La reconnaissance par le système immunitaire des tumeurs humaines a été démontrée par le groupe de T. Boon de l’Institut Ludwig à Bruxelles, en 1992. Les travaux expérimentaux à l’origine de cette découverte ont consisté à cultiver des cellules issues d’une biopsie de tumeur primaire, en présence des lymphocytes périphériques du même sujet (Figure 1) [ 1]. Au cours de cette culture mixte, les lymphocytes reconnaissant des antigènes tumoraux prolifèrent et se différencient en lymphocytes T cytotoxiques (CTL), qui peuvent être clonés. Les clones obtenus sont utilisés pour sélectionner des sous-populations de cellules tumorales dont les génomes peuvent alors être comparés. C’est ainsi que les gènes codant pour ces antigènes dits « de tumeur » ont été identifiés. Ces expériences pionnières, réalisées à partir de cellules de mélanome humain, ont permis d’identifier les gènes MAGE (melanoma antigen). La même stratégie appliquée à plusieurs types de tumeurs a permis d’identifier d’autres gènes de tumeur. Ces gènes codent pour des protéines qui peuvent être dégradées par la cellule et présentées à sa surface sous forme de peptides par l’intermédiaire des molécules d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) (Figure 2). Un peptide est dit antigénique lorsqu’il est reconnu comme étranger par l’organisme. Des lymphocytes T spécifiques de cet antigène peuvent alors être mis en évidence. Il est immunogène lorsque cette reconnaissance se traduit par une réponse immunitaire efficace.

Plusieurs catégories d’antigènes de tumeur peuvent être distinguées, mais aucune classification n’est véritablement satisfaisante. Ils peuvent être spécifiques des cellules tumorales ou simplement associés aux tumeurs.

Il a été démontré, tout au moins in vitro, que les cellules dendritiques étaient les cellules présentatrices d’antigène (CPA) les plus efficaces pour engendrer des effecteurs cytotoxiques spécifiques des cellules tumorales. Les cellules dendritiques sont des cellules hétérogènes tant sur le plan de leur origine hématopoïétique que de leur état de différenciation. Les cellules dendritiques myéloïdes immatures sont des cellules sentinelles, disséminées dans la plupart des tissus, qui présentent, comme le macrophage, une aptitude particulière aux mécanismes d’endocytose et de phagocytose. In vivo, elles internalisent les antigènes exogènes dans les tissus périphériques, puis migrent ensuite, sous l’influence de différents facteurs (chimiokines produites dans un contexte inflammatoire), jusqu’aux organes lymphoïdes secondaires. Ces antigènes peuvent provenir de lysats, de fragments ou de corps apoptotiques de cellules tumorales. Tout ceci se déroule lorsque les cellules de l’immunité innée, macrophages et cellules NK, n’ont pas été suffisamment efficaces pour éliminer toutes les cellules anormales (Figure 4). La nature des voies d’adressage intracellulaire des antigènes exogènes dans la cellule dendritique conditionne leur mode de présentation final (Figure 5). C’est dans les aires T d’un ganglion de drainage que se met en place la réponse cellulaire T. L’antigène présenté par les molécules de classe II est reconnu par des lymphocytes T CD4 spécifiques de cet antigène. Ces lymphocytes T ne seront activés que si le premier signal (reconnaissance du peptide) est accompagné des signaux dits de co-stimulation (transmis par les molécules B7, voir Figure 3). Le niveau d’expression des molécules de costimulation est corrélé à l’état de maturation des cellules dendritiques. Les lymphocytes T CD4 ainsi activés sécrètent des cytokines, en particulier l’IL-2 nécessaire à leur prolifération. Les cellules T CD4 favorisent également la maturation des CPA par l’engagement du CD40L (Figure 4). Dans des conditions de maturation et de contexte cytokinique (pro-inflammatoire) optimales, les cellules dendritiques deviennent capables d’activer directement des T CD8 naïfs [ 3]. Ce sont les seules CPA douées de cette capacité, et ceci grace à leur niveau d’expression des molécules de costimulation et de présentation. Cette activation directe permet d’engendrer une réponse cellulaire cytotoxique protectrice. Dans le cas d’une réponse immunitaire « idéale », la présence de signaux de « danger » ou de stress favorise une maturation optimale des cellules dendritiques [ 4]. Ces signaux peuvent être de nature microbienne (c’est ce qui se passe de manière particulièrement efficace dans le cas de la réponse immunitaire anti-infectieuse), ou encore des protéines de choc thermique (HSP). Ils sont reconnus par des récepteurs spécifiques comme les récepteurs Toll-like (TLR) [ 5] ou les récepteurs des HSP [ 6, 7] (Figure 6). Des cellules présentatrices non professionnelles ne pourront maintenir l’état d’activation des lymphocytes mémoire que si elles présentent une certaine densité seuil de molécules présentatrices de peptides à leur surface, ce qui est rarement le cas des cellules tumorales. Il semble évident aujourd’hui que les signaux de danger manquent cruellement à l’activation des cellules dendritiques dans le cas du développement tumoral [4]. En effet, si les signaux de co-stimulation sont absents et la densité de peptides du CMH-I insuffisante, les CPA deviennent inductrices de tolérance (Figure 6).

