II. Épidémiologie

2013


ANALYSE

4-

Lymphomes non-hodgkiniens

Les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) constituent un groupe hétérogène de proliférations malignes des cellules lymphoïdes (B ou T) d’origine extra-médullaire. D’un point de vue clinique, ces affections s’expriment par le développement de tumeurs au sein du tissu lymphoïde, notamment les ganglions lymphatiques. En raison de l’hétérogénéité fonctionnelle des cellules lymphoïdes et de leur distribution anatomique ubiquitaire, ces affections peuvent se développer au sein de n’importe quel organe et ont une expression clinique très hétérogène. Il n’existe donc pas de présentation clinique type ou spécifique.

Classification

La classification des lymphomes est très complexe et évolue constamment suivant l’état des connaissances. Plusieurs systèmes de classifications existent et parmi eux citons la classification européanno-américaine (REAL) (Harris et coll., 1994renvoi vers) dont s’inspire largement la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé en vigueur actualisée en 2008 (Swerdlow et coll., 2008renvoi vers). Cette dernière ne regroupe plus, à la différence de la classification REAL, les lymphomes selon leur grade de malignité mais les classe sur la base de critères cytologiques (grandes ou petites cellules), histologiques (nodulaires ou diffus), immunophénotypiques (selon les marqueurs antigéniques de surface), cytogénétiques et moléculaires (Drouet et coll., 2010renvoi vers). Dans cette dernière classification, les LNH sont répartis en entités clinico-biologiques de pronostic très différent. De manière très simplifiée, les LNH sont répertoriés en lymphomes à cellules B ou T selon leur type histologique. Les types les plus fréquents étant le lymphome diffus de type B à larges cellules (30-40 % des lymphomes dans les pays occidentaux) et les lymphomes folliculaires (20-30 %) (Jaffe et coll., 2001renvoi vers). L’agressivité clinique des LNH est corrélée au diagnostic histologique. Pour les LNH agressifs, la forme histologique la plus fréquente est le lymphome diffus à grandes cellules B (environ 60 % des formes agressives) alors que pour les LNH indolents c’est le lymphome folliculaire de type B (environ 80 % des formes indolentes) (Alexander et coll., 2007renvoi vers). Très souvent les systèmes de classification n’ont pas été utilisés dans les études épidémiologiques bien que des types spécifiques de LNH aient été étudiés dans certaines études.

Critères de diagnostic

Fondamentalement, le diagnostic de lymphome est fondé sur la mise en évidence d’une prolifération de cellules désorganisant l’architecture normale du tissu lymphoïde concerné et/ou infiltrant des tissus non lymphoïdes. Leur détection sur la base de l’aspect morphologique, lors des stades initiaux, est problématique car tout lymphocyte normal peut engager un processus de dédifférenciation, prolifération et différenciation au cours d’une réponse immune physiologique. Ainsi, le diagnostic peut être évoqué à partir d’un examen cytologique du sang, de la moelle osseuse, d’un liquide d’épanchement ou d’une aspiration de suc ganglionnaire mais il doit être confirmé sur un matériel biopsique d’un tissu infiltré.
Le diagnostic est généralement posé suite à la découverte d’adénopathies souvent multiples qui peuvent siéger dans toutes les aires ganglionnaires avec une prédominance au niveau cervical et axillaire. Les atteintes extra-ganglionnaires sont fréquentes et peuvent concerner tous les tissus avec une prédilection particulière pour la moelle, la rate, le tube digestif, la sphère ORL, la peau, le poumon, le foie, la plèvre, l’os, les reins, le système nerveux central. Les localisations préférentielles extra-ganglionnaires sont dépendantes du type histologique du LNH. Le diagnostic de LNH est donc essentiellement histologique et repose sur des prélèvements biopsiques (ganglionnaire et/ou tissulaire) (Drouet et coll., 2010renvoi vers).

Incidence et mortalité

Données d’incidence et de mortalité en France en population générale

Les données épidémiologiques françaises d’incidence sont estimées (depuis 1980) au niveau national à partir de registres départementaux qui couvrent environ 20 % de la population. Les données de mortalité sont issues du fichier national (CepiDC) qui reprend les données de mortalité, disponibles au niveau national depuis 1950.
En France, avec près de 12 000 nouveaux cas par an (11 631 estimés en 2011 dont 54,9 % chez l’homme), les LNH représentent un peu plus de 3 % de l’ensemble des cancers incidents, et se situent, par leur fréquence, au 7e rang chez l’homme et au 5e chez la femme. En 2005, l’incidence standardisée à l’âge de la population mondiale était de 12,1 pour 100 000 personnes-années chez l’homme et de 8,2 pour 100 000 personnes-années chez la femme avec un sex-ratio de 1,2. L’incidence qui présentait une forte augmentation entre 1980 et 2005 (taux annuels moyens d’évolution de 2,7 % chez les hommes et de 2,9 % chez les femmes) stagne sur la période 2000-2005, de manière plus tangible chez les hommes, et liée à une contribution plus importante des cohortes jeunes. Cette stagnation pourrait traduire une diminution de prévalence d’exposition à des facteurs de risque pour les cohortes plus jeunes (Monnereau et coll., 2008renvoi vers). L’incidence des LNH augmente avec l’âge. L’âge moyen au moment du diagnostic se situe autour de 65 ans (même si certains types de LNH se manifestent plus spécifiquement chez des sujets plus jeunes) (Drouet et coll., 2010renvoi vers).
Des projections de l’incidence et de la mortalité par cancer en 20111 ont été publiées récemment (Inca, 2011renvoi vers). Elles s’appuient sur la modélisation statistique des données observées d’incidence provenant des registres sur la période 1975-2006 et sur les données de mortalité observées jusqu’en 2008 (tableau 4.Irenvoi vers).

