Les périodes du développement embryonnaire, fœtal et de la petite enfance sont particulièrement sensibles aux toxiques chimiques (alcool, tabac, polluants…). Les expositions au cours de ces périodes de grande vulnérabilité peuvent être responsables de pathologies et de handicaps affectant le nouveau-né, l’enfant ou l’adulte durant sa vie entière. Les conséquences sur le fœtus associées à ces expositions prénatales sont l’interruption de la grossesse (avortements spontanés), les malformations congénitales, un retard de développement intra-utérin, une modification du poids de naissance ou de la durée de gestation. De plus en plus de travaux mettent en évidence que des perturbations du développement intra-utérin provoquées par des expositions à des substances toxiques peuvent se manifester à des stades ultérieurs de la vie par des altérations fonctionnelles affectant entre autres, le système reproducteur, le métabolisme, le système immunitaire, ou le développement psychomoteur et intellectuel, ainsi que le comportement de l’enfant (Grandjean et coll., 2008).

L’objet de ce chapitre est de faire un état des lieux sur l’impact de l’exposition prénatale aux pesticides sur l’issue de la grossesse et le développement de l’enfant.

Les avortements spontanés (interruption spontanée de la grossesse avant 22 semaines d’aménorrhée) concernent de 12 à 16 % des grossesses cliniquement reconnues (Everett, 1997 ; Savitz et coll., 2002). Les morts fœtales in utero ou à la naissance (mort fœtale au-delà de 22 semaines d’aménorrhée) ont une fréquence d’environ 7 pour 1 000 naissances en France (Rheop, 2010). Les principaux facteurs de risque de morts fœtales et de mortinatalité sont l’obésité maternelle, un âge maternel élevé, la consommation de tabac et la primiparité (Flenady et coll., 2011).

Des malformations congénitales majeures sont constatées à la naissance ou lors d’un diagnostic prénatal chez 2-3 % des nouveau-nés (données européennes du réseau de surveillance des malformations congénitales ; Eurocat, 2011). Les facteurs de risque, génétiques ou environnementaux, varient selon les malformations. Les principaux facteurs non génétiques sont certaines pathologies maternelles (infections, maladies métaboliques), certains traitements médicamenteux, un déficit en acide folique, un âge maternel jeune ou élevé, la consommation d’alcool ou de tabac pendant la grossesse et l’exposition aux radiations ionisantes (Eurocat, 2004).

Dans l’enquête nationale périnatale conduite en France en 2010, le taux de prématurité (naissances vivantes intervenant avant 37 semaines d’aménorrhée) était de 7,4 %, alors que la fréquence de naissances de petit poids (moins de 2 500 g) était de 7,1 %, ces taux étant plus élevés parmi les naissances multiples (Blondel et coll., 2011). Les facteurs de risque de prématurité sont un âge jeune ou élevé, une parité élevée (nombre d’enfants nés viables), vivre seule, un niveau d’études faible, l’absence d’activité professionnelle, des antécédents obstétricaux pathologiques, des antécédents d’avortements spontanés ou d’IVG (Berkowitz et Papiernik, 1993).

Les déterminants de petit poids de naissance outre l’âge gestationnel, sont le sexe, l’ethnie, le poids et la taille des parents, le poids de naissance de la mère, un faible gain de poids pendant la grossesse, la parité, les antécédents de naissances de petit poids, les pathologies maternelles et la consommation de tabac (Kramer, 1987).

Parmi les effets plus tardifs apparaissant au cours du développement de l’enfant, ceux qui ont été le plus souvent étudiés en lien avec l’exposition prénatale aux pesticides sont les altérations du développement psychomoteur, du comportement, et de la croissance staturo-pondérale de l’enfant.

Les fonctions psychomotrices, cognitives et intellectuelles sont évaluées au moyen de tests psychométriques standardisés administrés à l’enfant et le comportement à l’aide d’échelles de mesure standardisées remplies par les parents ou les enseignants. Parmi les nombreux facteurs influençant le développement psychomoteur et intellectuel de l’enfant, certains sont bien établis comme l’âge et le sexe de l’enfant, l’allaitement maternel, la parité, les revenus de la famille, le quotient intellectuel des parents et les stimulations familiales. D’autres sont également évoqués comme l’âge maternel, le niveau d’études, la dépression maternelle, la consommation ou l’exposition passive au tabac pendant la grossesse, la consommation régulière d’alcool pendant la grossesse, le statut marital, la présence du père à la maison, la densité d’occupation du logement, le travail de la mère et le lieu de garde de l’enfant (Bukatko et Daehler, 2012).

Après avoir fortement augmenté depuis les années 1980, la prévalence du surpoids et de l’obésité s’est stabilisé en France chez les enfants de 5-6 ans et a même diminué entre 1999-2000 et 2005-2006. Elle est passée de 14,4 % (dont 3,4 % d’obésité) à 12,1 % (dont 3,1 % d’obésité) (Drees, 2010) selon les seuils internationaux de l’IOTF (International Obesity Task Force) fondés sur les percentiles de l’IMC pour l’âge et le sexe rejoignant les seuils utilisés chez l’adulte (25 et 30 kg/m²). Dans les études épidémiologiques, la croissance de l’enfant (poids, taille, périmètre crânien) ainsi que l’indice de masse corporelle [IMC=poids (kg)/taille² (m²)] sont souvent modélisés et comparés à des courbes standard. Les principaux déterminants de la croissance de l’enfant et de l’obésité sont l’âge et le sexe, l’ethnie, l’âge maternel, le poids, la taille et l’IMC des parents, le diabète maternel, les déficits nutritionnels maternels en début de grossesse, le gain de poids pendant la grossesse, l’allaitement maternel, le rang de naissance, la consommation de tabac pendant la grossesse, les revenus de la famille (Gladen et coll., 2004 ; Huang et coll., 2007).

L’impact d’une exposition aux pesticides sur les issues de la grossesse et le développement pré- et postnatal de l’enfant est analysé ci-dessous. Les résultats de l’évaluation des associations entre l’exposition aux pesticides des femmes enceintes et des enfants sont rapportés séparément pour les pesticides utilisés récemment et faiblement persistants dans l’environnement et pour les pesticides persistants, en particulier organochlorés pour lesquels la voie d’exposition est maintenant principalement alimentaire. N’ont été incluses dans les évaluations que les études permettant d’appréhender les classes chimiques de pesticides utilisés, qu’il s’agisse d’exposition documentée à des pesticides dans un métier précis tel que la floriculture (exposition professionnelle), d’exposition due à une résidence au voisinage de zones d’activité agricole (exposition résidentielle) ou d’exposition lors d’usages de pesticides au domicile (exposition domestique). Enfin les études utilisant des marqueurs biologiques de l’exposition aux pesticides ont été analysées séparément.

En 1998, Arbuckle et Sever ont publié une évaluation de la relation entre exposition aux pesticides et risque de morts fœtales à partir d’une cinquantaine d’études épidémiologiques publiées entre 1970 et 1997 (Arbuckle et Sever, 1998). Ils ont estimé alors que le risque de mort fœtale était généralement augmenté parmi les grossesses de femmes occupant une profession agricole. La plupart des études (n=21) qui portaient sur les expositions professionnelles maternelles aux pesticides rapportaient des associations positives avec le risque de mort fœtale, et deux d’entre elles montraient une relation dose-réponse (White et coll., 1988 ; Pan et coll., 1993). Cependant, la causalité de la relation ne paraissait pas établie pour les auteurs en raison de la présence de nombreuses expositions professionnelles autres que les pesticides en milieu agricole et de l’utilisation de ces produits sous forme de mélanges souvent inconnus. Dans ces études, plusieurs agents ou classes chimiques ont été plus particulièrement évalués comme les phénoxyherbicides, le paraquat, les insecticides organophosphorés, les carbamates, l’ivermectine, le DBCP, le thiadiazole, le thirame et le méthyl isocyanate.

Malgré le grand nombre d’études consacrées aux phénoxyherbicides (potentiellement contaminés par la 2,3,7,8-TCDD, une dioxine), essentiellement l’agent orange utilisé au cours de la guerre du Vietnam, le rôle de l’exposition paternelle n’est pas confirmé. Pour la plupart des autres agents, les études étaient en nombre insuffisant ou jugées de qualité médiocre.

Une augmentation du risque de mort fœtale en lien avec une exposition professionnelle aux pesticides en période périconceptionnelle ou pendant la grossesse a depuis été rapportée dans les études de cohortes en milieu agricole conduites au Canada auprès de 2 110 femmes (3 936 grossesses dont 395 morts fœtales) (Arbuckle et coll., 1999 et 2001) ou dans l’étude cas-témoins comparant 630 cas de morts fœtales à 642 témoins nés vivants en Californie (Pastore et coll., 1997) (tableau 18.I). Dans les études canadiennes, l’exposition aux pesticides a été reconstruite par trimestre de grossesse et par famille chimique de pesticides. Le risque de mort fœtale est particulièrement augmenté pour les morts fœtales précoces (<12 semaines) lorsque l’exposition a eu lieu en période périconceptionnelle et pour plusieurs catégories d’herbicides (tableau 18.I). Un excès de risque de morts fœtales a également été rapporté parmi les grossesses de femmes agricultrices aux Philippines (676 grossesses) (Crisostomo et coll., 2002), vétérinaires en Australie (940 grossesses) (Shirangi et coll., 2008) ou travaillant dans les serres en Italie (973 grossesses) (Settimi et coll., 2008). Il faut noter que les études conduites dans les familles d’agriculteurs ne permettent pas en général de distinguer le rôle respectif des expositions paternelle ou maternelle.