La lyse spécifique de la cellule tumorale par des lymphocytes T cytotoxiques est la phase effectrice d’une réponse immunitaire « idéale ». Lorsqu’elles sont activées, les cellules effectrices peuvent lyser les cellules tumorales qui présentent l’antigène. In vivo, elles doivent pour cela recirculer dans l’organisme jusqu’à leur cible. La lyse de la cellule cible se réalise par un mécanisme de cytotoxicité dépendante de la perforine et des granzymes ou d’induction d’apoptose par la fixation de la lymphotoxine ou du ligand de Fas des T CD8 sur le récepteur du TNF ou Apo1/Fas respectivement [ 8].

Dans les cellules dendritiques comme dans toute autre cellule, les vésicules d’endocytose (pinocytose ou endocytose spécifique) sont adressées au réseau des endosomes au sein duquel les éléments internalisés (antigènes exogènes) transitent (Figure 5). Dans le cas d’une tumeur, ces antigènes proviennent de débris cellulaires, de lysats ou de corps apoptotiques des cellules tumorales. Les endosomes précoces fusionnent avec des vésicules golgiennes qui favorisent une acidification progressive à l’origine de la dégradation partielle des composés endocytés. Les endosomes tardifs contenant ces éléments dégradés peuvent, dans les CPA professionnelles (comme les cellules dendritiques), fusionner avec des vésicules de rétention des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II). Dans ces compartiments, les peptides endosomiques de bonne affinité se positionnent dans le sillon des molécules de classe II. Les vésicules contenant les complexes peptides CMH-II sont alors adressées à la membrane plasmique par un mécanisme d’exocytose, comme c’est le cas pour des vésicules de recyclage (Figure 5). La phagocytose est un mécanisme distinct de l’endocytose par lequel les cellules dendritiques peuvent internaliser des fragments ou encore des corps apoptotiques de cellules tumorales. Dans ce cas, et à la suite d’une reconnaissance d’éléments membranaires [ 9], la cellule phagocytaire encercle les particules extracellulaires. Les éléments internalisés peuvent être hydrolysés dans les lysosomes jusqu’au stade de molécules élémentaires qui pourront rejoindre les protéines cytosoliques susceptibles d’être secondairement adressées à la surface cellulaire par la voie des protéines endogènes (Figure 2). On comprend ainsi que, selon leur mode d’adressage intracellulaire, des peptides exogènes internalisés par les cellules dendritiques, peuvent se retrouver non seulement complexés à des molécules de classe II,mais également de classe I. Il s’agit du phénomène de présentation croisée ou crosspriming. Celui-ci, dans les cellules dendritiques, peut également s’expliquer par l’importance des recyclages membranaires qui ont lieu dans ce type cellulaire. En effet, les molécules de classe I naturellement ancrées dans la membrane de la cellule dendritique peuvent transiter par les endosomes au cours de ces recyclages, et les conditions physicochimiques de ce compartiment sont favorables à un échange de peptides entre molécules du CMH. Cet échange permet d’expliquer que des peptides provenant d’élements internalisés peuvent être présentés par des molécules de classe I sans passage par le réticulum endoplasmique [ 10]. Il faut également signaler l’importance des corps multivésiculaires d’origine endosomique et qui contiennent des particules membranaires de 60 à 80 nm de diamètre. Ces particules exposent sur leur surface des molécules du CMH de classes I et II, ainsi que des molécules de co-stimulation. Elles peuvent être exocytées et sont alors appelées exosomes.