Tableau 4.I Projection pour l’année 2011 de l’incidence du LNH et de la mortalité en France (d’après Inca, 2011renvoi vers)

 
Incidence
Mortalité
 
Effectifs
Taux d’incidence
Rang
Effectifs
Taux
de mortalité
Rang
Homme
6 381
12,5
7
1 991
3,1
8
Femme
5 250
08,3
5
1 684
1,7
6

Taux standardisés monde pour 100 000 personnes-années

D’après les projections 2011, les décès dus aux LNH sont estimés à 3 675, avec une surmortalité masculine de 1,13. Les LNH représentent 2,4 et 2,7 % de l’ensemble des décès par cancers respectivement chez l’homme et chez la femme avec des taux de mortalité standardisés de 3,1 et de 1,7 (pour 100 000 personnes-année). L’évolution de la mortalité suit la même tendance que celle de l’incidence mais la précède dans le temps : après une augmentation jusqu’aux environs de 1995 (Monnereau et coll., 2008renvoi vers), la mortalité par LNH diminue de 1,6 % par an chez l’homme et de 2,2 % par an chez la femme (Hill et coll., 2009renvoi vers). Cette diminution est probablement due aux progrès thérapeutiques (Monnereau et coll., 2008renvoi vers). La comparaison des évolutions de la mortalité et de l’incidence entre 1980 et 2005 montre une stabilité de l’incidence des LNH dans les années récentes et une diminution de la mortalité tant chez les hommes que chez les femmes (Hill et coll., 2009renvoi vers).
Rappelons que les LNH représentent un groupe de pathologies très hétérogènes dont chaque entité possède une étiologie et une épidémiologie propre. L’interprétation des tendances évolutives récentes de mortalité et d’incidence de ces lymphomes peut, en outre, être compliquée par l’évolution des classifications (la dernière classification de l’OMS intégrant les codes des lymphomes lymphoblastiques et des leucémies prolymphocytaires), par une meilleure détection possible de la maladie ou par l’amélioration de la qualité de l’enregistrement des cas (Monnereau et coll., 2008renvoi vers).

Fréquences de la pathologie au niveau mondial : variations spatio-temporelles

Au niveau mondial, les LNH représentent la dixième pathologie maligne. Selon les données Globocan2 2008 portant sur 20 régions du monde, les taux d’incidence de LNH pour 100 000 habitants, standardisés sur l’âge et sur la population mondiale, sont estimés à 5,1 pour les deux sexes, 6,1 pour les hommes et 4,2 pour les femmes, ce qui représente respectivement 2,8 % ; 3,0 % et 2,6 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancer estimés (Ferlay et coll., 2010arenvoi vers). Les taux d’incidence les plus élevés sont observés dans les régions du monde les plus développées (Amérique du nord, Australie, Nouvelle-Zélande et Europe), avec une estimation du nombre de nouveaux cas de 95 000 hommes et 64 000 femmes contre 37 000 hommes et 33 000 femmes dans les régions en voie de développement (Globocan, 2008) ; les taux les plus faibles ont été rapportés pour les Caraïbes et l’Europe centrale et de l’est (Globocan, 2008). Les estimations de 2008 les placent au 10e rang dans les 40 pays européens étudiés (Ferlay et coll., 2010brenvoi vers).
La répartition géographique des différents types de LNH est très variable : on note la prédominance des lymphomes folliculaires et diffus à grandes cellules B dans les pays occidentaux, des lymphomes T souvent agressifs en Asie et des lymphomes de Burkitt en Afrique (Müller et coll., 2005renvoi vers).
En 2008, le nombre de décès par LNH au niveau mondial a été estimé à 191 000 (109 000 hommes et 81 000 femmes), soit environ 2,5 % de l’ensemble des mortalités dues à des cancers. Les taux de mortalité dus aux LNH pour 100 000 habitants, standardisés sur l’âge et sur la population mondiale, sont estimés à 2,7 pour les deux sexes, 3,3 pour les hommes et 2,1 pour les femmes (Ferlay et coll., 2010arenvoi vers). L’estimation du nombre de décès dans les régions les plus développées étant 37 000 hommes et 33 000 femmes contre 71 000 hommes et 48 000 femmes dans les régions en voie de développement (Ferlay et coll., 2010arenvoi vers).
Durant les années 1970 et 1980, l’incidence mondiale des LNH s’est accrue de façon constante avec une augmentation annuelle du taux d’incidence d’environ 3-4 % aux États-Unis, ce qui correspond pratiquement à un doublement des taux. Cette augmentation concernait toutes les tranches d’âge excepté les moins de 15 ans et apparaissait surtout parmi la population la plus âgée, et plus rapidement dans les zones rurales que dans les zones urbaines. Cette augmentation était plus élevée chez les hommes que chez les femmes, chez les caucasiens que chez les afro-américains, le rythme d’accroissement de ces taux d’incidence parmi ces quatre groupes étant sensiblement identique (Reyes, 2001renvoi vers ; Müller et coll., 2005renvoi vers). Depuis les années 1990, le taux d’incidence stagne aussi bien aux États-Unis qu’en Europe (Alexander et coll., 2007renvoi vers).
De la même manière que l’incidence, les taux de mortalité ont augmenté jusqu’au début des années 1990. Selon les données de l’OMS couvrant la période 1990-2006 pour 11 pays de différentes parties du monde, les taux de mortalité ont diminué pour 10 pays depuis la deuxième moitié des années 1990, à l’exception de la Russie qui avec le taux le plus faible montre une augmentation durant les dernières années (Saika et Zhang, 2011renvoi vers). Cette diminution est plus marquée pour les États-Unis et l’Australie qui présentaient les taux les plus élevés : ceux-ci se rapprochent de ceux observés en Europe. Les taux les plus élevés en Europe ont été observés pour le Royaume-Uni et les plus faibles pour l’Espagne et l’Allemagne (Saika et Zhang, 2011renvoi vers). Entre 2000 et 2004, la survie des patients atteints de LNH augmente entre 37 % et 62 % parmi les pays européens. L’augmentation des taux observés jusqu’au milieu des années 1990 peut partiellement être attribuée à l’épidémie de VIH et aux LNH associés au Sida. Cependant ces infections virales à elles seules, comme un meilleur diagnostic des LNH et de nouvelles définitions qui auraient favorisé l’inclusion de davantage de cas, ne peuvent expliquer l’ampleur de cette augmentation (pour revue voir Alexander et coll., 2007renvoi vers). Bien qu’aucun facteur spécifique n’ait pu être identifié, certains auteurs considèrent que d’importants changements dans l’exposition à des facteurs de risque peuvent avoir contribué aux augmentations observées (Liu et coll., 2003renvoi vers).