Le rôle de l’exposition résidentielle à proximité des zones agricoles a été étudié en Californie (Bell et coll., 2001a) grâce aux informations très détaillées disponibles sur les utilisations de pesticides sur une base géographique (California Pesticide Use Report : CPUR). Cette base a permis de reconstituer les applications de 5 classes de pesticides (carbamates, hydrocarbures halogénés, pesticides œstrogéniques, phosphates et pyréthrinoïdes) dans un rayon de 1 mile (1,6 km) autour du lieu de résidence de la famille. Grâce à une analyse cas-témoins nichée dans la cohorte de naissances, 319 cas de morts fœtales ont été comparés à 642 témoins nés vivants sans malformations. Une augmentation du risque de mort fœtale est observée en lien avec l’exposition à certains groupes de pesticides (carbamates, hydrocarbures halogénés, pesticides œstrogéniques) en particulier au cours du 2^e trimestre de grossesse.

En résumé, la grande majorité des études chez les professionnels exposés aux pesticides ont mis en évidence un accroissement du risque de mort fœtale au cours de la grossesse sans que, le plus souvent, les agents causaux (chimiques ou autres) aient pu être identifiés. Une seule étude a été conduite en lien avec une exposition résidentielle.

Une méta-analyse de l’association entre l’exposition parentale aux pesticides et le risque de fentes orales chez l’enfant rapporte une augmentation du risque suite à une exposition professionnelle maternelle pendant la grossesse (OR=1,37 ; IC 95 % [1,04-1,81] sur 7 études) (Romitti et coll., 2007). L’augmentation du risque est plus modérée et non significative lors d’une exposition professionnelle paternelle et absente en cas d’exposition résidentielle pendant la grossesse sur 5 études.

Rocheleau et coll. (2009) ont rapporté un risque augmenté d’hypospadias suite à une exposition professionnelle aux pesticides de la mère (RR=1,36 ; IC 95 % [1,04-1,77]) ou du père (RR=1,19 ; IC 95 % [1,00-1,41]) dans une méta-analyse de 9 études publiées. Depuis, une étude cas-témoins (647 cas) sur le risque d’hypospadias a été publiée (tableau 18.II) et ne confirme pas l’excès de risque estimé précédemment (Rocheleau et coll., 2011). Au Danemark, une étude transversale avec des effectifs de grossesses faibles (110 grossesses), (Andersen et coll., 2008) montre une augmentation du risque de cryptorchidie diagnostiquée jusqu’à l’âge de 3 mois chez les enfants de femmes serristes (6,2 % versus 1,9 % dans un groupe de référence ; n=982). Une tendance à l’augmentation (non statistiquement significative) de la fréquence des cryptorchidies est également observée parmi les enfants d’une cohorte de femmes employées en horticulture au Danemark (Gabel et coll., 2011), mais aucune relation dose-réponse n’est observée avec l’intensité de l’exposition aux pesticides telle qu’estimée par des experts. Dans le sud de la France, une augmentation de risque de malformation génitale mâle a été observée dans les familles d’agriculteurs (OR=4,41 ; IC 95 % [1,21-16,0]) engagés principalement en viticulture, riziculture et arboriculture (Gaspari et coll., 2011).

Dans la Danish National Birth Cohort, il n’a pas été mis en évidence un accroissement du risque de malformations chez les enfants des femmes exerçant le métier de jardinier (n=226) ou d’agriculteur (n=214), mais la puissance de cette analyse est limitée par le faible nombre de malformations observées dans les deux groupes de femmes étudiées (14 et 15 respectivement) (Zhu et coll., 2006).

Dans une cohorte de 419 femmes vétérinaires en Australie (780 grossesses), la prévalence de malformations à la naissance rapportée par les mères est très élevée (7,2 %), plus élevée que dans la population générale (où elle apparaît également élevée : 5,9%) et associée à la fois à l’exposition régulière aux rayons X (OR=5,73 ; IC 95 % [1,27-25,80]) et à l’utilisation hebdomadaire de pesticides (OR=2,39 ; IC 95 % [0,99-5,77]) (Shirangi et coll., 2009).

Une étude cas-témoins sur le risque d’anencéphalie au Mexique montre une association significative avec l’exposition professionnelle maternelle aux pesticides lors de travaux agricoles (OR=4,57 ; IC 95 % [1,05-19,96]) (Lacasana et coll., 2006).

Une revue récente de 25 études (Shirangi et coll., 2011) évaluant l’impact d’une résidence à proximité de zones agricoles sur les issues de grossesses, conclut à une possible augmentation du risque de malformations congénitales tout en mentionnant les limites méthodologiques dans la mesure des expositions ou la prise en compte des facteurs de confusion qui empêchent une conclusion plus ferme.

Cependant, en parallèle à cette synthèse, une analyse détaillée par classe de pesticides a permis d’identifier 5 études, toutes conduites en Amérique du Nord, ayant porté spécifiquement sur l’impact des applications de phénoxyherbicides. Des excès (significatifs) de malformations circulatoires ou respiratoires, urogénitales et des membres ont été rapportés dans deux études transversales (Garry et coll., 1996 ; Schreinemachers, 2003). Aucune augmentation statistiquement significative du risque d’anomalies du tube neural (Rull et coll., 2006), de toutes malformations (Weselak et coll., 2008) ou de gastroschisis (Waller et coll., 2010) n’a été rapportée en lien avec l’exposition prénatale au 2,4-D ou aux phénoxyherbicides en général.

Une autre classe de pesticides, celle des triazines (herbicides) a été plus particulièrement étudiée. Compte tenu du potentiel important de contamination des ressources en eau par les triazines, plusieurs études ont utilisé les concentrations de triazines dans les eaux de distribution comme marqueurs de l’exposition possible dans les populations desservies (Mattix et coll., 2007 ; Winchester et coll., 2009 ; Waller et coll., 2010). Deux études écologiques suggèrent un excès de risque de toutes malformations (Winchester et coll., 2009), ou de malformations de la paroi abdominale (Mattix et coll., 2007). Au Canada, Weselak et coll. (2008) rapportent un excès de risque de toutes malformations spécifiquement associées à l’exposition prénatale à la cyanazine. Les études de Waller et coll. (2010) et d’Ochoa-Acuna et coll. (2009a) montrent des associations avec respectivement les malformations de la paroi abdominale ou des membres, alors qu’aucune association n’a été retrouvée avec le risque de malformations du tube neural (Rull et coll., 2006).

L’étude de Bell et coll. (2001b) a porté sur les morts fœtales dues à des malformations et a mis en évidence un risque augmenté en association avec l’exposition résidentielle des mères aux organophosphorés et aux pyréthrinoïdes, alors qu’aucun excès de risque n’est observé en lien avec les carbamates tout comme dans l’étude de Weselak et coll. (2008). L’exposition prénatale aux organophosphorés est également associée à un excès de risque, non significatif, de malformations du tube neural dans une étude en Californie (Rull et coll., 2006), mais aucune association avec le risque de toutes malformations n’est rapportée dans l’étude canadienne de Weselak et coll. (2008). En Arkansas, Meyer et coll. (2006) observent une légère augmentation du risque d’hypospadias en lien avec une exposition prénatale au diclofop-méthyl (retiré du marché européen depuis le 31-12-2010) parmi 15 pesticides testés.

L’impact possible des utilisations de pesticides au domicile sur le risque de malformations congénitales a toujours été étudié dans le cadre d’études cas-témoins avec une évaluation de l’exposition à l’aide d’un questionnaire détaillé adressé à la mère. Aucune mesure objective de l’exposition aux pesticides n’est présentée. Malgré ces réserves, les quatre études conduites montrent une association entre l’utilisation maternelle de pesticides au domicile (y compris dans le jardin) et la survenue de malformations, en particulier du tube neural (Shaw et coll., 1999 ; Brender et coll., 2010), cardiaques (Shaw et coll., 1999 ; Loffredo et coll., 2001) et l’apparition d’hypospadias (Dugas et coll., 2010).

En résumé, les mécanismes impliqués dans l’étiologie des malformations congénitales diffèrent le plus souvent selon le produit incriminé et la malformation cible. L’existence d’une relation spécifique entre l’exposition à un produit potentiellement embryotoxique et un type de malformations particulier (par exemple : thalidomide et phocomélie) est souvent utilisée pour renforcer la plausibilité, et donc la causalité, de l’association observée. Cette spécificité est difficile à mettre en évidence dans le cas des pesticides souvent présents sous forme de mélanges. Les études portant sur le risque de « toutes malformations » avec des expositions mal caractérisées sont donc peu informatives. Les deux méta-analyses récentes montrent un excès de risque de fentes orales et d’hypospadias chez les enfants de mères exposées professionnellement aux pesticides. Une augmentation du risque de cryptorchidie a également été suggérée dans deux études récentes au Danemark chez les enfants de femmes travaillant dans des serres ou en horticulture et une augmentation du risque de malformations génitales mâles dans les familles d’agriculteurs du sud de la France. Deux classes chimiques de pesticides ont pu être isolées car elles ont fait l’objet d’un bon nombre d’études récentes sur le rôle des expositions résidentielles, les phénoxyherbicides et les triazines, avec respectivement 5 et 6 études. Les études disponibles ne sont pas en faveur de l’existence d’un lien entre exposition prénatale aux phénoxyherbicides et risque de malformations congénitales. Les études sur les triazines sont compatibles avec une légère augmentation du risque en particulier pour les malformations de la paroi abdominale. Plusieurs études en lien avec l’exposition domestique aux pesticides pendant la grossesse rapportent des excès de malformations cardiaques ou d’anomalies du tube neural et une étude, un excès de risque d’hypospadias. Toutefois, les utilisations à domicile sont souvent mal caractérisées et il est difficile d’évaluer la plausibilité biologique de ces associations.

Dans la synthèse des études épidémiologiques parues jusqu’en 2004, Hanke et Jurewicz (2004) concluent à l’absence d’association entre exposition professionnelle maternelle aux pesticides et poids de naissance. Depuis 2004, cinq études menées chez les enfants de femmes engagées dans des activités agricoles (serres, jardins, champs…) ont été publiées (tableau 18.III). Dans trois d’entre elles, une diminution du poids de naissance a été observée (Moreno-Banda et coll., 2009 ; Sathyanarayana et coll., 2010 ; Wohlfahrt-Veje et coll., 2011). Cette diminution est rapportée après prise en compte d’un marqueur de susceptibilité génétique maternelle (polymorphisme de la paraoxonase PON1, enzyme impliquée dans la détoxication des métabolites des organophosphorés) dans l’une d’entre elles (Moreno-Banda et coll., 2009) et seulement en lien avec l’utilisation de carbaryl dans l’Agricultural Health Study (Sathyanarayana et coll., 2010). Les deux autres études, l’une menée en Pologne (Jurewicz et coll., 2005) et la Danish National Birth Cohort au Danemark (Zhu et coll., 2006), ne sont pas en faveur d’un excès de risque de petit poids de naissance lié à l’utilisation professionnelle de pesticides par les mères.