Chez des patients atteints de mélanome métastatique, il est fréquent de retrouver de très forts pourcentages de lymphocytes T CD8 dans le tissu tumoral. Le pourcentage de lymphocytes spécifiques d’antigènes connus, comme Melan A-MART1, par exemple, a pu être évalué [ 11] et il peut parfois représenter un pourcentage important des lymphocytes infiltrants. Cette spécificité est maintenant détectable grâce à l’utilisation de tétramères de molécules du CMH associées à des peptides, une méthode très sensible, dont l’utilisation est en cours d’optimisation pour caractériser l’état fonctionnel des lymphocytes spécifiques. Ainsi, chez certains patients, avec les arguments biologiques dont on dispose aujourd’hui, on serait tenté de mettre sur le compte d’une réponse immunitaire efficace l’absence de progression de la maladie. Mais, pour d’autres, malgré la présence de T CD8 dans leur tumeur, les métastases progressent alors même que ces lymphocytes, s’ils sont maintenus en culture dans des conditions favorables, se révèlent cytotoxiques à l’égard des cellules tumorales autologues. Chez ces derniers patients, les lymphocytes sont souvent localisés en périphérie tumorale, alors que, dans des mélanomes de meilleur pronostic, les lymphocytes sont réellement infiltrants. Dans ces situations in vivo, il faut admettre l’existence de mécanismes de tolérance à l’antigène qui aboutissent à l’anergie des lymphocytes spécifiques.

Cette hypothèse est argumentée par des observations expérimentales. Il faut citer l’exemple de tumeurs murines (le carcinome du côlon DHOK12) dont il a été produit plusieurs variants cellulaires. Certains de ces variants peuvent être greffés à des rats syngéniques et provoquer des tumeurs métastatiques très agressives car peu immogènes: il s’agit des variants progressifs PRO. D’autres variants très immunogènes donnent au contraire chez l’animal des tumeurs qui régressent spontanément: ce sont les variants REG. Lorsqu’un animal est greffé avec des cellules PRO, un état de tolérance à la tumeur s’installe. L’immunosuppression est telle chez ces animaux qu’elle permet même la prise d’une greffe secondaire de cellules REG. À l’inverse, des rats immunisés avec des cellules REG peuvent rejeter une greffe de certains variants PRO [ 12]. L’utilisation de ce genre de modèles, ainsi que des observations cliniques, permettent d’arriver aujourd’hui au concept que l’état de tolérance induit par les cellules tumorales pourrait être relayé par une inaptitude des cellules présentatrices d’antigènes dans leur fonction activatrice de cellules effectrices. Des arguments sont en faveur d’un blocage de la différenciation des cellules dendritiques non seulement à proximité de la tumeur, mais également dans le sang périphérique des malades [ 13]. Rappelons ici encore que les cellules dendritiques immatures peuvent être tolérogènes (Figure 6).

La croissance de la tumeur en dépit de son antigénicité reste encore incomplètement comprise, mais de multiples mécanismes peuvent être mis en jeu dans cet échappement au contrôle par le système immunitaire. On peut dans un premier temps rappeler la faible immunogénicité des cellules tumorales qui participe au défaut d’induction ou de maintien de la réponse immunitaire. Celle-ci est en partie due à une densité de peptides à leur surface qui n’atteint pas le seuil suffisant pour une reconnaissance efficace par le TCR. On sait en effet que l’expression des molécules du CMH peut être déficiente dans les cellules tumorales. Cette déficience peut être corrigée par les IFN-α/β. La faible immunogénicité des tumeurs peut également provenir de l’absence de molécules de co-stimulation à leur surface. Les tumeurs solides n’expriment pas ou expriment peu les molécules de la famille B7, et l’absence de second signal peut induire des phénomènes d’anergie des lymphocytes spécifiques qui ne répondent plus à l’antigène [ 14]. Par ailleurs, contrairement aux agents infectieux, les cellules tumorales n’induisent pas de réaction inflammatoire ni de signaux de « danger », qui jouent un rôle majeur dans l’activation des cellules dendritiques [4]. Dans ce cas, la présentation des antigènes tumoraux, assimilés à des peptides du soi, est réalisée par des cellules présentatrices inductrices de tolérance. On observe alors une tolérance périphérique à l’encontre des cellules néoplasiques qui ne sont pas affectées par la présence de lymphocytes T devenus anergiques (Figure 6). Cette tolérance peut également résulter de la présence des lymphocytes T CD4 immunorégulateurs (CD4⁺ CD25⁺) qui ont été détectés parmi les TIL de tumeurs humaines et qui sont malheureusement activés par les cellules dendritiques [ 15] (→).