Étiologie, facteurs de risque connus

L’étiologie des LNH reste largement méconnue. Si un certain nombre de facteurs de risque ont été établis (certains spécifiques de types particuliers de LNH), ils ne comptent que pour une faible proportion du nombre total de cas. Parmi eux, citons certaines infections virales (virus de l’immunodéficience humaine, le virus du lymphome humain à cellules T de type 1, le virus Epstein-Barr (virus de herpès responsable d’environ 8 % des décès) (Hill et coll., 2009renvoi vers), le virus de l’hépatite C, des infections bactériennes (Helicobacterpilori, Campylobacter jejuni) ainsi que l’affaiblissement du système immunitaire (immunosuppression résultant d’une infection virale, prise de médicaments immunosuppresseurs, maladies auto-immunes ou encore troubles héréditaires). Ces dernières dizaines d’années, les recherches sur l’étiologie du LNH se sont davantage orientées vers des expositions à des agents de l’environnement (exposition à des radiations ionisantes ou aux UV), à des agents chimiques résultant d’expositions professionnelles (solvants, benzène, pesticides…) ou autres (colorants pour cheveux), mais les résultats de ces études sont souvent contradictoires. Un nombre plus limité d’études ont porté sur les habitudes alimentaires, les facteurs familiaux et les polymorphismes génétiques (revues dans Müller et coll., 2005renvoi vers, Eriksson et coll., 2008renvoi vers ; et Alexander et coll., 2007renvoi vers).
Les pesticides ont été suggérés comme facteurs de risque pour les LNH à partir de résultats d’études menées sur des agriculteurs, des applicateurs de pesticides, des travailleurs en industrie de synthèse des pesticides, des travailleurs sur des sites de production chimique et des vétérans militaires ayant servi au Vietnam. Une synthèse de ces données fait l’objet des paragraphes suivants.

Exposition professionnelle aux pesticides et lymphomes non-hodgkiniens

Les données épidémiologiques concernant le lien entre pesticides et lymphomes non-hodgkiniens sont très nombreuses et ne cessent de s’accumuler. L’analyse de ces données est structurée de la façon suivante : une première partie fait la synthèse des résultats des méta-analyses réalisées sur le sujet, suivie d’une présentation des résultats de la grande cohorte prospective américaine (l’Agricultural Health Study) et enfin sont présentés des résultats obtenus par familles chimiques à partir des études de cohortes et des études cas-témoins.

Méta-analyses

Entre 1992 et 2009, sept méta-analyses ont été publiées (tableau 4.IIrenvoi vers) (Blair et coll., 1992renvoi vers ; Keller-Byrne et coll., 1997renvoi vers ; Khuder et coll., 1998renvoi vers ; Acquavella et coll., 1998renvoi vers ; Boffetta et de Vocht, 2007renvoi vers ; Mehri et coll., 2007renvoi vers ; Jones et coll., 2009renvoi vers). Parmi elles, trois portaient spécifiquement sur les LNH, une sur les cancers hématopoïétiques et trois sur l’ensemble des cancers. Le nombre d’enquêtes épidémiologiques incluses dans ces méta-analyses varie de 6 à 47, publiées entre 1980 et 2005 (tableau 4.IIrenvoi vers). Selon les activités professionnelles considérées, cinq des sept méta-analyses portent sur une exposition dans le secteur agricole, une concerne l’exposition de travailleurs en industrie de production de produits phytopharmaceutiques (Jones et coll., 2009renvoi vers) et une se rapporte à l’exposition professionnelle dans le secteur agricole et non-agricole (Mehri et coll., 2007renvoi vers).

Tableau 4.II Méta-analyses réalisées sur le risque de lymphomes non-hodgkiniens (LNH) en milieu rural et chez les populations exposées professionnellement aux pesticides

Références
Populations d’étude
Années de publication des études
Nombres d’étudesa
Type d’étude /
Famille chimique
Méta-risque relatif de
LNH [IC 95 %]
Hétérogénéité
Valeur de p
(χ²)
Acquavella et coll., 1998renvoi vers
(mise à jour de Blair et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs
1980-1994
23
8
8
Ensemble
Cohortes
Cas-témoins
1,03 [0,96–1,12]
0,95 [0,90-1,00]
1,13 [1,00-1,27]
5 x 10-5
Blair et coll., 1992renvoi vers
Agriculteurs
1981-1990
14
Ensemble
1,05 [0,98–1,12]
(0,64)
Boffetta et de Vocht, 2007renvoi vers
(mise à jour de Khuder et coll., 1998renvoi vers)b
Agriculteurs :
- cultivateurs
- éleveurs
1982-2004
47
4
6
Ensemble
1,11 [1,05-1,17]
0,96 [0,83-1,09]
1,31 [1,08-1,60]
<0,001
<0,001
<0,001
Keller-Byrne et coll., 1997renvoi versb
Agriculteurs
1983-1994
6
Ensemble
1,34 [1,17-1,55]
NR
Khuder et coll., 1998renvoi versb
Agriculteurs
1982-1997
36
8
18
3
Ensemble
Cohortes
Cas-témoins
Phénoxy herbicides
1,10 [1,03-1,19]
0,95 [0,85-1,07]
1,19 [1,06-1,33]
1,41 [1,09-1,81]
NR
Mehri et coll., 2007renvoi vers
Exposition professionnelle aux pesticides (agricole et non-agricole, industries)
1992-2005
6
Ensemble
1,35 [1,17-1,55]
0,00
Jones et coll., 2009renvoi vers
Ouvriers en industrie de fabrication de produits phytopharmaceutiques
1980-2003
26
20
Ensemble
Phénoxy herbicides
1,98 [1,45-2,69]
2,01 [1,38-2,93]
0,278
0,322
Pearce et McLean, 2005
Agriculteurs exposés aux phénoxy herbicides
15
2
13
Phénoxy herbicides
Cohortes
Cas-témoins
1,68 [1,34-2,10]c
1,33 [0,97-1,83]c
1,74 [1,36-2,23]c
1,6 x 10-5
0,737
0,014

a Nombre d’études mentionnées ; b Méta-analyse portant spécifiquement sur les lymphomes non-hodgkiniens ; c Valeurs calculées par Geneviève Van Maele Fabry à partir des données rapportées dans la revue ; NR : Hétérogénéité détectée mais valeur non rapportée