En résumé, les études récentes ne permettent pas de conclure sur l’existence d’un impact des expositions professionnelles maternelles aux pesticides sur la croissance fœtale.

Faisant suite à la première étude (écologique) évaluant le rôle de la contamination des eaux potables par les herbicides (atrazine en particulier) dans le risque de retard de croissance intra-utérin (Munger et coll., 1997), deux études ont confirmé une augmentation du risque en lien avec une exposition résidentielle maternelle à l’atrazine (Ochoa-Acuna et coll., 2009b ; Chevrier et coll., 2011), utilisant une mesure de biomarqueurs urinaires d’exposition à l’atrazine dans l’une d’elles (Chevrier et coll., 2011). L’étude de Villanueva et coll. (2005) suggère une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin pour les grossesses dont le 3^e trimestre s’est déroulé pendant la période de contamination maximale de l’eau potable par les pesticides (avril-septembre), mais ne montre pas de lien avec la concentration d’atrazine dans l’eau. Parmi huit pesticides testés (chlorpyrifos, carbofuran, chlorothalonil, dacthal, dichloran, trifluralin, métolachlore, et DEET), Barr et coll. (2010) ont mis en évidence une association entre une concentration élevée (>75^e percentile) de métolachlore (herbicide de la famille des chloroacétamides) dans le sang du cordon et une diminution du poids de naissance.

Deux études anciennes conduites en Californie (Thomas et coll., 1992. ; Willis et coll., 1993) dans des communautés exposées à des épandages de malathion (insecticide organophosphoré) ou vivant à proximité de zones agricoles ne mettent pas en évidence d’altération de la croissance intra-utérine.

Dans une série de trois études conduites dans une population de femmes des minorités ethniques de New York (Perera et coll., 2003 ; Whyatt et coll., 2004 et 2005), la présence de chlorpyrifos (insecticide organophosphoré), avec ou sans présence de diazinon, dans le sang du cordon ombilical a été associée à une diminution du poids de naissance et de la taille. Ces associations ne sont cependant retrouvées que chez les enfants nés avant 2001, date du retrait de ces composés dans les usages domestiques aux États-Unis.

Les deux publications issues de la cohorte Chamacos (Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas) dans une région agricole de Californie du Nord (Eskenazi et coll., 2004 ; Harley et coll., 2011) montrent que l’association entre l’exposition aux pesticides organophosphorés et une atteinte de la croissance fœtale est surtout apparente chez les enfants porteurs d’un génotype à risque (PON1-108TT).

Une étude cas-témoins sur le retard de croissance intra-utérin dans la région de Chihuahua au Mexique rapporte un risque augmenté en lien avec une exposition prénatale aux pesticides organophosphorés (Levario-Carillo et coll., 2004).

Une cohorte prospective mise en place à l’hôpital Mount Sinai à New York a permis d’étudier les paramètres de croissance intra-utérine et la durée de gestation en fonction d’expositions prénatales aux insecticides organophosphorés (Berkowitz et coll., 2004 ; Wolff et coll., 2007). Ces études montrent le rôle de la susceptibilité génétique puisque les associations trouvées avec une diminution du poids ou de la taille à la naissance le sont uniquement chez les enfants de mères démontrant une faible activité de la paraoxonase (PON1).

Dans l’étude de Berkowitz et coll. (2004), aucune association n’a été retrouvée en lien avec l’exposition prénatale aux pyréthrinoïdes ou aux chlorophénols. Une étude a rapporté un lien entre exposition prénatale au propoxur (de la famille des carbamates) et une diminution de la taille à la naissance (Whyatt et coll., 2005) qui demande à être confirmé.

En résumé, une série d’études de cohortes dans lesquelles les expositions prénatales ont été mesurées à l’aide de biomarqueurs suggère un effet de l’exposition aux organophosphorés sur la croissance fœtale lorsque la mère présente une susceptibilité génétique particulière (faible activité de la paraoxonase 1). L’impact sur le poids de naissance de l’exposition prénatale aux herbicides (atrazine en particulier) aux niveaux observés récemment doit également être considéré comme possible.

Au cours du développement prénatal, le cerveau est particulièrement vulnérable aux effets neurotoxiques. Lorsque le processus complexe de développement est perturbé, il y a peu de possibilités de réparation et les conséquences fonctionnelles peuvent donc être permanentes (Rice et coll., 2000). Malgré cela, la recherche épidémiologique sur les conséquences des expositions prénatales aux pesticides sur le neuro-développement de l’enfant est relativement récente.

Deux études, conduites en Équateur sur des groupes de quelques dizaines d’enfants de familles engagées dans la floriculture, comparés à des familles n’y travaillant pas, ont mis en évidence des atteintes de la motricité fine et de l’acuité visuelle détectables à 3-23 mois (Handal et coll., 2008) ou plus tardivement, à 6-8 ans (Harari et coll., 2010). Les principales classes de pesticides utilisés dans cette activité sont les organophosphorés, les carbamates et dithiocarbamates (tableau 18.IV).

Trois études ont examiné l’impact possible sur le neuro-développement d’enfants vivant en zone agricole comparés à des enfants vivant dans des zones non agricoles. Aucune mesure objective de l’exposition n’est proposée, mais il s’agit de populations à risque d’exposition élevée, au Mexique (Guillette et coll., 1998) ou en Équateur (Handal et coll., 2007), ou des populations migrantes des États-Unis (Rohlman et coll., 2005). De petits groupes d’enfants, âgés de 2 à 7 ans selon les études, ont été soumis à des tests de développement dont les résultats ont montré des atteintes de la motricité fine, de la mémoire visuelle et des performances visuo-motrices. Les pesticides utilisés dans ces régions étaient principalement les organophosphorés ainsi que les carbamates, les pyréthrinoïdes et les organochlorés.

L’étude de Roberts et coll. (2007) en Californie a comparé 465 enfants atteints de troubles autistiques à 6 975 enfants témoins nés vivants à terme appariés sur la date de conception (15 témoins par cas). La distance du lieu de résidence de la famille aux zones d’épandage de pesticides a été estimée par géocodage pour chaque semaine de grossesse. Les cas ont été plus souvent exposés in utero aux utilisations de pesticides organochlorés, pendant la période d’embryogénèse du système nerveux central. Aucune association n’a été observée avec les autres pesticides présents (organophosphorés, pyréthrinoïdes, carbamates, thiocarbamates).

Dans une étude transversale, Ruckart et coll. (2004) ont examiné 132 enfants de 6 ans ou moins qui avaient été exposés lors d’utilisations illégales de méthyl parathion dans leurs maisons du Mississipi et de l’Ohio et 147 enfants non exposés habitant les mêmes communes. L’exposition a été confirmée par des prélèvements à l’intérieur des maisons et par le dosage de para-nitrophénol (métabolite urinaire du méthyl parathion) dans les urines des enfants. Les enfants exposés ont de moins bonnes performances sur les tâches impliquant la mémoire à court terme et l’attention et les parents d’enfants exposés rapportent plus de problèmes de motricité et de comportement chez leurs enfants. Toutefois, la période à laquelle l’exposition a eu lieu (prénatale, enfance) n’est pas connue et peut différer entre les deux États et les associations positives observées ne le sont parfois que dans un seul des deux États concernés.

Une autre étude transversale, conduite à partir de l’étude Nhanes (National Health and Nutrition Examination Survey) aux États-Unis (Bouchard et coll., 2010) a porté sur un échantillon de 1 139 enfants de 8 à 15 ans représentatif de la population générale américaine. Les dialkylphosphates (DAP : métabolites des pesticides organophosphorés) ont été dosés dans les urines des enfants. La présence d’un trouble déficitaire de l’attention et d’hyperactivité (TDAH) chez les enfants a été évaluée à partir d’un entretien clinique réalisé au téléphone avec les parents. On observe que le nombre de signes évocateurs du TDAH augmente avec la concentration urinaire de DAP chez l’enfant, association expliquée presque exclusivement par les métabolites diméthylés, en particulier le diméthylthiophosphate.

Plus récemment, trois groupes de chercheurs américains ont mis en place des cohortes mères-enfants destinées à évaluer les effets à long terme sur le
neurodéveloppement de l’enfant après exposition in utero à divers polluants dont les pesticides. Il s’agissait d’inclure dans la cohorte des femmes enceintes tôt pendant la grossesse, de mesurer de façon prospective l’exposition aux pesticides à différents stades de la grossesse à l’aide de biomarqueurs urinaires ou sanguins, et de suivre le développement psychomoteur ou cognitif ainsi que le comportement de l’enfant à différents âges.

La cohorte multiethnique de l’hôpital Mount Sinaï à New York (Children’s Environmental Health Study) a inclus 404 femmes primipares venues en consultation prénatale et ayant accouché d’une naissance unique entre 1998 et 2001. L’exposition aux pesticides est essentiellement d’origine domestique et a été mesurée par le dosage de DAP et du métabolite du malathion (malathion dicarboxilic acid) dans les urines maternelles. L’examen neurologique du nouveau-né, évalué par le test de Brazelton, a montré une association entre la concentration de DAP ou la présence de métabolite de malathion dans les urines maternelles et la présence de réflexes anormaux chez le nouveau-né (Engel et coll., 2007). Les enfants ont ensuite été évalués au moyen de tests psychométriques à l’âge de 12 mois, 24 mois et 6-9 ans. L’activité de la paraoxonase 1 (PON1) a également été mesurée dans le sang maternel collecté pendant la grossesse et dans le sang de cordon. Les polymorphismes de PON1 ont également été recherchés. Les résultats montrent à 12 mois un déficit de développement cognitif associé au niveau de dialkylphosphates dans les urines maternelles chez les hispaniques et les populations noires avec une association plus forte chez les mères porteuses du génotype PON1 Q192R (QR/RR). Plus tard, un déficit du score de raisonnement perceptif est observé chez les enfants de mères PON1 Q192R (QQ) en lien avec une augmentation du niveau de DAP urinaires (Engel et coll., 2011).