(→) m/s 2002, n° 11, p. 1066

Un autre phénomène s’oppose à ce que les lymphocytes spécifiques puissent mettre en place des mécanismes de défense contre les cellules tumorales: il s’agit de la sécrétion locale de facteurs suppresseurs. Des cytokines inhibitrices des réponses immunitaires peuvent être produites localement non seulement par les cellules tumorales (TGFβ, IL-10 ou PGE-2) mais également par le stroma tumoral. Cet environnement peut alors favoriser la différenciation des lymphocytes T en Th2 sécréteurs de cytokines anti-inflammatoires ou encore en lymphocytes à fonction régulatrice (Th3) [ 16].

Pour être reconnus par des lymphocytes spécifiques, les antigènes doivent être présentés à la surface des cellules par les molécules du CMH-I. Cette présentation résulte d’un mécanisme d’adressage intracellulaire qui est commun à toutes les cellules de l’organisme. Les CMH-I présentent les peptides issus de la dégradation des protéines endogènes qui viennent de l’expression du génome de la cellule (Figure 2). Les protéines adressées aux protéasomes sont des protéines endommagées, mal configurées ou encore des protéines à dégrader dans le cadre du renouvellement programmé des protéines cellulaires. Les cellules tumorales, du fait de toutes leurs anomalies génétiques et métaboliques, engendrent des protéines anormales. Les peptides issus du protéasome, ainsi que certains petits peptides cytosoliques d’origine lysosomiale sont transportés dans la lumière du reticulum endoplasmique granuleux où ils se lient aux molécules de classe I. Pour un même antigène de tumeur, les séquences peptidiques présentées sont différentes selon le contexte HLA. Les peptides associés aux CMH-I sont ensuite véhiculés jusqu’à la surface cellulaire (Figure 2). Dans les cellules tumorales, des anomalies peuvent survenir à toutes les étapes de cet adressage intracellulaire. Des mutations portant sur les gènes du CMH-I, des transporteurs TAP, ou encore des altérations de certaines sous-unités du protéasome ont été rapportées et peuvent être responsables d’un défaut d’apprêtement des antigènes tumoraux.

Les cellules tumorales peuvent également être dépourvues de molécules d’adhérence aux lymphocytes telles que LFA- 3 ou ICAM-1. Elles peuvent aussi exprimer des molécules anti-adhérentes telles que les mucines, échappant ainsi aux contacts avec les cellules immunocompétentes. De plus, des expériences récentes montrent que les cellules tumorales peuvent s’adapter aux défenses immunitaires. En particulier, des cellules résistantes à la lyse peuvent se trouver progressivement sélectionnées au sein des populations cellulaires tumorales [ 17]. Ces cellules peuvent par exemple surexprimer bcl-2, un gène anti-apoptotique. Une immunosuppression favorisée par tous ces mécanismes d’échappement peut s’installer chez les patients cancéreux au cours du développement tumoral. Il faut également rappeler qu’un excès d’antigènes peut également avoir pour conséquence un épuisement clonal par re-stimulation permanente.

Les mécanismes de défense contre les cellules tumorales demeurent encore un vrai cauchemar pour les immunologistes. Il faut bien dire que le contexte n’est pas celui de la grande success story de l’immunologie qu’ont été les vaccinations contre les maladies infectieuses [7].

Il faut rappeler les expériences pionnières de l’équipe de Rosenberg qui, dès 1984 [ 19], obtenait avec des injections de lymphocytes activés une réduction du nombre et de la taille des métastases dans plusieurs modèles de tumeur murine. Des injections d’IL-2 potentialisent l’efficacité de ces cellules. Dans le modèle des macrométastases de l’adénocarcinome du côlon MC 38, c’est non seulement une disparition des métastases hépatiques ou pulmonaires qui était observée, mais une guérison de 100 % des souris [ 20]. Les souris guéries par ce traitement étaient de plus immunisées contre une nouvelle greffe des cellules provenant de la tumeur d’origine, car les lymphocytes transférés déclenchaient in vivo une cascade de sécrétions de cytokines et de coopérations cellulaires amplifiant la réponse spécifique antitumorale. Les résultats observés sur les tumeurs murines ayant été confirmés par plusieurs équipes, des essais cliniques ont été envisagés dans le traitement du mélanome et du cancer du rein. Après de nombreuses études de faisabilité, il est apparu que des lymphocytes T CD8 présentant toutes les caractéristiques fonctionnelles attendues pour espérer une efficacité clinique pouvaient être amplifiés à partir de pièces opératoires. Beaucoup d’efforts ont été focalisés sur les procédés techniques de leur amplification. Aucun de ces protocoles n’est pleinement satisfaisant car la fréquence des lymphocytes T spécifiques des cellules tumorales demeure extrêmement variable d’un patient à l’autre. Le travail de notre groupe a pour objectif de sélectionner des lymphocytes en utilisant des cellules dendritiques chargées¹ avec les antigènes de la tumeur autologue [ 21].