Globalement, les 5 méta-analyses portant sur le secteur professionnel agricole soulignent un excès de risque de survenue de LNH allant de 3 % à 34 % dans ces populations comparé à la population générale. Cette augmentation atteint un seuil de significativité statistique dans 3 méta-analyses (Keller-Byrne et coll., 1997renvoi vers ; Khuder et coll., 1998renvoi vers ; Boffetta et de Vocht, 2007renvoi vers). L’absence de résultat statistiquement significatif dans celles de Blair et coll. (1992renvoi vers) et d’Acquavella et coll. (1998renvoi vers) pourrait s’expliquer par des différences méthodologiques, et plus particulièrement par la non-inclusion des études épidémiologiques ciblant une seule pathologie dans une même activité professionnelle. De plus, Boffetta et de Vocht (2007renvoi vers) de même que Khuder et coll. (1998renvoi vers) ont inclus dans leurs méta-analyses des études plus récentes (tableau 4.IIrenvoi vers). Il faut signaler que les résultats de ces méta-analyses ne sont pas totalement indépendants : deux d’entre elles (Acquavella et coll., 1998renvoi vers et Boffetta et de Vocht, 2007renvoi vers) sont des réactualisations (mises à jour) d’autres méta-analyses (de Blair et coll., 1992renvoi vers et de Khuder et coll., 1998renvoi vers, respectivement). Par ailleurs, un bon nombre d’études épidémiologiques se retrouvent dans plusieurs méta-analyses.
La plus forte augmentation significative du risque a été observée pour les travailleurs en industrie de fabrication de produits phytopharmaceutiques (Jones et coll., 2009renvoi vers) avec un excès de risque de survenue de LNH de 98 %.
Dans leur méta-analyse combinant à la fois des expositions agricoles et non-agricoles, Mehri et coll. (2007renvoi vers) ont rapporté une valeur d’excès de risque de 35 % par rapport à la population générale.
La plupart des auteurs des 7 méta-analyses ont observé une hétérogénéité importante entre les résultats des différentes études épidémiologiques dont ils ont recherché des causes possibles en réalisant des stratifications pour plusieurs facteurs (type d’enquête épidémiologique, localisation géographique, sexe, type d’activité professionnelle, classe de pesticide) (figure 4.1Renvoi vers).
Figure 4.1 Résultats des méta-analyses sur l’association entre l’exposition professionnelle aux pesticides et les lymphomes non-hodgkiniens (méta-RR et intervalle de confiance)
Dans deux méta-analyses dans lesquelles les études ont été regroupées selon le type d’enquête épidémiologique, une augmentation statistiquement significative du risque a été mise en évidence uniquement dans les études cas-témoins, aucune augmentation n’apparaît dans les études de cohorte (Acquavella et coll., 1998renvoi vers ; Khuder et coll., 1998renvoi vers). Trois autres méta-analyses incluant exclusivement (Mehri et coll., 2007renvoi vers) ou presque exclusivement (Keller-Byrne et coll., 1997renvoi vers ; Boffetta et de Vocht, 2007renvoi vers) des études cas-témoins, montrent également une augmentation significative du risque. En revanche, les résultats de Jones et coll. (2009renvoi vers), n’incluant que des études de cohortes, montrent une augmentation statistiquement significative du risque observé (1,98 ; IC 95 % [1,45-2,65]). Ces différences pourraient être dues à la population concernée : l’analyse de Jones et coll. (2009renvoi vers) porte sur des travailleurs en industrie de production de produits phytopharmaceutiques alors que celles d’Acquavella et coll. (1998renvoi vers) et de Khuder et coll. (1998renvoi vers) concernent une exposition professionnelle dans le secteur agricole.
Un excès de risque a été rapporté quel que soit l’origine géographique des populations (États-Unis, Europe, autres) mais le seuil de significativité statistique n’a été atteint que pour les États-Unis (Khuder et coll., 1998renvoi vers). Les résultats de la méta-analyse de Keller-Byrne et coll. (1997renvoi vers) combinant uniquement des études du centre des États-Unis confirment cette observation.
Seuls Khuder et coll. (1998renvoi vers) ont effectué une méta-analyse des études réalisées chez les femmes (n=11), celle-ci ne révèle pas d’augmentation du risque (méta-RR=0,93 ; IC 95 % [0,82-1,06]).
Dans le secteur professionnel agricole, Boffetta et de Vocht (2007renvoi vers) ont distingué les éleveurs des cultivateurs. D’après leurs résultats, les éleveurs seraient davantage concernés par une augmentation (statistiquement significative) du risque de LNH (et plus particulièrement de la forme SLL (small lymphocytic lymphoma) ; métaRR=5,81 ; IC 95 % [2,01-16,8]) que les cultivateurs pour lesquels une augmentation n’a pas été mise en évidence. Ces résultats peuvent soulever l’hypothèse d’une origine virale du LNH chez les éleveurs, bien que ceux-ci soient exposés aux pesticides, et en particulier aux insecticides avec des modalités d’exposition particulières (bains contenant des insecticides).
Ces derniers auteurs ont également stratifié les données pour l’ensemble des agriculteurs selon les types de LNH. Un risque plus élevé a été observé pour les small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukaemia (métaRR=5,0 ; IC 95 % [2,9-8,8]) que pour les lymphomes de type folliculaire (métaRR=1,3 ; IC 95 % [0,8-2,0]) et les lymphomes diffus (métaRR=1,2 ; IC 95 % [0,8-1,7]).
Concernant les pesticides potentiellement impliqués, peu de données sont disponibles dans les méta-analyses. Deux d’entre elles (Khuder et coll., 1998renvoi vers ; Jones et coll., 2009renvoi vers) en combinant les données pour une classe de pesticides, les phénoxyherbicides, ont rapporté une augmentation statistiquement significative du risque. Cet excès de risque en secteur professionnel agricole (Khuder et coll., 1998renvoi vers) a pu être confirmé grâce aux données rapportées dans l’étude de Pearce et McLean (2005). À partir de ces données, une quantification du risque a montré une augmentation statistiquement significative de celui-ci quand toutes les études (N=15, publiées entre 1981 et 2001) sont combinées (méta-RR=1,68 ; IC 95 % [1,34-2,10]), de même que pour le regroupement limité aux études cas-témoins (méta-RR=1,74 ; IC 95 % [1,36-2,23] ; N=13) ; la combinaison des études de cohortes montrant une augmentation non statistiquement significative du risque (méta-RR=1,33 ; IC 95 % [0,97-1,83] ; N=2) (Van Maele-Fabry ; données non publiées) vraisemblablement en raison du faible nombre de cohortes disponible.
En résumé, les 7 méta-analyses réalisées sur l’association entre l’exposition professionnelle aux pesticides et la survenue de LNH ont globalement rapporté une augmentation significative du risque pour cinq d’entre-elles. Une seule classe de pesticides, les phénoxyherbicides, a fait l’objet d’investigations dans deux méta-analyses. Elles ont mis en évidence une association significative avec le développement de LNH.

