Nos cellules sont le lieu d’une lutte incessante entre des agressions, internes et externes, et des systèmes de résistance cellulaire qui, aussi efficaces soient-ils, ont d’avance perdu la bataille contre le temps. Comprendre et modifier l’équilibre des forces dans cette lutte, c’est l’un des enjeux de la recherche sur le vieillissement cellulaire. Pour son second symposium scientifique, le département de recherche et développement du groupe LVMH rassemblait des experts de différents domaines autour du thème du vieillissement de la peau (Aging and macromolecules, 3 juin 2003, Paris).
Télomères et télomérase
Les télomères sont des structures formées à l’extrémité des chromosomes linéaires par l’association de motifs d’ADN répétés et de protéines spécifiques [ 1]. Leur raccourcissement progressif au cours des divisions cellulaires est associé à la sénescence. Les télomères ont une double fonction protectrice des chromosomes : d’une part, ils préviennent l’attaque des extrémités 5’ et 3’ des chromosomes par des exonucléases, d’autre part, ils empêchent ces extrémités d’être identifiées comme des cassures double brin et d’être réparées comme telles par concaténation ou circularisation des chromosomes linéaires. Pourtant, malgré cette structure terminale protectrice, le mode de réplication de l’ADN conduit à une diminution de la longueur des télomères au cours du temps et l’atteinte d’une taille critique provoque l’entrée des cellules en sénescence, un état caractérisé, entre autres, par un arrêt de la division cellulaire. La télomérase, enzyme ribonucléoprotéique, est seule capable de maintenir, voire d’allonger, la taille des télomères. Cette enzyme est active dans les cellules souches et dans 80 % des cellules cancéreuses. Elle est peu ou pas active dans les cellules somatiques adultes normales. La télomérase pourrait-elle permettre d’interrompre et même d’inverser les mécanismes de vieillissement cellulaire ? L’introduction de la télomérase humaine (cellules hTERT+) dans des fibroblastes (IMR90) ou des kératinocytes humains, retarde effectivement la sénescence des cellules transfectées par rapport aux cellules témoins (hTERT-) (E. Blackburn, données non publiées). Plus surprenant, il semble que les cellules hTERT+ soient capables de supporter un plus grand raccourcissement des chromosomes sans entrer en sénescence. Le traitement de ces mêmes cellules par un génotoxique (irradiation UV ou nocodazole, un inhibiteur de la formation des microtubules) indique que la croissance des cellules hTERT+ qui ont résisté aux génotoxiques est augmentée. Ainsi, l’activité télomérase pourrait permettre de retarder le vieillissement cellulaire via un mécanisme autre que le maintien de la taille des télomères et conférer aux cellules une résistance exceptionnelle au stress génotoxique. De nombreux problèmes restent posés. Ainsi, s’il est clair que des fibroblastes « âgés » ont des télomères courts et peu d’activité télomérase, ils présentent cependant une remarquable stabilité génétique. La surexpression de la télomérase dans ces cellules augmente en même temps leur durée de vie et l’apparition d’aberrations chromosomiques, deux propriétés caractéristiques de certaines cellules transformées (P. Boukamp, données non publiées).
Avec le temps, les systèmes de réparation et de détoxification de l’organisme se détériorent et l’accumulation de mutations aboutit à la sénescence, à l’apoptose cellulaire ou à la cancérogenèse. De plus, les taux d’anti-oxydants endogènes de l’organisme diminuent avec le temps. La première étude de prévention nutritionnelle du cancer réalisée aux états-Unis entre 1983 et 1991 a montré qu’une supplémentation alimentaire en sélénium diminue l’incidence totale de cancer chez les individus traités [ 6]. L’étude SUVIMAX, réalisée en France sur environ 13 000 individus dont l’alimentation a été ou non supplémentée par un cocktail d’éléments anti-oxydants pendant 8 ans, vient de communiquer ses premiers résultats [ 7]. Une diminution de 30 % de l’incidence de tous les types de cancers est observée chez les hommes traités, ainsi qu’une réduction de la mortalité du même ordre (mais pas chez les femmes, dont l’alimentation de base serait déjà suffisamment riche en anti-oxydants). Ces résultats viennent conforter les recommandations en matière de consommation de fruits et légumes, riches en anti-oxydants, publiées dans le Rapport sur le Cancer au début de cette année (‹).
(‹) m/s 2003, n° 3, p. 368
En conclusion, le stress oxydatif provoque au sein de la cellule des dommages dont l’accumulation au cours du temps va conduire au mieux au vieillissement cellulaire, au pire à la cancérogenèse. Notre organisme dispose de nombreux mécanismes de résistance au stress oxydatif et à ses effets pernicieux, qu’il nous faut mieux connaître pour parer aux déficiences des organismes âgés dans la lutte contre le stress oxydatif et les manifestations cutanées du vieillissement. Des gestes simples dans le domaine alimentaire, comme la supplémentation en aliments riches en anti-oxydants, ont des effets aujourd’hui démontrés.
Mais certains aspects du vieillissement cellulaire, comme le raccourcissement des télomères et la régulation de l’activité de la télomérase semblent être programmés génétiquement. Manipuler ces programmes à l’ère de la génomique n’est plus du domaine de la science-fiction, mais pourrait se révéler dangereux sans une connaissance très précise du mode de fonctionnement et de régulation des structures télomériques. En attendant, mangeons des fruits…