Une autre cohorte a été mise en place à New York par l’Université Columbia. Des femmes non fumeuses se reconnaissant comme afro-américaines ou dominicaines ont été incluses avant la 20^e semaine de grossesse et ont accouché entre 1998 et 2002 (725 ont donné leur consentement de participation). L’exposition prénatale ciblée était le chlorpyrifos qui a été recherché dans le sang de cordon. Le développement moteur et cognitif de l’enfant a d’abord été évalué à 12, 24 et 36 mois (n=254). Des déficits apparaissent à l’âge de 36 mois et montrent à des niveaux d’exposition prénatale élevés (>6,17 pg/g lipides de chlorpyrifos dans le sang de cordon) des retards de développement psychomoteur et de développement cognitif (mesurés par le Bayley Scales of Infant Developpement II–BSID-II). L’évaluation comportementale réalisée à 3 ans à l’aide de la Child Behavior Checklist (CBCL) révèle que les enfants exposés in utero sont plus nombreux à manifester des problèmes d’attention, d’hyperactivité et des comportements de type autistique (Rauh et coll., 2006). À l’âge de 7 ans, 265 enfants ont à nouveau été examinés à l’aide des Weschler Scales of Intelligence for Children (WISC IV). Pour chaque accroissement de 4,61 pg/g de l’exposition prénatale (concentration de chlorpyrifos dans le cordon), une diminution de 1,4 % du QI global a été observée ainsi qu’une diminution de 2,8 % de la mémoire de travail (Rauh et coll., 2011).

La cohorte Chamacos (Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas), mise en place par l’Université de Californie à Berkeley, avait pour objectif l’étude des conséquences des expositions aux pesticides et autres polluants de l’environnement sur la santé des femmes enceintes et de leurs enfants : ont été incluses 531 femmes enceintes de la communauté agricole de Salinas (principalement hispanique) à moins de 20 semaines de grossesse entre 1999 et 2000. Les DAP ainsi que les métabolites spécifiques du malathion et du chlorpyrifos ont été recherchés dans les urines de la mère (14 et 26 semaines de grossesse) et de l’enfant à différents âges au cours du suivi. L’examen neurologique avant l’âge de 2 mois de 381 enfants nés à terme évalués par le test de Brazelton, montre une augmentation dose-dépendante de la fréquence de réflexes anormaux avec le niveau prénatal de DAP dans les urines, mais pas d’association significative avec l’exposition postnatale (Young et coll., 2005). La contribution génétique des polymorphismes de PON1-192 et PON1-108 et de leur activité enzymatique (paraoxonase, arylestérase) au développement de l’enfant, seule ou en interaction avec les niveaux de DAP, a été explorée ensuite. Ce travail met en évidence que les enfants porteurs de l’allèle PON-108T (associé à une diminution de l’activité) ont des scores de développement psychomoteur et cognitif plus faibles et ils ont tendance à présenter un score de troubles envahissants du développement(TED), évocateur de troubles autistiques, plus élevé. Ce score de TED est en revanche moins élevé chez les enfants dont les mères ont des activités élevées de paraoxonase et d’arylestérase. Enfin, l’association entre le niveau de DAP prénatal et le score de développement cognitif est plus forte chez les enfants porteurs de l’allèle PON1-108T mais les interactions entre DAP et polymorphismes de PON1 ne sont pas significatives (Eskenazi et coll., 2010). Les enfants ont ensuite été suivis à 6 (n=396), 12 (n=395) et 24 (n=372) mois à l’aide du BSID-II et d’une échelle de comportement (CBCL). À l’âge de 24 mois, on observe une relation dose-dépendante entre un score de déficit de développement cognitif et une augmentation du DAP prénatal (principalement les composés diméthylés), alors que le DAP de l’enfant (postnatal) est associé à un meilleur développement cognitif. Aucune association n’est observée avec le développement psychomoteur (PDI) ou les problèmes de comportement (CBCL). Le score de TED est augmenté avec le DAP pré- et post-natal. Aucune association n’a été observée avec les métabolites du malathion et du chlorpyrifos (Eskenazi et coll., 2007). Ensuite 331 enfants ont été suivis à 3,5 ans et 323 à l’âge de 5 ans et évalués à l’aide de la CBCL, de tests neurocomportementaux à 3,5 ans (test attention visuelle NEPSY-II) et à 5 ans (Conners’s Kiddie Continous Performance Test ou K-CPT) et par un psychomotricien pour un diagnostic d’hyperactivité, à 5 ans. À 3,5 ans, aucune association entre l’exposition prénatale et les problèmes d’attention ou d’hyperactivité n’est mise en évidence, alors que des associations apparaissent à l’âge de 5 ans, et sont plus marquées chez les garçons. La seule association observée avec les niveaux d’exposition postnatale concerne un déficit d’attention à 5 ans (Marks et coll., 2010).

Une étude conduite aux Philippines (Ostrea et coll., 2012) met en évidence une association entre l’exposition prénatale au propoxur mesuré dans le méconium et de moins bonnes performances motrices à l’âge de 2 ans.

En résumé, au cours des dernières années, les indices de la neurotoxicité potentielle de l’exposition in utero aux pesticides, en particulier organophosphorés, se sont accumulés. Les études chez les nouveau-nés ont mis en évidence un lien avec la présence de réflexes anormaux. Des déficits de développement cognitif sont observés chez les enfants plus âgés (2-3 ans), associés à des altérations de la motricité fine et de l’acuité visuelle, à une réduction de la mémoire à court terme, ainsi qu’à des difficultés attentionnelles et des troubles du comportement principalement au plan de l’hyperactivité, et à la présence de comportements évocateurs de troubles autistiques. Des associations avec l’exposition prénatale au chlorpyrifos en particulier ont été observées à l’âge de 7 ans dans certaines études et montrent une diminution du QI global et de la mémoire de travail. L’existence d’une susceptibilité génétique (PON1) de la mère ou de l’enfant semble moduler la force de ces associations. Peu d’études ont évalué le rôle spécifique de l’exposition postnatale et à l’heure actuelle les résultats sont contradictoires. Il est à noter que la plupart des études ont été conduites aux États-Unis dans des minorités ethniques ou des populations à faibles revenus soumises à d’autres expositions environnementales et d’autres vulnérabilités qui peuvent interférer avec les associations observées.

Les pesticides organochlorés sont présentés dans cette partie en raison de leur particularité : ce sont des pesticides persistants, qui pour la majorité d’entre eux ne sont plus utilisés en France ou en Europe et pour lesquels la voie d’exposition est maintenant principalement alimentaire. Du fait de leur caractère persistant dans l’organisme, il est plus facile que pour d’autres substances (non persistantes) d’évaluer l’exposition des populations à partir de mesures biologiques.

Environ 11 études ont été publiées avant 1998 sur l’association entre risque de morts fœtales et exposition maternelle aux pesticides persistants dont le chlordane, le DDT, le dicofol, l’endosulfan, l’hexachlorobenzène (HCB), l’a-, b- ou g-hexachlorocyclohexane (HCH), l’heptachlorépoxyde (HCE), le mirex, sans qu’une conclusion ferme puisse être établie (Arbuckle et Sever, 1998). Dans une cohorte d’ouvrières (n=388) du textile en Chine, l’étude de Venners et coll. (2005) met en évidence une association dose-dépendante entre la concentration sérique maternelle de p,p’-DDE et le risque d’avortements spontanés précoces identifiés prospectivement par la mesure urinaire d’hCG (tableau 18.V). Deux études transversales menées, l’une aux États-Unis (n=1 717) (Longnecker et coll., 2005) et l’autre en Australie (n=815) (Khanjani et Sim, 2006), ont des résultats divergents : la première montre une augmentation du risque de morts fœtales en lien avec un indice d’exposition prénatale au DDE mais sans relation dose-réponse, l’autre ne met pas en évidence d’association. Mais les conclusions de ces deux études sont limitées par le fait que l’évaluation de l’exposition maternelle (sang ou lait) a été faite après les événements étudiés (morts fœtales parmi les grossesses antérieures).

En 2007, Weselak et coll. concluaient à l’absence de preuve convaincante de l’existence d’un lien entre exposition prénatale aux pesticides organochlorés et risque de malformations congénitales. Depuis, huit études (Bhatia et coll., 2005 ; Damgaard et coll., 2006 ; Fernandez et coll., 2007 ; Longnecker et coll., 2007 ; Pierik et coll., 2007 ; Brucker-Davis et coll., 2008 ; Carmichael et coll., 2010 ; Giordano et coll., 2010) ont porté sur les malformations génitales mâles (cryptorchidie, hypospadias) ou sur la mesure de la distance anogénitale. L’exposition étudiée le plus fréquemment est l’exposition au DDT et ses métabolites avec des niveaux très différents selon les études allant de 43 µg/l dans le sang chez des mères exposées dans les années 1960 aux États-Unis (Bhatia et coll., 2005), 19,5 µg/l au Mexique dans les années 2000 (Longnecker et coll., 2007) ou 0,2 µg/l en France pendant la même période (Brucker-Davis et coll., 2008). Globalement ces trois études ne mettent pas en évidence d’augmentation du risque d’anomalies génitales mâles en lien avec le DDT ou le DDE sérique ou le lait maternel. Deux études ayant mesuré la présence du DDT et de ses métabolites dans d’autres milieux biologiques, le placenta (Fernandez et coll., 2007) ou le colostrum (Brucker-Davis et coll., 2008), rapportent un doublement du risque de cryptorchidie ou d’hypospadias non statistiquement significatif. Quelques associations positives ont été observées avec le chlordane (Damgaard et coll., 2006), l’endosulfan, le lindane et le mirex (Fernandez et coll., 2007) et l’HCB (Giordano et coll., 2010). Dans une étude récente en Chine (Ren et coll., 2011), les concentrations placentaires de plusieurs pesticides (DDT, DDE, a-, b-, g-HCH et g-endosulfan) de 80 enfants atteints d’anomalies du tube neural ont été comparées à celles de 50 nouveau-nés sans malformations. Les concentrations de o,p’-DDT, a-HCH, g-HCH et a-endosulfan sont considérablement plus élevées (de 3 à 11 fois) chez les cas que chez les témoins. Ces résultats demandent à être confirmés.