Certaines équipes ont mené des essais cliniques avec des TIL, malgré les imperfections des protocoles. Dans les cancers du rein métastasés, ces essais ont donné des réponses complètes dans plusieurs études et des réponses partielles dans toutes les études. Par exemple, plusieurs réponses complètes ont été rapportées dans les essais menés par Belldegrun en 1993 puis en 1997. Dans un essai de phase II, la moitié des patients a reçu des suspensions cellulaires enrichies en T CD8 (plusieurs milliards de cellules), et c’est dans ce groupe que le plus grand nombre de réponses a été observé [ 22]. Des essais cliniques de traitement des mélanomes par des lymphocytes activés ont également été menés en France. Un essai vient de se terminer à Nantes (Inserm U.463, Nantes, France) [ 23] qui montre une augmentation significative de la survie sans rechute des patients traités par des lymphocytes activés, par rapport au groupe témoin. Une corrélation est observée entre l’efficacité clinique et le pourcentage de lymphocytes T spécifiques des antigènes de tumeur. Ces résultats sont porteurs d’espoir.

À côté des méthodes d’immunothérapie adoptive, où les cellules immunocompétentes sont injectées « toutes faites » au malade, se positionnent les méthodes d’immunothérapie active du cancer. Si l’intérêt des chercheurs se focalise aujourd’hui surtout sur les méthodes d’immunothérapie active spécifique, il faut cependant rappeler que l’immunothérapie active non spécifique, fondée sur le principe d’une stimulation globale du système immunitaire chez des patients cancéreux, a déjà fait ses preuves: l’injection intralésionnelle de BCG est une méthode de référence dans le traitement des tumeurs non invasives de la vessie.

Pour produire in vivo chez les malades des cellules effectrices capables de lyser spécifiquement les cellules tumorales, les antigènes tumoraux doivent être présentés de nouveau à l’organisme dans des conditions favorables au déclenchement d’une réponse immunitaire. C’est ce qui a été tenté expérimentalement dans les essais d’injection de cellules tumorales modifiées, par exemple en les transfectant avec des ADNc codant pour des molécules de co-stimulation (B7) ou pour des cytokines (IL-2). L’augmentation de leur immunogénicité induit une protection antitumorale chez l’animal. C’est le même objectif qui est poursuivi dans les essais d’immunisation avec de simples peptides-antigènes de tumeur. Des essais cliniques menés en utilisant les peptides MAGE ont démontré des régressions de métastases dans des mélanomes. Dans le cas des antigènes de différenciation, l’apparition d’un vitiligo est souvent associée à une régression tumorale du mélanome. Actuellement, des essais sont menés avec des antigènes de tumeur qui ont été fusionnés avec des ligands de la surface des cellules dendritiques, comme des chimiokines ou des fragments Fc d’immunoglobulines par exemple, pour adresser cet antigène à la cellule dendritique comme un missile vers sa cible [ 24]. De la même manière, des vecteurs viraux ou de l’ADN nu porteurs du gène codant pour l’antigène de tumeur sont en évaluation et pourraient constituer de véritables vaccins contre certains types de cancers [24].

Les essais d’injection de cellules présentatrices d’antigène ont aussi pour objectif la stimulation des défenses antitumorales. Ils sont en pleine évolution et, chaque année, de nouvelles statégies, originales et ingénieuses, donnent des résultats expérimentaux qui suscitent beaucoup d’enthousiasme. Les cellules dendritiques peuvent être chargées avec des peptides tumoraux, des extraits de cellules tumorales, des corps apoptotiques, des exosomes, ou encore être fusionnées avec des cellules tumorales. Dans toutes ces situations expérimentales, elles possèdent la capacité d’activer in vitro des lymphocytes qui acquièrent des propriétés cytotoxiques. Des essais précliniques montrent que les cellules dendritiques présentent un pouvoir curatif et préventif à l’égard de tumeurs greffées. Dans des modèles murins de tumeur gliale [ 25], de mastocytome [ 26, 27] ou de mélanome [ 28]. l’injection sous-cutanée de cellules dendritiques chargées en antigènes de tumeur entraîne une infiltration de la tumeur par des CTL, associée à un effet thérapeutique.