Cohortes Agricultural Health Study et Agrican

Deux cohortes prospectives se sont intéressées aux effets potentiels de l’exposition aux pesticides sur la santé des applicateurs de pesticides et de leurs conjoints. L’Agricultural Health Study est une cohorte américaine mise en place dans l’Iowa et la Caroline du Nord depuis 1993. L’Agricultural Health Study documente l’impact de pesticides spécifiques (substance active) en tenant compte des facteurs de risques spécifiques. Cette grande cohorte comporte néanmoins un certain nombre de limites :
• les 50 pesticides principaux analysés (voir liste en annexe 3) sont essentiellement des insecticides (n=21) ou des herbicides (n=18) reflétant les spécificités agricoles des deux États inclus (Iowa et Caroline du Nord) dévolus largement aux grandes cultures et aux élevages ;
• les personnes exposées aux pesticides sont essentiellement des hommes agriculteurs blancs dont les tâches majeures associées à l’exposition sont les traitements sans prise en compte des contacts indirects avec les substances (notamment contacts lors de tâches de ré-entrée dans les cultures très fréquentes en maraîchage, arboriculture et viticulture) ;
• l’identification des pesticides utilisés se fait uniquement sur le déclaratif des personnes interrogées à qui sont proposées les noms des matières actives avec un exemple indicatif d’un nom de spécialité commerciale. En France, la cohorte Agrican a débuté en 2005 sur 180 000 personnes affiliées à la Mutualité sociale agricole (MSA) dans 12 départements de France métropolitaine Une synthèse des résultats concernant les LNH, obtenus suite à une exposition aux pesticides pris dans leur ensemble, est présentée ci-dessous. Les données plus détaillées sont présentées dans les parties par familles chimiques ou par substances actives.

Agricultural Health Study

L’incidence des LNH observée chez les exploitants agricoles applicateurs de pesticides, les applicateurs professionnels et chez leurs conjoints potentiellement exposés aux pesticides dans leur ensemble n’est pas statistiquement différente de celle de la population générale. À part pour les conjoints, les valeurs observées lors de la dernière réévaluation (Koutros et coll., 2010renvoi vers) incluant les données jusqu’au 31 décembre 2006 sont même légèrement inférieures à celles rapportées par Alavanja et coll. (2005renvoi vers) incluant les données observées jusqu’en décembre 2002. Bien que, d’une manière générale, les cancers lympho-hématopoïétiques soient moins fréquents chez les conjoints que chez les applicateurs, une augmentation statistiquement significative d’un certain type de lymphomes (de la zone marginale) a été observée parmi les conjoints des applicateurs issus de l’Iowa (SIR=2,34 ; IC 95 % [1,21-4,09]) mais pas de Caroline du Nord. Il se pourrait que cette augmentation soit due à des infections liées à des expositions aux animaux de ferme (les exploitants agricoles dans l’Iowa élèvent davantage de bétail qu’en Caroline du Nord). Signalons également que ce type de lymphome a été associé à une exposition aux pesticides dans une autre étude (Fagioli et coll., 1994renvoi vers).
Sachant qu’un déficit était observé dans l’Agricultural Health Study pour l’ensemble des cancers, Koutros et coll. (2010renvoi vers) ont voulu tenir compte de ce facteur en calculant des ratios d’incidence standardisés (SIR) relatifs (rSIR) en divisant la valeur observée pour un site déterminé par celle observée pour l’ensemble des cancers moins celle de ce site. En procédant de la sorte, les exploitants agricoles applicateurs présentent un excès de risque significatif de survenue de LNH de 17 % et leurs conjoints de 38 %. Une augmentation statistiquement significative du risque est également apparue pour d’autres formes de LNH (tableau 4.IIIrenvoi vers). Les résultats suggèrent que le risque serait limité aux lymphomes impliquant des cellules B, une augmentation du risque étant observée aussi bien chez les exploitants agricoles applicateurs que chez leurs conjoints.
Les taux de mortalité dus aux LNH observés au sein de l’AHS jusqu’en 2007 diffèrent entre les applicateurs de pesticides et leurs conjoints : une diminution du risque a été observée chez les applicateurs alors qu’on assiste à une légère augmentation chez les conjoints mais dans les deux cas, ces variations ne sont pas statistiquement significatives. Les valeurs de mortalité rapportées à la mortalité toutes causes ont montré une augmentation statistiquement significative des décès par cancers par rapport aux autres causes ainsi qu’une augmentation significative des mortalités dues au LNH aussi bien chez les applicateurs que chez les conjoints (Waggoner et coll., 2011renvoi vers).

Tableau 4.III Incidences des différentes formes de LNH dans l’Agricultural Health Study

Référence
LNH
Applicateurs exploitants agricoles
Applicateurs professionnels
Conjoints des applicateurs exploitants agricoles
Ratio d’incidence standardisé (SIR) [IC 95 %]
Alavanja et coll., 2005renvoi vers
Tous
1,02 [0,84-1,22]
0,96 [0,35-2,10]
0,88 [0,64-1,19]
Koutros et coll., 2010renvoi vers
Tous
0,99 [0,86-1,14]
0,82 [0,38-1,56]
0,99 [0,79-1,22]
 
B-cell
1,03 [0,88-1,20]
0,86 [0,37-1,69]
1,06 [0,83-1,32]
 
DLBCL
1,08 [0,85-1,36]
-
1,07 [0,73-1,51]
 
LF
1,02 [0,73-1,38]
-
0,99 [0,62-1,48]
 
LLC/SLL/LCM
1,28 [0,89-1,79]
-
-
 
LZM
0,84 [0,40-1,54]
-
1,77 [0,94-3,03]
 