Les preuves de l’existence d’un impact des expositions prénatales aux pesticides organochlorés sur la croissance fœtale ont été jugées insuffisantes en 2007 (Weselak et coll., 2007). Cependant, l’étude de Longnecker et coll. (2001) portant sur plusieurs milliers de grossesses ayant eu lieu dans les années 1960 aux États-Unis, avait mis en évidence des relations dose-réponse entre la concentration sérique maternelle de p,p’-DDE pendant la grossesse et le risque de retard de croissance intra-utérin (p=0,04) et de prématurité (p<0,001). Trois études ont été publiées depuis sur l’exposition au DDT, DDE et HCB (Khanjani et Sim, 2006 ; Sagiv et coll., 2007 ; Wolff et coll., 2007). Seule l’étude de Wolff et coll. (2007) confirme l’association rapportée par Longnecker et coll. (2001) d’un lien entre DDE et poids de naissance, mais ne met pas en évidence d’association avec la durée de gestation. Une méta-analyse de 12 cohortes européennes mères-enfants a conclu à l’absence d’association entre l’exposition prénatale au p,p’-DDE et le poids de naissance, alors qu’une association négative était mise en évidence avec l’exposition à un congénère, le PCB-153, marqueur du mélange de nombreux polychlorobiphényles (PCB) présents en Europe (Govarts et coll., 2012).

Alors qu’une autre famille d’organochlorés, les polychlorobiphényles (PCB), est reconnue pour ses effets sur le neuro-développement de l’enfant lors d’une exposition prénatale, les évidences d’un impact des pesticides organochlorés (DDT, HCB) sur le neuro-développement reste limitées d’après Korrick et Sagiv (2008). Depuis, une étude de cohorte conduite au Mexique (Torres-Sanchez et coll., 2007 et 2009 ) avec des niveaux relativement élevés de DDT/DDE pendant la grossesse montre des effets sur le développement psychomoteur de l’enfant à 12 mois qui disparaissent au-delà jusqu’à 30 mois de suivi. Aucun impact n’est observé sur le développement cognitif. Aux États-Unis, Sagiv et coll. (2008) ont évalué à la naissance et à 2 semaines de vie, 542 enfants nés à proximité d’un site pollué à l’aide du test de Brazelton. Des associations ont été observées entre la concentration de DDE dans le sang de cordon et l’irritabilité, un déficit de l’attention, et une altération de la régulation émotionnelle. Aucune association n’a été observée avec l’attention, l’habituation, la régulation émotionnelle et la fonction motrice.

Dans l’étude de Roberts et coll. (2007) portant sur 465 enfants atteints de troubles autistiques, une association statistiquement significative a été trouvée avec l’utilisation de pesticides organochlorés dans les zones agricoles à proximité de la résidence familiale pendant la grossesse.

En Guadeloupe, l’impact des expositions pré- et postnatale au chlordécone a été étudié à partir de la cohorte Timoun qui inclut 1 068 femmes enceintes recrutées en fin de grossesse entre 2005 et 2007. Les performances cognitives et motrices d’un sous-groupe de 153 nourrissons ont été évaluées à l’âge de 7 mois au moyen des tests de Fagan et de Brunet-Lézine. Une diminution des scores de préférence pour la nouveauté et de motricité fine a été observée en association avec l’exposition prénatale. Une association à la limite de la significativité statistique est également observée entre l’exposition postnatale via la consommation alimentaire et les scores de développement cognitif (Dallaire et coll., 2012).

L’évaluation de l’impact de l’exposition prénatale aux composés organochlorés sur la croissance de l’enfant est relativement récente (La Merrill et Birnbaum, 2011). Des profils de croissance particuliers, évalués par les mesures répétées de taille, poids, périmètre crânien, plis cutanés, indice de masse corporelle, vitesse de croissance, peuvent être prédictifs de pathologies à l’adolescence ou l’âge adulte comme l’obésité (Monteiro et coll., 2005), le diabète de type II ou les maladies cardiovasculaires (Trasande et coll., 2009).

Gladen et coll. (2000) en Caroline du Nord ont mis en évidence chez les garçons une association positive entre le niveau de DDE prénatal et le poids et la taille à l’adolescence : les garçons du groupe d’exposition le plus élevé (>4 ppm) étaient plus grands (6,3 cm) et plus lourds (6,9 kg) que les garçons les moins exposés (0-1 ppm). Dans une autre étude menée à Philadelphie par ces mêmes auteurs, aucune association n’a été mise en évidence entre l’exposition prénatale au DDT et ses métabolites, et la taille, le poids, l’indice de masse corporelle et les plis cutanés mesurés jusqu’à l’âge de 20 ans (Gladen et coll., 2004). En Allemagne, Karmaus et coll. (2002) ont montré une diminution de la taille à l’âge de 8 ans chez les filles les plus exposées (dosage sanguin du DDE à l’âge de 8 ans >0,44 µg/l) comparées aux filles moins exposées. Ribas-Fito et coll. (2006) ont étudié la relation entre l’exposition prénatale au DDE (sang maternel pendant la grossesse) et la taille des enfants jusqu’à l’âge de 7 ans et montré une réduction de la taille dans la classe d’exposition la plus élevée (>60 µg/l) comparée à la classe la plus basse (<15 µg/l), surtout chez les enfants de femmes afro-américaines. Dans l’étude de Jusko et coll. (2006), une augmentation de la durée de gestation et du périmètre crânien à 5 ans a été mise en évidence dans le quartile d’exposition prénatale au DDE le plus élevé (>8,56 µg/g lipides) versus le moins élevé (<3,90 µg/g lipides). Aucun effet n’a été observé sur le poids ou sur la taille. Il faut remarquer que cette population, comme celle de l’étude de Ribas-Fito et coll. (2006), était assez fortement exposée, aux niveaux qui existaient aux États-Unis dans les années 1960.

Verhulst et coll. (2009) ont étudié l’interaction entre l’exposition prénatale au tabac et au DDE sur la croissance de l’enfant jusqu’à l’âge de 3 ans. Ils ont montré une légère augmentation de l’indice de masse corporelle à 3 ans en lien avec le DDE, chez les mères non fumeuses seulement. Au Mexique (région du Chiapas où l’utilisation de DDT est encore contemporaine), Cupul-Uicab et coll. (2010) n’ont trouvé aucune association entre l’exposition prénatale au DDE et les paramètres de croissance mesurés jusqu’à 18 mois chez près de 800 garçons.

Plusieurs études ont été conduites en Espagne sur ce sujet. Dans une cohorte mères-enfants mise en place à Minorque en 1997 et suivie jusqu’à 6,5 ans (Smink et coll., 2008), une association spécifique a été mise en évidence entre l’exposition prénatale à l’HCB (sang de cordon) et le risque de surpoids et d’obésité à 6,5 ans. Aucune association n’a été trouvée avec le DDT/DDE. Mendez et coll. (2011) ont mis en évidence une interaction entre le statut pondéral de la mère et l’exposition prénatale au DDT/DDE sur la vitesse de croissance de l’enfant au cours des six premiers mois de vie (croissance rapide chez les enfants de mères plus exposées, mères de poids normal uniquement) et l’indice de masse corporelle à 14 mois. Aucune association n’a été trouvée avec l’exposition prénatale à l’HCB ou au β-HCH.

L’étude de Valvi et coll. (2012) s’est intéressée spécifiquement au rôle conjoint de l’alimentation de l’enfant (graisses) sur l’effet potentiel de l’exposition prénatale au DDT/DDE dans le risque de surpoids à l’âge de 6,5 ans. Les résultats sont difficiles à interpréter : une augmentation du risque de surpoids à l’âge de 6,5 ans est observée dans le 2^e tertile d’exposition au DDE uniquement, surtout chez les filles, alors que le risque de surpoids augmenté en lien avec l’exposition prénatale au DDT n’est observé que chez les garçons ou chez les enfants ayant une alimentation riche en graisses.

En résumé, de nombreuses études ont porté sur les conséquences de l’exposition in utero aux pesticides organochlorés comme le DDT ou son métabolite le DDE, le lindane, l’hexachlorobenzène (HCB), l’α-, β- ou γ-hexacyclohexane… La demi-vie biologique très longue de ces pesticides a permis dans la plupart des études d’utiliser la concentration de ces molécules ou de leurs métabolites dans le sang maternel ou le sang de cordon comme marqueur de l’exposition prénatale. Malgré plusieurs études récentes sur le sujet, il n’a pas été mis en évidence de façon convaincante de lien entre l’exposition in utero à ces pesticides et une augmentation du risque de malformations génitales chez le garçon. De même à l’heure actuelle, il n’y a pas de preuve d’un impact sur la croissance fœtale et l’on observe des résultats discordants dans les études sur le neurodéveloppement de l’enfant. En revanche, il existe de fortes présomptions selon lesquelles l’exposition in utero au DDE ou au HCB (les deux pesticides persistants étudiés principalement), ait un impact sur la croissance et le développement de l’obésité chez l’enfant. Toutefois la forme exacte de ces relations, qui semble varier selon les composés et les cofacteurs présents, reste à préciser.