Les premiers essais cliniques ont été entrepris par l’équipe de G. Murphy. Il s’agissait de patients exprimant le CMH de classe I HLA-A2, atteints de cancer de la prostate métastasé, et les peptides choisis provenaient de la molécule PSMA. Des réponses partielles (9/33) et un effet significatif sur la survie ont été obtenus dans ces essais [ 29]. Les résultats de l’essai de traitement de mélanomes métastatiques mené par le groupe de F.O. Nestlé [ 30] méritent également d’être soulignés. Les cellules dendritiques étaient chargées avec des peptides caractéristiques des haplotypes HLA-A2 ou HLA-A1 ainsi qu’avec des lysats de la tumeur autologue chez quatre patients. Sur les 16 patients inclus, 5 réponses ont été obtenues dont deux avec les lysats tumoraux [30]. L’utilisation de lysats tumoraux présente l’intérêt majeur d’être a priori applicable à toutes les tumeurs, même si les antigènes de ces tumeurs ne sont pas identifiés et sans nécessité pour le patient d’appartenir à un groupe HLA particulier. Plusieurs approches expérimentales, comme la fusion de cellules dendritiques avec des liposomes ou encore leur transfection avec des ARN tumoraux sont encore actuellement menés pour améliorer la présentation des antigènes de tumeur par les molécules de classe I. Une façon efficace d’obtenir l’expression endogène d’antigènes de tumeurs par les cellules dendritiques est de les fusionner avec les cellules tumorales. Un essai clinique vient d’en faire la preuve. Dix-sept patients atteints de cancer du rein métastatique ont été vaccinés avec 100 millions de cellules résultant de l’électrofusion de cellules dendritiques allogéniques avec des cellules tumorales autologues. Quatre patients ont montré un rejet complet de toutes leurs métastases. Trois autres patients ont bénéficié d’une réduction de plus de 50 % de tous les sites tumoraux pendant plus de 3 mois [ 31]. Les analyses histologiques et biologiques confirment une réponse immunitaire anti-tumorale relayée par des lymphocytes T CD8 spécifiques. Ce résultat est supérieur à ce qui est obtenu avec les traitements habituels du cancer du rein métastatique².

Depuis la découverte des premiers antigènes de tumeur, plus de 80 peptides antigéniques ont été caractérisés. L’étape de la démonstration de leur utilisation en thérapeutique est en cours. Actuellement, une centaine d’essais cliniques de thérapie vaccinale du cancer sont référencés par le NCI (National Cancer Institute, USA) (http:// cancernet.nci.nih.gov). Certains de ces essais utilisent des peptides, seuls ou en association, d’autres utilisent des extraits de tumeur autologue ou de lignées cellulaires « sécurisées »³. Les antigènes sont, selon les essais, utilisés directement ou après chargement sur des CPA, ou encore en combinaison avec des injections de cellules mononucléées ou de cytokines. Des essais sont menés dans pratiquement tous les types de tumeurs. Il s’agit principalement d’essais de phase I ou II, encore souvent menés dans des contextes HLA particuliers. D’après les résultats préliminaires annoncés dans différents colloques, il apparait que la thérapie cellulaire par CPA améliore les résultats obtenus avec les seules vaccinations par peptides antigéniques. D’une façon générale, les réponses thérapeutiques à une immunothérapie sont meilleures lorsque celle-ci est proposée à un stade précoce de la maladie. Les questions qui devront maintenant être abordées concernent l’optimisation de la maturation des cellules dendritiques à usage thérapeutique, la standardisation des protocoles de leur préparation, les doses, les fréquences ainsi que la voie d’injection les plus favorables. Pour conclure, il faut rappeler que le choix de la statégie d’immunothérapie (active ou passive) devra tenir compte de l’état d’immunosuppression du patient qui est souvent corrélé au stade de sa maladie. Il est très probable que, à l’avenir, plusieurs approches complémentaires devront être combinées [ 32], comme cela a été le cas avec la chimiothérapie des cancers.