostic l'est souvent avec retard ; enfin, le diagnostic n'est proposé qu'à partir du stade de la démence.

Seule la moitié des patients atteints de maladie d'Alzheimer est aujourd'hui identifiée en France, sur la base des données épidémiologiques disponibles (Gallez, 2005). Plusieurs facteurs expliquent cette insuffisance de diagnostic.

Ils sont liés en premier lieu au patient lui-même. Une particularité de la maladie d'Alzheimer est qu'elle entraîne assez rapidement une anosognosie, c'est-à-dire une perte de conscience de son état par le patient. Les mécanismes qui sous-tendent cette anosognosie ne sont pas connus de façon certaine. Ils font intervenir peut-être des mécanismes de défense psychologique, mais plus probablement l'implication de lésions des régions frontales, connues pour être impliquées dans la métacognition et dans l'évaluation de ses propres performances (Michon et coll., 1994).

Ces facteurs sont aussi liés à l'entourage. Il existe une confusion fréquente entre démence et vieillissement, confusion en partie expliquée par la fréquence du déclin pathologique de la population âgée. Or, le vieillissement cérébral n'est responsable que d'un ralentissement de la vitesse de traitement de l'information ou de difficultés d'attention partagée, sans que cela retentisse sur les activités quotidiennes ou l'insertion socio-professionnelle des sujets. Il faut aussi tenir compte de la mauvaise crédibilité des traitements auprès de la population puisque, dans la Facing Dementia Survey (Bond et coll., 2005), seuls 24 % des sujets de la population générale considéraient que ces traitements étaient efficaces.

Enfin, l'insuffisance de diagnostic peut être liée au médecin. La maladie survenant surtout chez les gens âgés, il est parfois difficile de faire la part entre une affection dégénérative et le retentissement cognitif de troubles sensoriels ou d'affections générales (polypathologie). De plus, la formation des médecins généralistes a été insuffisante dans le passé en ce qui concerne la maladie d'Alzheimer en regard de la fréquence actuelle du problème. Il est à espérer que la diffusion des connaissances concernant ces affections améliorera l'implication des médecins généralistes qui constatent le manque de valorisation ressentie par la prise en charge de ces patients. Il faut aussi tenir compte de l'absence de conviction souvent exprimée par les médecins généralistes concernant l'intérêt d'une médicalisation de la maladie qui peut alors faire courir le risque de sortir le patient de son milieu, de ses repères, et favoriser une décompensation.

L'étude dite « des Trois Cités » (Alperovitch et coll., 2002) montre que, sur les 201 sujets ayant une démence à l'entrée dans l'étude, seuls 19 % de ceux âgés de plus de 80 ans avaient été adressés à un spécialiste, alors que ce recours au spécialiste était rencontré pour 55 % des sujets âgés de 65 à 74 ans. Ces résultats montrent que 4 malades sur 5, après 80 ans, n'ont pas accès aux procédures diagnostiques recommandées officiellement, soit parce qu'ils n'ont pas eu recours au système de soins, soit parce qu'ils ne se sont pas plaint au médecin de troubles cognitifs (Gallez, 2005). Ces résultats sont corroborés par la Facing Dementia Survey, vaste enquête européenne d'opinion qui montre que seuls 40 % des patients consultent pour la première fois à un stade de démence légère (Bond et coll., 2005).

Si le délai entre le début de la démence et le diagnostic est de 20 mois en moyenne au niveau européen, ce délai est de 24 mois pour la France, alors qu'il n'est que de 10 mois pour l'Allemagne (Bond et coll., 2005). Ce retard du diagnostic en France est préjudiciable pour deux raisons principales.

Si la maladie d'Alzheimer demeure une maladie que l'on ne guérit pas, il est possible de la soigner, tout au moins de freiner son évolution. Il existe aujourd'hui des médicaments symptomatiques dont l'efficacité a été évaluée par des études conduites en double aveugle et de bonne qualité. Ces médicaments sont d'autant plus bénéfiques qu'ils sont prescrits tôt. Il y a donc une perte de chance pour les patients à ne pas les traiter le plus tôt possible. De plus, en dehors de ces traitements spécifiques, des médicaments psychotropes peuvent être efficaces sur les troubles du comportement, les troubles de l'humeur, les délires, les hallucinations qui peuvent être observés au cours de la maladie et qui compliquent grandement la prise en charge au quotidien. Reconnaître la maladie en permet la prise en charge qui vise à améliorer la qualité de vie des patients et de leurs proches.