T-cell
0,83 [0,43-1,45]
-
-
 
LNH, NOS
0,79 [0,44-1,30]
-
-
Ratio d’incidence standardisé relatif (RSIR) [IC 95 %]
Koutros et coll., 2010renvoi vers
Tous
1,17 [1,01-1,35]
NR
1,38 [1,11-1,72]
 
B-cell
1,22 [1,04-1,42]
NR
1,47 [1,17-1,85]
 
DLBCL
1,27 [1,01-1,60]
NR
1,48 [1,05-2,10]
 
LF
1,20 [0,88-1,62]
NR
1,36 [0,90-2,05]
 
LLC/SLL/LCM
1,51 [1,08-2,12]
NR
-
 
LZM
0,99 [0,53-1,83]
NR
2,45 [1,42-4,23]
 
T-cell
0,97 [0,55-1,71]
NR
-
 
LNH, NOS
0,92 [0,56-1,53]
NR
-
Ratio de mortalité standardisé (SMR) [IC 95 %]
Référence
LNH
Applicateurs (tous) : données combinées
Conjoints de tous les applicateurs
 
Waggoner et coll. 2011renvoi vers
Tous
0,84 [0,67-1,03]
 
1,1 [0,80-1,50]
Ratio de mortalité standardisé relatif (rSMR) [IC 95 %]
Waggoner et coll. 2011renvoi vers
Tous
1,57 [1,27-1,93]
 
2,15 [1,58-2,93]

DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LF : lymphome folliculaire ; LLC/SLL/LCM : leucémie lymphoïde chronique/small lymphocytic lymphoma/lymphome à cellules du manteau ; LZM : lymphome de la zone marginale ; NOS : non otherwise specified ; - : moins de 5 cas rapportés ; NR : données non rapportées

Agrican

La cohorte Agrican est encore trop récente pour permettre de disposer de données suffisantes pour chaque type de cancer lympho-hématopoïétique. Les premiers résultats de l’enquête Agrican (juin 2011) ont montré une diminution des décès par « cancer du sang » de 11 % chez les hommes de la cohorte par rapport à la population générale et une augmentation de 2 % chez les femmes. Ces données ne sont pas significativement différentes de celles observées dans la population générale.
En résumé, les données disponibles de la cohorte AHS montre que ni l’incidence des LNH ni la mortalité, observées chez les applicateurs exploitants agricoles, professionnels et chez leurs conjoints exposés aux pesticides dans leur ensemble n’est statistiquement différente de celle de la population générale. Quand ces valeurs sont exprimées par rapport à celles de l’ensemble des cancers ou de l’ensemble de la mortalité toutes causes (incidence et mortalité relative) une augmentation statistiquement significative du risque est observée pour plusieurs formes de LNH.

Exposition à des familles chimiques ou substances actives de pesticides

Dans cette partie, l’analyse porte sur les publications ayant fait mention d’une famille de pesticides ou d’un pesticide bien spécifique. Les résultats des études portant sur l’impact possible des pesticides sur les LNH au sein de la population générale ne seront présentés que pour les organochlorés.

Organochlorés

Un nombre important d’études se sont intéressées au lien entre exposition aux organochlorés (aldrine, dieldrine, DDT, chlordane, endrine, heptachlore, lindane, méthoxychlore, nonachlore, oxychlordane, toxaphène…) et LNH (tableau 4.IVrenvoi vers).

Tableau 4.IV Études sur le lien entre exposition aux organochlorés et lymphomes non-hodgkiniens (LNH) selon le groupe d’exposition

Substances
Références
Types d’étude
Exposition
Nombre
de cas
Estimateur de risque
[IC 95 %]
Travailleurs en production et applicateurs
DDT
Kogevinas et coll., 1995renvoi vers
Cas-témoins nichée dans une cohorte internationale
24 cohortes issues de 11 pays
NR
OR
1,0 [0,4-2,8]
Lindane
Kogevinas et coll., 1995renvoi vers
Cas-témoins nichée dans une cohorte internationale
24 cohortes issues de 11 pays
NR
OR
1,6 [0,3-8,8]
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
Organochlorés
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie (tertiles) :
Non exposé
1-110
111-450
>450

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition

16
8
10
11

16
9
7
13

RR
RR
RR
RR

RR
RR
RR
RR

1,00 [référence]
1,20 [0,50-2,80]
1,50 [0,60-3,50]
1,50 [0,60-3,80]
p-trend=0,32
1,00 [référence]
1,30 [0,60-3,10]
1,10 [0,40-2,90]
1,70 [0,70-4,20]
p-trend=0,29
Organochlorés
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Exposé/non-exposé
58
RR
0,8 [0,5-1,3]
Aldrine
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Exposé/non-exposé
21
RR
0,6 [0,3-1,0]
Chlordane
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Exposé/non-exposé
27
RR
0,7 [0,4-1,2]
DDT
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Exposé/non-exposé
37
RR
0,9 [0,6-1,5]
Dieldrine
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Exposé/non-exposé
7
RR
0,6 [0,2-1,3]
Heptachlore
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Exposé/non-exposé
18
RR
0,8 [0,4-1,4]
Lindane
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Exposé/non-exposé
24
RR
1,3 [0,8-2,1]
Lindane
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie :
Non exposé
1-22
>22

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition

34
6
7

34
5
8

RR
RR
RR

RR
RR
RR

1,00 [référence]
1,90 [0,80-4,70]
2,10 [0,80-5,50]
p-trend=0,12
1,00 [référence]
1,60 [0,60-4,10]
2,60 [1,10-6,40]
p-trend=0,04
Toxaphène
Purdue et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Exposé/non-exposé
24
RR
1,5 [0,9-2,5]
Agriculteurs / Études cas-témoins nichées
HCH (hexachlorocyclo
hexane)
(éleveurs)
Rafnsson, 2006renvoi vers
Cas-témoins « nichée » dans une cohorte de propriétaires de moutons
Pour les individus possédant 100 moutons ou plus par rapport à ceux qui en possèdent moins de 100
(Ajustement pour l’âge)
37
OR
3,86 [1,59-8,53]
  