En conclusion, la recherche épidémiologique sur l’impact des expositions prénatales aux pesticides sur l’issue de la grossesse et le développement de l’enfant a généré une abondante littérature. Il existe des preuves que les expositions prénatales à certaines catégories de pesticides (insecticides organochlorés ou organophosphorés en particulier) ou dans certaines circonstances (exposition professionnelle maternelle) pourraient avoir un impact sur la survie du fœtus, la survenue de malformations congénitales, sa croissance intra-utérine, sur le développement cognitif ou moteur de l’enfant et son comportement, ou sur son risque d’obésité.

La très longue demi-vie biologique des pesticides organochlorés a permis, dans les études, d’utiliser la concentration de ces molécules ou de leurs métabolites dans le sang maternel ou le sang de cordon comme marqueur de l’exposition prénatale. Récemment, une étude française a montré que l’exposition prénatale au chlordécone était associée à un plus faible score sur des tests neurologiques à l’âge de 7 mois, visant à évaluer la vitesse d’acquisition visuelle et la motricité fine. Enfin, il existe de fortes présomptions selon lesquelles l’exposition in utero au p,p’-DDE ou à HCB (les 2 composés étudiés principalement), ait un impact sur la croissance et le développement de l’obésité chez l’enfant. Plusieurs études de cohortes prospectives mères-enfants rapportent une diminution de la croissance fœtale, associée à une exposition prénatale aux insecticides organophosphorés en interaction avec PON1. Les effets les plus étudiés et pour lesquels les résultats sont les plus concordants sont les atteintes du neurodéveloppement de l’enfant en lien avec l’exposition domestique à des pesticides organophosphorés de la mère pendant la grossesse. Une exposition résidentielle maternelle à l’atrazine (mesure de biomarqueurs urinaires) a été associée à une augmentation significative du risque de retard de croissance intra-utérin dans une étude française. L’exposition prénatale au propoxur (mesuré dans le méconium) semble associée à de moins bonnes performances motrices à l’âge de 2 ans dans une étude de cohorte aux Philippines.

D’autres conséquences potentielles n’ont pas été évoquées ici car elles ont fait l’objet d’un plus petit nombre d’études au moment de cette évaluation (asthme et allergies, maturation sexuelle-fertilité, diabète, perturbation de la fonction thyroïdienne…), mais il est possible que dans un futur proche ces cibles potentielles puissent être ajoutées à la liste des conséquences possibles de l’exposition prénatale aux pesticides.

[1] ANDERSEN HR, SCHMIDT IM, GRANDJEAN P, JENSEN TK, BUDTZ-JORGENSEN E, et coll. Impaired reproductive development in sons of women occupationally exposed to pesticides during pregnancy. Environ Health Perspect. 2008; 116:566-572

[2] ARBUCKLE TE, SEVER LE. Pesticide exposures and fetal death : a review of the epidemiologic literature. Crit Rev Toxicol. 1998; 28:229-270

[3] ARBUCKLE TE, SAVITZ DA, MERY LS, CURTIS KM. Exposure to phenoxy herbicides and the risk of spontaneous abortion. Epidemiology. 1999; 10:752-760

[4] ARBUCKLE TE, LIN Z, MERY LS. An exploratory analysis of the effect of pesticide exposure on the risk of spontaneous abortion in an Ontario farm population. Environ Health Perspect. 2001; 109:851-857

[5] BARR DB, ANANTH CV, YAN X, LASHLEY S, SMULIAN JC, et coll. Pesticide concentrations in maternal and umbilical cord sera and their relation to birth outcomes in a population of pregnant women and newborns in New Jersey. Sci Total Environ. 2010; 408:790-795

[6] BELL EM, HERTZ-PICCIOTTO I, BEAUMONT JJ. Case-cohort analysis of agricultural pesticide applications near maternal residence and selected causes of fetal death. Am J Epidemiol. 2001a; 154:702-710

[7] BELL EM, HERTZ-PICCIOTTO I, BEAUMONT JJ. A case-control study of pesticides and fetal death due to congenital anomalies. Epidemiology. 2001b; 12:148-156

[8] BERKOWITZ GS, PAPIERNIK E. Epidemiology of preterm birth. Epidemiol Rev. 1993; 15:414-443

[9] BERKOWITZ GS, WETMUR JG, BIRMAN-DEYCH E, , OBEL J, LAPINSKI RH, et coll. In utero pesticide exposure, maternal paraoxonase activity, and head circumference. Environ Health Perspect. 2004; 112:388-391

[10] BHATIA R, SHIAU R, PETREAS M, WEINTRAUB JM, FARHANG L, et coll. Organochlorine pesticides and male genital anomalies in the child health and development studies. Environ Health Perspect. 2005; 113:220-224

[11] BLONDEL B, KERMARREC M.Les naissances en 2010 et leur évolution depuis 2003. Enquête Nationale Périnatale 2010. Inserm U953, Mai 2011.

[12] BOUCHARD MF, BELLINGER DC, WRIGHT RO, WEISSKOPF MG. Attention-deficit/hyperactivity disorder and urinary metabolites of organophosphate pesticides. Pediatrics. 2010; 125:e1270-e1277

[13] BRENDER JD, FELKNER M, SUAREZ L, CANFIELD MA, HENRY JP. Maternal pesticide exposure and neural tube defects in Mexican Americans. Ann Epidemiol. 2010; 20:16-22

[14] BRUCKER-DAVIS F, WAGNER-MAHLER K, DELATTRE I, DUCOT B, FERRARI P, et coll. Cryptorchidism at birth in Nice area (France) is associated with higher prenatal exposure to PCBs and DDE, as assessed by colostrum concentrations. Hum Reprod. 2008; 23:1708-1718

[15] BUKATKO D, DAEHLER MW. Child Development: A Thematic Approach (Sixth Edition). Boston:Houghton Mifflin; 2012.

[16] CARMICHAEL SL, HERRING AH, SJODIN A, JONES R, NEEDHAM L, et coll. Hypospadias and halogenated organic pollutant levels in maternal mid-pregnancy serum samples. Chemosphere. 2010; 80:641-646

[17] CHEVRIER C, LIMON G, MONFORT C, ROUGET F, GARLANTEZEC R, et coll. Urinary biomarkers of prenatal atrazine exposure and adverse birth outcomes in the PELAGIE Birth Cohort. Environ Health Perspect. 2011; 119:1034-1041

[18] CRISOSTOMO L, MOLINA VV. Pregnancy outcomes among farming households of Nueva Ecija with conventional pesticide use versus integrated pest management. Int J Occup Environ Health. 2002; 8:232-242

[19] CUPUL-UICAB LA, HERNANDEZ-AVILA M, TERRAZAS-MEDINA EA, PENNELL ML, LONGNECKER MP. Prenatal exposure to the major DDT metabolite 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (DDE) and growth in boys from Mexico. Environ Res. 2010; 110:595-603

[20] DALLAIRE R, DALLAIRE R, MUCKLE G, ROUGET F, KADHEL P, et coll. Cognitive, visual and motor development of 7-month-old Guadeloupean infants exposed to chlordecone. Env Res. 2012; 118:79-85

[21] DAMGAARD IN, SKAKKEBAEK NE, TOPPARI J, VIRTANEN HE, SHEN H, et coll. Persistent pesticides in human breast milk and cryptorchidism. Environ Health Perspect. 2006; 114:1133-1138

[22]DREES.La santé des enfants en grande section de maternelle en 2005-2006. Études et résultats N° 737, septembre 2010.

[23] DUGAS J, NIEUWENHUIJSEN MJ, MARTINEZ D, ISZATT N, NELSON P, et coll. Use of biocides and insect repellents and risk of hypospadias. Occup Environ Med. 2010; 67:196-200

[24] ENGEL SM, BERKOWITZ GS, BARR DB, TEITELBAUM SL, SISKIND J, et coll. Prenatal organophosphate metabolite and organochlorine levels and performance on the Brazelton Neonatal Behavioral Assessment Scale in a multiethnic pregnancy cohort. Am J Epidemiol. 2007; 165:1397-1404

[25] ENGEL SM, WETMUR J, CHEN J, ZHU C, BARR DB, et coll. Prenatal exposure to organophosphates, paraoxonase 1, and cognitive development in childhood. Environ Health Perspect. 2011; 119:1182-1188

[26] ESKENAZI B, HARLEY K, BRADMAN A, WELTZIEN E, JEWELL NP, et coll. Association of in utero organophosphate pesticide exposure and fetal growth and length of gestation in an agricultural population. Environ Health Perspect. 2004; 112:1116-1124

[27] ESKENAZI B, MARKS AR, BRADMAN A, HARLEY K, BARR DB, et coll. Organophosphate pesticide exposure and neurodevelopment in young Mexican-American children. Environ Health Perspect. 2007; 115:792-798

[28] ESKENAZI B, HUEN K, MARKS AR, HARLEY KG, BRADMAN A, et coll. PON1 and neurodevelopment in childreen from the CHAMACOS study exposed to organophosphate pesticides in utero. Environ Health Perspect. 2010; 118:1775-1781

[29]EUROCAT (EUROPEAN REGISTRY FOR SURVEILLANCE OF CONGENITAL ANOMALIES).Prevalence data. http://www.eurocat-network.eu [accès décembre 2011].

[30]EUROCAT (EUROPEAN REGISTRY FOR SURVEILLANCE OF CONGENITAL ANOMALIES).Special Report : A review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies Part I, II, III, Avril 2004.