Plus tôt le diagnostic est fait, plus tôt le patient est inscrit dans une filière de prise en charge. Cette médicalisation des patients permet d'évaluer les problèmes spécifiques posés par la maladie, les capacités de l'entourage à y faire face, les besoins et les aides à apporter tant au patient qu'à son entourage afin d'anticiper les complications qui viennent immanquablement émailler l'évolution de la maladie.

L'identification de la maladie d'Alzheimer à un stade de sévérité donné (démence) interdit de diagnostiquer la maladie à des stades plus précoces. Ainsi, les patients qui expriment les premiers symptômes de la maladie mais qui n'ont pas encore de démence sont exclus du diagnostic. Ces patients sont dans une situation intermédiaire : ils ont un déclin cognitif, ce qui les distingue du vieillissement normal ; ce déclin est modéré et ne perturbe pas leur autonomie : ils ne sont pas considérés comme ayant atteint le stade de la démence. Cette situation est commune à des patients souffrant de diverses affections et n'est pas propre aux seuls patients atteints de maladie d'Alzheimer au stade débutant. De nombreuses appellations ont été proposées pour caractériser cet état intermédiaire : Mild Cognitive Decline (CIM-10 ; OMS, 1992), Mild Neuro-Cognitive Decline (DSM-IV, American Psychiatric Association, 2000), Cognitively Impaired Not Demented (Ebly et coll., 1995), Mild Cognitive Impairment (Flicker et coll., 1991), ce dernier terme s'étant imposé par la suite. Tous font référence à un trouble cognitif objectif et léger, non suffisamment sévère pour retentir sur l'autonomie et donc définir une démence. En conséquence, le stade prédémentiel de la maladie d'Alzheimer est aujourd'hui artificiellement inclus dans le spectre du MCI (trouble cognitif léger). Intégrant la nécessité de mieux identifier les patients à risque de développer une démence de type d'Alzheimer, de nouveaux critères ont été plus récemment proposés qui définissent le MCI amnésique, le MCI à domaine multiple ou le MCI de type Alzheimer ou Alzheimer prodromal (Dubois et Albert, 2004).

La séparation artificielle de la maladie d'Alzheimer en fonction du seuil de démence (maladie d'Alzheimer une fois le seuil de démence franchi, MCI avant le stade de démence) présente un certain nombre d'inconvénients.

Les critères diagnostiques actuels de démence ont une spécificité insuffisante. Les critères du DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) et NINCDS-ADRDA (McKhann et coll., 1984) ont été validés par rapport au gold standard neuropathologique : la performance diagnostique varie entre 65 et 96 % ; la spécificité par rapport aux autres démences varie de 23 à 88 %.

Le phénotype de la maladie d'Alzheimer est mieux connu. Depuis la publication des critères du NINCDS-ADRDA, le profil clinique de la maladie a été largement précisé : les troubles de la mémoire épisodique sont inauguraux et prédominants, secondairement associés aux troubles dysexécutifs et aux troubles des fonctions instrumentales, ceci parallèlement à l'extension des lésions qui débutent dans les régions temporales internes. Une atrophie précoce des régions temporales internes (hippocampe et cortex entorhinal) peut être mise en évidence par la neuro-imagerie (Laakso et coll., 1998).

Les démences de type non-Alzheimer sont aujourd'hui mieux identifiées. Sur la base des critères du NINCDS-ADRDA (McKhann et coll., 1984), de nombreux syndromes apparentés à la maladie d'Alzheimer ont été isolés et définis par des critères spécifiques : démence fronto-temporale, démence sémantique, aphasie non fluente progressive, dégénérescence cortico-basale, atrophie corticale postérieure, démence à corps de Lewy, démence vasculaire... réduisant d'autant l'hétérogénéité de la maladie d'Alzheimer avec laquelle ces syndromes démentiels étaient autrefois confondus.

Dans l'avenir, les interventions thérapeutiques devront se faire le plus tôt possible. Le développement de médicaments visant à ralentir le processus pathologique va rendre nécessaire l'identification des patients atteints de maladie d'Alzheimer au stade précoce, prédémentiel. Ces patients sont actuellement dilués dans le cadre hétérogène du MCI, raison probable pour laquelle les études d'efficacité de médicaments supposés ralentir l'évolution de la maladie ont été négatives sur cette population. Pourtant, il est aujourd'hui possible d'identifier les patients atteints de maladie d'Alzheimer au stade prédémentiel sur la base de marqueurs spécifiques.