Fonction du nombre de moutons :
<100
100-199
200-683

8
22
15

OR
OR
OR

1,00 [référence]
3,83 [1,58-9,31]
3,44 [1,31-9,04]
Toxaphène
Mills et coll., 2005renvoi versa
Cas-témoins « nichée » dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers in America)
2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte
Ensemble
Hommes
Femmes
LNH nodulaire
LNH extranodulaire
NR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,00 [référence]
0,94 [0,48-1,86]
1,12 [0,51-2,45]
0,74 [0,17-3,26]
1,06 [0,46-2,47]
0,80 [0,25-2,53]
Agriculteurs / Études cas-témoins poolees
Aldrine
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation d’aldrine
47
OR
0,5 [0,3-0,9]
Chlordane
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de chlordane
39
OR
1,5 [0,8-2,6]
DDT
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de DDT
98
OR
1,0 [0,7-1,3]
DDT
Baris et coll., 1998renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Utilisation en culture et élevage
dont manipulation personnelle
Utilisation en élevage
dont manipulation personnelle
Utilisation en culture
dont manipulation personnelle
Type de LNH :
Folliculaires
Diffus
Petits lymphocytes
Autres
(Ajustement pour âge et État de résidence)
161
140
110
96
74
63

47
53
22
39
OR
OR
OR
OR
OR
OR

OR
OR
OR
OR
1,2 [1,0-1,6]
1,3 [1,0-1,6]
1,2 [0,9-1,6]
1,2 [0,9-1,6]
1,5 [1,1-2,1]
1,6 [1,1-2,3]

1,3 [0,8-1,9]
1,2 [0,8-1,7]
1,6 [0,8-2,9]
1,3 [0,8-2,0]
  
Durée d’utilisation (années) :
1-4
5-9
10-14
≥15
Nombre de jours d’utilisation par an :
≤5
>5
Ensemble (au moins une fois) (ajustements pour d’autres pesticides, self ou proxy respondents)
(Ajustement pour organophosphorés et 2,4-D)

36
31
29
39

12
11

161

OR
OR
OR
OR

OR
OR

OR

0,9 [0,4-2,0]
1,0 [0,4-2,5]
0,9 [0,4-2,3]
1,2 [0,5-2,8]

0,3 [0,0-6,0]
0,7 [0,0-15,0]

0,9 [0,4-1,8]
DDT
(travailleurs)
Hardell et coll., 2002renvoi versa
2 cas-témoins poolés
Utilisation de DDT
1 LNH + 1 leucémie à tricholeucocytes
77
OR
1,27 [0,92-1,73]
Dieldrine
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de dieldrine
21
OR
1,8 [0,8-3,9]
Heptachlore
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de heptachlore
28
OR
1,1 [0,6-2,4]
Lindane
Blair et coll., 1998renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Ensemble (sans ajustement pour d’autres pesticides)

Première utilisation :
≥20 ans
<20 ans

Nombre de jours d’utilisation par an :
≤4
≥5

Types de LNH :
Folliculaires
Diffus
Petits lymphocytes
Autres

Utilisation en culture
Utilisation en élevage

Utilisation d’un équipement de protection :
Oui
Non
93



59
18


8
5


36
28
14
15

NR
NR


25
63
OR



OR
OR


OR
OR


OR
OR
OR
OR

OR
OR


OR
OR
1,5 [1,1-2,0]



1,7 [1,1-2,5]
1,3 [0,7-2,3]


1,6 [0,6-4,0]
2,0 [0,6-6,4]


1,6 [1,0-2,5]
1,5 [0,9-2,5]
1,9 [0,9-4,0]
1,1 [0,6-2,1]

1,9 [1,1-3,3]
1,3 [0,9-1,8]


1,4 [0,8-2,3]
1,5 [1,0-2,2]
Lindane
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de lindane
59
OR
1,2 [0,7-2,0]
Méthoxychlore
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de méthoxychlore
9
OR
0,8 [0,3-2,1]
Toxaphène
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de toxaphène
17
OR
1,1 [0,5-2,4]
Agriculteurs / Études Cas-témoins
Organochlorés (DDT et chlordane)
Woods et coll., 1987renvoi vers
Agriculteurs
Utilisation du DDT et du chlordane
NR
OR
1,46 [0,80-2,80]
Organochlorés
Weisenburger, 1990renvoi vers
Exposition agricole
 
OR
1,4 [0,8-2,3]
Organochlorés
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Culture
Élevage
96
112
OR
OR
1,4 [1,0-1,9]
1,3 [1,0-1,7]
Organochlorés
Zahm et coll., 1993 brenvoi versarenvoi vers
Femmes, utilisation en exploitation agricole
Manipulation personnelle
Utilisation en culture
Élevage bovin
20
5
7
7
OR
OR
OR
OR
1,6 [0,8-3,1]
1,7 [0,5-5,8]
1,2 [0,4-3,2]
3,0 [0,9-9,3]
Organochlorés
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire : variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies,…)

50
50

OR
OR

1,16 [0,81-1,66]
1,27 [0,87-1,84]
Organochlorés
Fritschi et coll., 2005renvoi versa
Exposition professionnelle

Ensemble :
Exposition non-substantielle
Exposition substantielle

Type de LNH :
B-cell, exposition non-substantielle
B-cell, exposition substantielle
DLBCL, exposition non-substantielle
DLBCL, exposition substantielle
LF, exposition non-substantielle
LF, exposition substantielle



14
6


NR



OR
OR


OR
OR
OR
OR
OR
OR



1,07 [0,50-2,32]
3,27 [0,66-16,4]


1,13 [0,52-2,45]
3,46 [0,69-17,3]
1,20 [0,42-3,44]
1,62 [0,15-18,1]
1,84 [0,72-4,75]
3,46 [0,48-25,2]
Organochlorés
Hohenadel et coll., 2011renvoi versa
Exposition aux organochloré(s) :
0
1
2 et +

407
66
40

OR
OR
OR

1,00 [référence]
1,33 [0,97-1,81]
1,36 [0,92-2,02]
p-trend=0,15
Organochlorés
Cocco et coll., 2012renvoi versa
Exposition professionnelle aux pesticides avec haut degré de certitude quant à cette exposition
Lymphomes tous types confondus (pas uniquement des LNH)
Lymphomes à cellules B
DLBCL
LLC


12

11
2
5


OR

OR
OR
OR


1,0 [0,5-2,3]