[31] EVERETT C. Incidence and outcome of bleeding before the 20th week of pregnancy : prospective study from general practice. BMJ. 1997; 315:32-34

[32] FERNANDEZ MF, OLMOS B, GRANADA A, LOPEZ-ESPINOSA MJ, MOLINA-MOLINA JM, et coll. Human exposure to endocrine-disrupting chemicals and prenatal risk factors for cryptorchidism and hypospadias : a nested case-control study. Environ Health Perspect. 2007; 115 (suppl 1):8-14

[33] FLENADY V, KOOPMANS L, MIDDLETON P, FRØEN JF, SMITH GC, et coll. Major risk factors for stillbirth in high-income countries : a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2011; 377:1331-1340

[34] GABEL P, JENSEN MS, ANDERSEN HR, BAELUM J, THULSTRUP AM, et coll. The risk of cryptorchidism among sons of women working in horticulture in Denmark : a cohort study. Environ Health. 2011; 10:100

[35] GARRY VF, SCHREINEMACHERS D, HARKINS ME, GRIFFITH J. Pesticide appliers, biocides, and birth defects in rural Minnesota. Environ Health Perspect. 1996; 104:394-399

[36] GASPARI L, PARIS F, JANDEL C, KALFA N, ORSINI M, et coll. Prenatal environmental risk factors for genital anomalies in a population of 1442 male French newborns: a nested case-control study. Human Reprod. 2011; 26:3155-3162

[37] GIORDANO F, ABBALLE A, DE FE, DI DA, FERRO F, et coll. Maternal exposures to endocrine disrupting chemicals and hypospadias in offspring. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010; 88:241-250

[38] GLADEN BC, KLEBANOFF MA, HEDIGER ML, KATZ SH, BARR DB, et coll. Prenatal DDT exposure in relation to anthropometric and pubertal measures in adolescent males. Environ Health Perspect. 2004; 112:1761-1767

[39] GLADEN BC, RAGAN NB, ROGAN WJ. Pubertal growth and development and prenatal and lactational exposure to polychlorinated biphenyls and dichlorodiphenyl dichloroethene. J Pediatr. 2000; 136:490-496

[40] GOVARTS E, NIEUWENHUIJSEN M, SCHOETERS G, BALLESTER F, BLOEMEN K, et coll. Birth weight and prenatal exposure to polychlorinated biphenyls (PCBs) and dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE): a meta-analysis within 12 European birth cohorts. Environ Health Perspect. 2012; 120:162-170

[41] GRANDJEAN P, BELLINGER D, BERGMAN A, CORDIER S, DAVEY-SMITH G, et coll. The faroes statement : human health effects of developmental exposure to chemicals in our environment. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008; 102:73-75

[42] GUILLETTE EA, MEZA MM, AQUILAR MG, SOTO AD, GARCIA IE. An anthropological approach to the evaluation of preschool children exposed to pesticides in Mexico. Environ Health Perspect. 1998; 106:347-353

[43] HANDAL AJ, LOZOFF B, BREILH J, HARLOW SD. Neurobehavioral development in children with potential exposure to pesticides. Epidemiology. 2007; 18:312-320

[44] HANDAL AJ, HARLOW SD, BREILH J, LOZOFF B. Occupational exposure to pesticides during pregnancy and neurobehavioral development of infants and toddlers. Epidemiology. 2008; 19:851-859

[45] HANKE W, JUREWICZ J. The risk of adverse reproductive and developmental disorders due to occupational pesticide exposure : an overview of current epidemiological evidence. Int J Occup Med Environ Health. 2004; 17:223-243

[46] HARARI R, JULVEZ J, MURATA K, BARR D, BELLINGER DC, et coll. Neurobehavioral deficits and increased blood pressure in school-age children prenatally exposed to pesticides. Environ Health Perspect. 2010; 118:890-896

[47] HARLEY KG, HUEN K, AGUILAR SR, HOLLAND NT, BRADMAN A, et coll. Association of organophosphate pesticide exposure and paraoxonase with birth outcome in mexican-american women. PLoS One. 2011; 6:e23923

[48] HUANG JS, LEE TA, LU MC. Prenatal programming of childhood overweight and obesity. Matern Child Health J. 2007; 11:461-473

[49] JUREWICZ J, HANKE W, MAKOWIEC-DABROWSKA T, SOBALA W. Exposure to pesticides and heavy work in greenhouses during pregnancy : does it effect birth weight?. Int Arch Occup Environ Health. 2005; 78:418-426

[50] JUSKO TA, KOEPSELL TD, BAKER RJ, GREENFIELD TA, WILLMAN EJ, et coll. Maternal DDT exposures in relation to fetal and 5-year growth. Epidemiology. 2006; 17:692-700

[51] KARMAUS W, ASAKEVICH S, INDURKHYA A, WITTEN J, KRUSE H. Childhood growth and exposure to dichlorodiphenyl dichloroethene and polychlorinated biphenyls. J Pediatr. 2002; 140:33-39

[52] KHANJANI N, SIM MR. Maternal contamination with dichlorodiphenyltrichloroethane and reproductive outcomes in an Australian population. Environ Res. 2006; 101:373-379

[53] KORRICK SA, SAGIV SK. Polychlorinated biphenyls, organochlorine pesticides and neurodevelopment. Curr Opin Pediatr. 2008; 20:198-204

[54] KRAMER MS. Determinants of low birth weight : methodological assessment and meta-analysis. Bull World Health Organ. 1987; 65:663-737

[55] LA MERRILL M, BIRNBAUM LS. Childhood obesity and environmental chemicals. Mt Sinai J Med. 2011; 78:22-48

[56] LACASANA M, VAZQUEZ-GRAMEIX H, BORJA-ABURTO VH, BLANCO-MUNOZ J, ROMIEU I, et coll. Maternal and paternal occupational exposure to agricultural work and the risk of anencephaly. Occup Environ Med. 2006; 63:649-656

[57] LEVARIO-CARILLO M, AMATO D, OSTROSKY-WEGMAN P, GONZÁLEZ-HORTA C, CORONA Y, et coll. Relation between pesticide exposure and intrauterine growth retardation. Chemosphere. 2004; 55:1421-1427

[58] LOFFREDO CA, SILBERGELD EK, FERENCZ C, ZHANG J. Association of transposition of the great arteries in infants with maternal exposures to herbicides and rodenticides. Am J Epidemiol. 2001; 153:529-536

[59] LONGNECKER MP, KLEBANOFF MA, ZHOU H, BROCK JW. Association between maternal serum concentration of the DDT metabolite DDE and preterm and small-for-gestational-age babies at birth. Lancet. 2001; 358:110-114

[60] LONGNECKER MP, KLEBANOFF MA, DUNSON DB, GUO X, CHEN Z, et coll. Maternal serum level of the DDT metabolite DDE in relation to fetal loss in previous pregnancies. Environ Res. 2005; 97:127-133

[61] LONGNECKER MP, GLADEN BC, CUPUL-UICAB LA, ROMANO-RIQUER SP, WEBER JP, et coll. In utero exposure to the antiandrogen 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (DDE) in relation to anogenital distance in male newborns from Chiapas, Mexico. Am J Epidemiol. 2007; 165:1015-1022

[62] MARKS AR, HARLEY K, BRADMAN A, KOGUT K, BARR DB, et coll. Organophosphate pesticide exposure and attention in young Mexican-American children : the CHAMACOS study. Environ Health Perspect. 2010; 118:1768-1774

[63] MATTIX KD, WINCHESTER PD, SCHERER LR. Incidence of abdominal wall defects is related to surface water atrazine and nitrate levels. J Pediatr Surg. 2007; 42:947-949

[64] MENDEZ MA, GARCIA-ESTEBAN R, GUXENS M, VRIJHEID M, KOGEVINAS M, et coll. Prenatal organochlorine compound exposure, rapid weight gain, and overweight in infancy. Environ Health Perspect. 2011; 119:272-278

[65] MEYER KJ, REIF JS, VEERAMACHANENI DN, LUBEN TJ, MOSLEY BS, et coll. Agricultural pesticide use and hypospadias in eastern Arkansas. Environ Health Perspect. 2006; 114:1589-1595

[66] MONTEIRO PO, VICTORA CG. Rapid growth in infancy and childhood and obesity in later life–a systematic review. Obes Rev. 2005; 6:143-154

[67] MORENO-BANDA G, BLANCO-MUNOZ J, LACASANA M, ROTHENBERG SJ, AGUILAR-GARDUNO C, et coll. Maternal exposure to floricultural work during pregnancy, PON1 Q192R polymorphisms and the risk of low birth weight. Sci Total Environ. 2009; 407:5478-5485

[68] MUNGER R, ISACSON P, HU S, BURNS T, HANSON J, et coll. Intrauterine growth retardation in Iowa communities with herbicide-contaminated drinking water supplies. Environ Health Perspect. 1997; 105:308-314

[69] OCHOA-ACUNA H, CARBAJO C. Risk of limb birth defects and mother’s home proximity to cornfields. Sci Total Environ. 2009b; 407:4447-4451

[70] OCHOA-ACUNA H, FRANKENBERGER J, HAHN L, CARBAJO C. Drinking-water herbicide exposure in Indiana and prevalence of small-for-gestational-age and preterm delivery. Environ Health Perspect. 2009a; 117:1619-1624

[71] OSTREA Jr EM, REYES A, VILLANUEVA-UY E, PACIFICO R, BENITEZ B, et coll. Fetal exposure to propoxur and abnormal child neurodevelopment at 2 years of age. Neurotoxicology. 2012; doi:10.1016/j.neuro.2011.11.006.

[72] PAN X, WANG J, WU Z, LIU Y, LIU S. A prospective study on the relationship between environmental exposure to pesticides and adverse pregnancy outcomes. China Environ Sci. 1993; 4:91-96

[73] PASTORE LM, HERTZ-PICCIOTTO I, BEAUMONT JJ. Risk of stillbirth from occupational and residential exposures. Occup Environ Med. 1997; 54:511-518

[74] PERERA FP, RAUH V, TSAI WY, KINNEY P, CAMANN D, et coll. Effects of transplacental exposure to environmental pollutants on birth outcomes in a multiethnic population. Environ Health Perspect. 2003; 111:201-205

[75] PIERIK FH, KLEBANOFF MA, BROCK JW, LONGNECKER MP. Maternal pregnancy serum level of heptachlor epoxide, hexachlorobenzene, and beta-hexachlorocyclohexane and risk of cryptorchidism in offspring. Environ Res. 2007; 105:364-369

[76] RAUH V, ARUNAJADAI S, HORTON M, PERERA F, HOEPNER L, et coll. Seven-year neurodevelopmental scores and prenatal exposure to chlorpyrifos, a common agricultural pesticide. Environ Health Perspect. 2011; 119:1196-1201

[77] RAUH VA, GARFINKEL R, PERERA FP, ANDREWS HF, HOEPNER L, et coll. Impact of prenatal chlorpyrifos exposure on neurodevelopment in the first 3 years of life among inner-city children. Pediatrics. 2006; 118:e1845-e1859

[78] REN A, QIU X, JIN L, MA J, LI Z, et coll. Association of selected persistent organic pollutants in the placenta with the risk of neural tube defects. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108:12770-12775

[79]RHEOP (REGISTRE DES HANDICAPS DE L’ENFANT ET OBSERVATOIRE PÉRINATAL).Rapport activité 2010, Grenoble.