Les biomarqueurs actuellement disponibles peuvent aider au diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Il s'agit en particulier de modifications du taux des marqueurs biologiques dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (diminution de la concentration du peptide β-amyloïde (Aβ) ; augmentation des concentrations de protéine Tau et phospho-Tau), de l'atrophie des structures temporales internes (hippocampe notamment) mise en évidence par IRM, ou d'un profil d'hypoperfusion (évalué au SPECT) ou d'hypométabolisme (au PET-scan). Certes, ces « biomarqueurs » appartiennent encore au domaine de la recherche ou sont explorés dans certains centres experts, mais il est probable que dans les années qui viennent ils seront accessibles dans de nombreux centres.

Pour toutes ces raisons, de nouveaux critères sont actuellement étudiés qui visent à permettre l'identification de la maladie d'Alzheimer quel que soit le stade de l'affection, même à son début, avant le seuil de démence. Ils reposent sur la mise en évidence d'un trouble significatif et inaugural de la mémoire épisodique associé à une atrophie hippocampique à l'IRM, d'une modification des biomarqueurs dans le LCR ou d'un profil métabolique spécifique (Dubois et coll., 2007 ; ).

Il s'agit d'un trouble subjectif installé depuis plus de 6 mois, rapporté par le patient ou l'informant, confirmé par la mise en évidence d'un déficit de la mémoire épisodique par des tests contrôlant la réalité de l'encodage et sans normalisation en situation de rappel indicé ou de reconnaissance.

En effet, la fiabilité diagnostique d'un déficit en mémoire épisodique pour la maladie d'Alzheimer est plus élevée avec des tests qui contrôlent la spécificité de l'encodage (Grober et Buschke, 2006). Des taux de sensibilité de 93 % et de 99 % ont même été rapportés pour la discrimination de forme précoce de la maladie d'Alzheimer par rapport à des sujets témoins (Buschke et coll., 1997). Une mauvaise réactivité aux indices sémantiques permet de atteints de maladie d'Alzheimer, même au stade très précoce, par rapport à des sujets témoins (Petersen et coll., 1994 ; Tounsi et coll., 1999). Ce syndrome amnésique peut être relativement isolé ou associé à d'autres troubles cognitifs ou psycho-comportementaux.

Jusqu'alors, la neuro-imagerie avait pour rôle principal d'éliminer la présence de lésions cérébrales (lésions vasculaires, tumeur, hydrocéphalie...). Les nouveaux critères proposent un autre rôle pour la neuro-imagerie : celui d'apporter des arguments en faveur de la maladie d'Alzheimer. La présence d'une atrophie de l'hippocampe, du cortex entorhinal ou des amygdales peut être appréciée par une analyse visuelle qualitative (Scheltens et coll., 2002) ou par analyse volumique quantitative de région d'intérêt (Chupin et coll., 2007).

Ces techniques permettent de séparer le groupe de patients atteints de maladie d'Alzheimer d'un groupe témoin de même âge, avec des taux de sensibilité et de spécificité supérieurs à 85 % (Bottino et coll., 2002 ; Scheltens et coll., 2002), ou de groupes de patients présentant des démences non-Alzheimer avec des taux comparables. La performance est moins bonne pour l'identification des patients au stade pré-démentiel qu'il s'agisse des mesures qualitatives (Visser et coll., 1999 et 2002 ; Korf et coll., 2004) ou des mesures quantitatives (Kaye et coll., 1997 ; Van Der Flier et coll., 2005).

Alors que dans les recommandations du NINCDS-ADRDA (McKhann et coll., 1984) l'examen du liquide céphalo-rachidien (LCR) était proposé comme procédure d'exclusion des démences non-Alzheimer (maladie inflammatoire, vasculaire, démyélinisante...), la mesure du taux de marqueurs biologiques spécifiques de la maladie d'Alzheimer, incluant les taux du peptide β-amyloïde 1-42, de la protéine Tau totale (t-tau) et phospho-Tau (p-tau) (Vandermeeren et coll., 1993), peut être aujourd'hui très utile au diagnostic (Motter et coll., 1995 ; Hu et coll., 2002).

En effet, une méta-analyse réalisée à partir de 13 études et comprenant 600 patients atteints de maladie d'Alzheimer et 450 témoins, montre que la sensibilité et la spécificité des taux de peptide Aβ 1-42 parmi les patients atteints de maladie d'Alzheimer par rapport à des sujets témoins sont de 86 et 90 % (Blennow et Hampel, 2003). Pour t-tau, la sensibilité est de 81 % et la spécificité de 90 %, à partir d'une méta-analyse de 36 études portant sur 2 500 cas de patients Alzheimer et 1 400 sujets témoins. Des taux comparables sont observés dans une méta-analyse de 11 études pour p-tau, avec une sensibilité de 80 % et une spécificité de 92 %. La combinaison des taux de peptide Aβ (Tounsi et coll., 1999 ; American Psychiatric Association, 2000) et de t-tau permet d'atteindre des sensibilités de 85 à 94 % et des spécificités de 83 à 100 % (Blennow et Hampel, 2003).

Il s'agit d'une diminution de la perfusion des régions temporo-pariétales bilatérales et/ou au niveau de la région cingulaire postérieure en SPECT (Jagust et coll., 2001) ou d'un hypométabolisme en TEP dans ces mêmes régions (Coleman, 2005).

La performance de l'hypoperfusion en SPECT est globalement inférieure à celle de la TEP. Une méta-analyse récente, comparant des patients atteints de maladie d'Alzheimer à d'autres patients incluant des sujets témoins, montre une sensibilité entre 65 et 71 % et une spécificité de 79 % (Dougall et coll., 2004). Deux études rétrospectives sur des patients MCI suggèrent que l'hypoperfusion des régions temporo-pariétales et du precuneus permettent de distinguer des patients atteints de maladie d'Alzheimer au stade pré­démentiel avec une fiabilité supérieure à 80 % (Borroni et coll., 2006 ; Huang et coll., 2006).

Une méta-analyse récente à partir de 9 études a montré que le profil métabolique en TEP permettait de discriminer les patients atteints de maladie d'Alzheimer de sujets témoins avec une sensibilité et une spécificité de 86 % (Patwardhan et coll., 2004). Lorsque le gold standard est la vérification histopathologique, les taux de sensibilité restent élevés (88–95 %) mais les taux de spécificité chutent à 62-74 % (Patwardhan et coll., 2004 ; Coleman, 2005). Le profil métabolique en TEP est efficace pour différencier les patients atteints de maladie d’Alzheimer de patients atteints de démence à corps de Lewy lorsque le cortex visuel associatif est pris en considération, avec des taux de sensibilité et de spécificité de 86-92 % et 80-81 % (Higuchi et coll., 2000 ; Minoshima et coll., 2001). Ce pouvoir discriminant est moins élevé face à la démence fronto-temporale, avec des taux de sensibilité et de spécificité de 78 et 71 % (Koeppe et coll., 2005), et il est mauvais par rapport à la démence vasculaire (Duara et coll., 1989 ; Szelies et coll., 1994). La fiabilité diagnostique pour le stade pré-démentiel de la maladie d'Alzheimer est de l'ordre de 75 à 84 % (Minoshima et coll., 1997 ; Mosconi et coll., 2004). De façon intéressante, les taux de sensibilité et spécificité deviennent supérieurs à 90 % lorsque l'hypométabolisme est associé au score de rappel différé (Anchisi et coll., 2005).

Il faut aussi tenir compte de la contribution diagnostique, encore en cours d'évaluation, de nouvelles techniques TEP utilisant des ligands radioactifs (PIB ; FDDNP) pour visualiser les lésions associées à la maladie (Kemppainen et coll., 2006).

Ces critères doivent être considérés comme des critères de recherche. Ils traduisent cependant une évolution des idées concernant la maladie d'Alzheimer, laquelle est jusqu'alors considérée comme une démence. Cette approche était justifiée par le fait que le diagnostic, reposant essentiellement sur des éléments cliniques, était difficile surtout dans les stades initiaux.

les progrès dans la connaissance de la maladie, le développement de nouveaux outils paracliniques dans le domaine de la neuro-imagerie ou des biomarqueurs, la sensibilisation plus forte du milieu neurogériatrique à la problématique de la maladie, la perspective de disposer bientôt de médicaments qui pourraient ralentir le processus pathologique expliquent la tendance actuelle à identifier la maladie avant le stade de démence, visant à réduire l'entité MCI aux seuls cas pour lesquels un diagnostic précis ne peut être établi. Si tel est le cas, on peut espérer que l'entité MCI se réduira au prorata de l'amélioration des capacités des médecins à identifier la maladie d'Alzheimer et les syndromes apparentés aux stades initiaux, prédémentiels. Le syndrome MCI serait alors réservé aux seuls patients pour lesquels un diagnostic ne pourrait être établi avec certitude. Cela deviendrait une entité par défaut.

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