[80] RIBAS-FITO N, TORRENT M, CARRIZO D, MUNOZ-ORTIZ L, JULVEZ J, et coll. In utero exposure to background concentrations of DDT and cognitive functioning among preschoolers. Am J Epidemiol. 2006; 164:955-962

[81] RICE D, BARONE S JR. Critical periods of vulnerability for the developing nervous system : evidence from humans and animal models. Environ Health Perspect. 2000; 108 (suppl 3):511-533

[82] ROBERTS EM, ENGLISH PB, GRETHER JK, WINDHAM GC, SOMBERG L, et coll. Maternal residence near agricultural pesticide applications and autism spectrum disorders among children in the California Central Valley. Environ Health Perspect. 2007; 115:1482-1489

[83] ROCHELEAU CM, ROMITTI PA, DENNIS LK. Pesticides and hypospadias: a meta-analysis. J Pediatr Urol. 2009; 5:17-24

[84] ROCHELEAU CM, ROMITTI PA, SANDERSON WT, SUN L, LAWSON CC, et coll. Maternal occupational pesticide exposure and risk of hypospadias in the national birth defects prevention study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011; 91:927-936

[85] ROHLMAN DS, ARCURY TA, QUANDT SA, LASAREV M, ROTHLEIN J, et coll. Neurobehavioral performance in preschool children from agricultural and non-agricultural communities in Oregon and North Carolina. Neurotoxicology. 2005; 26:589-598

[86] ROMITTI PA, HERRING AM, DENNIS LK, WONG-GIBBONS DL. Meta-analysis : pesticides and orofacial clefts. Cleft Palate Craniofac J. 2007; 44:358-365

[87] RUCKART PZ, KAKOLEWSKI K, BOVE FJ, KAYE WE. Long-term neurobehavioral health effects of methyl parathion exposure in children in Mississippi and Ohio. Environ Health Perspect. 2004; 112:46-51

[88] RULL RP, RITZ B, SHAW GM. Neural tube defects and maternal residential proximity to agricultural pesticide applications. Am J Epidemiol. 2006; 163:743-753

[89] SAGIV SK, TOLBERT PE, ALTSHUL LM, KORRICK SA. Organochlorine exposures during pregnancy and infant size at birth. Epidemiology. 2007; 18:120-129

[90] SAGIV SK, NUGENT JK, BRAZELTON TB, CHOI AL, TOLBERT PE, et coll. Prenatal organochlorine exposure and measures of behavior in infancy using the Neonatal Behavioral Assessment Scale (NBAS). Environ Health Perspect. 2008; 116:666-673

[91] SAVITZ DA, HERTZ-PICCIOTTO I, POOLE C, OLSHAN AF. Epidemiologic measures of the course and outcome of pregnancy. Epidemiol Rev. 2002; 24:91-101

[92] SATHYANARAYANA S, BASSO O, KARR CJ, LOZANO P, ALAVANJA M, et coll. Maternal pesticide use and birth weight in the agricultural health study. J Agromedicine. 2010; 15:127-136

[93] SCHREINEMACHERS DM. Birth malformations and other adverse perinatal outcomes in four U.S. Wheat-producing states. Environ Health Perspect. 2003; 111:1259-1264

[94] SETTIMI L, SPINELLI A, LAURIA L, MICELI G, PUPP N, et coll. Spontaneous abortion and maternal work in greenhouses. Am J Ind Med. 2008; 51:290-295

[95] SHAW GM, WASSERMAN CR, O’MALLEY CD, NELSON V, JACKSON RJ. Maternal pesticide exposure from multiple sources and selected congenital anomalies. Epidemiology. 1999; 10:60-66

[96] SHIRANGI A, FRITSCHI L, HOLMAN CD. Maternal occupational exposures and risk of spontaneous abortion in veterinary practice. Occup Environ Med. 2008; 65:719-725

[97] SHIRANGI A, FRITSCHI L, HOLMAN CD, BOWER C. Birth defects in offspring of female veterinarians. J Occup Environ Med. 2009; 51:525-533

[98] SHIRANGI A, NIEUWENHUIJSEN M, VIENNEAU D, HOLMAN CD. Living near agricultural pesticide applications and the risk of adverse reproductive outcomes : a review of the literature. Paediatr Perinat Epidemiol. 2011; 25:172-191

[99] SMINK A, RIBAS-FITO N, GARCIA R, TORRENT M, MENDEZ MA, et coll. Exposure to hexachlorobenzene during pregnancy increases the risk of overweight in children aged 6 years. Acta Paediatr. 2008; 97:1465-1469

[100] THOMAS DC, PETITTI DB, GOLDHABER M, SWAN SH, RAPPAPORT EB, et coll. Reproductive outcomes in relation to malathion spraying in the San Francisco Bay Area, 1981-1982. Epidemiology. 1992; 3:32-39

[101] TORRES-SANCHEZ L, ROTHENBERG SJ, SCHNAAS L, CEBRIAN ME, OSORIO E, et coll. In utero p,p’-DDE exposure and infant neurodevelopment : a perinatal cohort in Mexico. Environ Health Perspect. 2007; 115:435-439

[102] TORRES-SANCHEZ L, SCHNAAS L, CEBRIAN ME, HERNANDEZ MC, VALENCIA EO, et coll. Prenatal dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE) exposure and neurodevelopment : a follow-up from 12 to 30 months of age. Neurotoxicology. 2009; 30:1162-1165

[103] TRASANDE L, CRONK C, DURKIN M, WEISS M, SCHOELLER DA, et coll. Environment and obesity in the National Children’s Study. Environ Health Perspect. 2009; 117:159-166

[104] VALVI D, MENDEZ MA, MARTINEZ D, GRIMALT JO, TORRENT M, et coll. Prenatal concentrations of PCBs, DDE, DDT and overweight in children : A prospective birth cohort study. Environ Health Perspect. 2012; 120:451-457

[105] VENNERS SA, KORRICK S, XU X, CHEN C, GUANG W, et coll. Preconception serum DDT and pregnancy loss: a prospective study using a biomarker of pregnancy. Am J Epidemiol. 2005; 162:709-716

[106] VERHULST SL, NELEN V, HOND ED, KOPPEN G, BEUNCKENS C, et coll. Intrauterine exposure to environmental pollutants and body mass index during the first 3 years of life. Environ Health Perspect. 2009; 117:122-126

[107] VILLANUEVA CM, DURAND G, COUTTE MB, CHEVRIER C, CORDIER S. Atrazine in municipal drinking water and risk of low birth weight, preterm delivery, and small-for-gestational-age status. Occup Environ Med. 2005; 62:400-405

[108] WALLER SA, PAUL K, PETERSON SE, HITTI JE. Agricultural-related chemical exposures, season of conception, and risk of gastroschisis in Washington State. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202:241-246

[109] WESELAK M, ARBUCKLE TE, FOSTER W. Pesticide exposures and developmental outcomes: the epidemiological evidence. J Toxicol Environ Health B Crit Rev . 2007; 10:41-80

[110] WESELAK M, ARBUCKLE TE, WIGLE DT, WALKER MC, KREWSKI D. Pre- and post-conception pesticide exposure and the risk of birth defects in an Ontario farm population. Reprod Toxicol. 2008; 25:472-480

[111] WHITE FMM, COHEN GG, SHERMAN G, MCCURDY R. Chemicals, birth defects and stillbirths in New Brunswick : associations with agricultural activity. Can Med Assoc J. 1988; 138:117-124

[112] WHYATT RM, RAUH V, BARR DB, CAMANN DE, ANDREWS HF, et coll. Prenatal insecticide exposures and birth weight and length among an urban minority cohort. Environ Health Perspect. 2004; 112:1125-1132

[113] WHYATT RM, CAMANN D, PERERA FP, RAUH VA, TANG D, et coll. Biomarkers in assessing residential insecticide exposures during pregnancy and effects on fetal growth. Toxicol Appl Pharmacol. 2005; 206:246-254

[114] WILLIS WO, DE PA, MOLGAARD CA, WALKER C, MACKENDRICK T. Pregnancy outcome among women exposed to pesticides through work or residence in an agricultural area. J Occup Med. 1993; 35:943-949

[115] WINCHESTER PD, HUSKINS J, YING J. Agrichemicals in surface water and birth defects in the United States. Acta Paediatr. 2009; 98:664-669

[116] WOHLFAHRT-VEJE C, MAIN KM, SCHMIDT IM, BOAS M, JENSEN TK, et coll. Lower birth weight and increased body fat at school age in children prenatally exposed to modern pesticides : a prospective study. Environ Health. 2011; 10:79

[117] WOLFF MS, ENGEL S, BERKOWITZ G, TEITELBAUM S, SISKIND J, et coll. Prenatal pesticide and PCB exposures and birth outcomes. Pediatr Res. 2007; 61:243-250

[118] YOUNG JG, ESKENAZI B, GLADSTONE EA, BRADMAN A, PEDERSEN L, et coll. Association between in utero organophosphate pesticide exposure and abnormal reflexes in neonates. Neurotoxicology. 2005; 26:199-209

[119] ZHU JL, HJOLLUND NH, ANDERSEN AM, OLSEN J. Occupational exposure to pesticides and pregnancy outcomes in gardeners and farmers : a study within the Danish National Birth Cohort. J Occup Environ Med. 2006; 48:347-352