1,1 [0,5-2,6]
0,7 [0,2-3,3]
1,9 [0,6-5,6]
Organochlorés
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Exposition aux organochlorés auto-rapportée
106
OR
1,29 [0,99-1,67]
Aldrine
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Utilisation en culture
47
OR
1,1 [0,7-1,7]
Aldrine
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

10
10

OR
OR

3,81 [1,34-10,79]
4,19 [1,48-11,96]
Chlordane
Woods et coll., 1987renvoi vers
Exposition professionnelle
NR
OR
1,6 [0,7-3,8]
Chlordane
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Culture
Élevage
21
31
OR
OR
1,7 [0,9-3,2]
1,7 [1,0-2,9]
Chlordane
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

36
36

OR
OR

1,06 [0,71-1,59]
1,11 [0,74-1,69]
DDT
Woods et coll., 1987renvoi vers
Exposition professionnelle
 
OR
1,82 [1,04-3,2]
DDT
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Culture
Élevage
57
79
OR
OR
1,7 [1,2-2,6]
1,2 [0,9-1,7]
DDT
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

32
32

OR
OR

1,63 [1,03-2,57]
1,73 [1,08-2,76]
DDT
Hardell et coll., 1981renvoi vers
Exposition au DDT
22
OR
1,8 [0,9-3,4]b
DDT
Miligi et coll., 2003renvoi vers
Hommes
Femmes
(LNH et LLC)
21
5
OR
OR
0,6 [0,3-1,1]
0,3 [0,1-0,8]
DDT
Hardell et Eriksson, 1999renvoi vers
Exposition au DDT
66
OR
1,1 [0,7-1,7]
DDT
Hohenadel et coll., 2011renvoi vers
DDT seul
DDT+malathion
13
OR
OR
1,72 [0,86-3,42]
2,11 [1,17-3,80]
DDT
Cocco et coll., 2012renvoi vers
Exposition professionnelle aux pesticides
Lymphomes à cellules B

3

OR

1,2 [0,2-5,9]
DDT
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Exposition aux organochlorés auto-rapportée
33
OR
1,69 [1,07-2,67]
Dieldrine
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Culture
17
OR
1,4 [0,7-2,8]
Heptachlore
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Culture
25
OR
1,3 [0,7-2,2]
Lindane
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Hommes (LNH et LLC)
Femmes
9
OR
OR
2,0 [0,6-7,7]
/
Lindane
Hoar et coll., 1986renvoi vers
cité ds Dreiher et Kordysh, 2006
3
OR
6,1 [1,3-29]
Lindane
Zahm et coll., 1990renvoi vers
cité ds Dreiher et Kordysh, 2006
19
OR
1,3 [0,7-2,4]
Lindane
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Culture
Élevage
21
55
OR
OR
2,0 [1,0-3,7]
1,4 [1,0-2,1]
Lindane
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

15
15

OR
OR

2,05 [1,01-4,16]
2,06 [1,01-4,22]
Méthoxychlor
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

65
65

OR
OR

1,08 [0,79-1,47]
1,02 [0,74-1,41]
Sous-population sensible / Études Cas-témoins poolées ou non
Organochlorés
Lee et coll., 2004renvoi versa
2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
205
17
OR
OR
1,2 [0,9-1,5]
1,5 [0,8-2,8]
Organochlorés
Zhu et coll., 2001renvoi vers
Avec historique familial de cancer lymphohématopoïétique
Sans historique familial
9

44
OR

OR
2,3 [1,0-5,0]

0,7 [0,5-1,0]
Organochlorés
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Exposition aux organochlorés auto-rapportée :
Chez des asthmatiques, allergiques ou ayant un rhume des foins
Chez des individus ne souffrant pas de ces pathologies
Chez des asthmatiques
Chez des non asthmatiques
Chez des allergiques
Chez des non allergiques

41

65

10
96
32
74

OR

OR

OR
OR
OR
OR

1,42 [0,91-2,23]

1,20 [0,87-1,67]

2,80 [0,98-7,85]
1,23 [0,93-1,62]
1,42 [0,85-2,35]
1,24 [0,91-1,69]
Organochlorés
Chiu et coll., 2006arenvoi vers (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs témoins
t(14;18)négatif LNH vs témoins


17
18


OR
OR


3,8 [1,3-10,9]
1,2 [0,6-2,4]
Aldrine
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


11
10


OR
OR
OR


1,5 [0,8-2,7]
0,7 [0,4-1,4]
1,9 [0,7-4,9]
Aldrine
Lee et coll., 2004renvoi versa
2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
66
10
OR
OR
1,0 [0,7-1,5]
2,1 [0,9-5,1]
Chlordane
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


8
13


OR
OR


1,4 [0,7-2,9]
1,5 [0,9-2,6]
1,0 [0,4-2,5]
Chlordane
Lee et coll., 2004renvoi versa
2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
67
9
OR
OR
1,5 [1,1-2,2]
2,7 [1,0-7,2]
DDT
Lee et coll., 2004renvoi versa
2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
158
11
OR
OR
1,2 [0,9-1,5]
1,2 [0,6-2,4]
DDT
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


13
22


OR
OR
OR


1,1 [0,6-1,9]
1,2 [0,8-1,7]
0,9 [0,4-1,9]
DDT
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Exposition aux DDT auto-rapportée :
Chez des asthmatiques, allergiques ou ayant un rhume des foins
Chez des individus ne souffrant pas de ces pathologies
Chez des asthmatiques
Chez des non asthmatiques
Chez des allergiques
Chez des non allergiques

15

18

4
29
13
20

OR

OR

OR
OR
OR
OR

2,53 [1,17-5,47]

1,31 [0,73-2,36]

11,1 [1,59-78,1]
1,49 [0,92-2,40]
2,70 [1,20-6,10]
1,38 [0,78-2,42]
Dieldrine
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


7
1


OR
OR
OR


3,7 [1,9-7,0]
NR
NR
Dieldrine
Lee et coll., 2004renvoi versa
2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
30
5
OR
OR
1,2 [0,7-1,9]
4,2 [0,98-18,2]
Dieldrine
Chiu et coll., 2006renvoi versa (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins


NR


OR


2,4 [0,8-7,9]
Heptachlore
Lee et coll., 2004renvoi versa
2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
44
6
OR
OR
1,3 [0,9-2,0]
2,6 [0,8-8,4]
Lindane
Schroeder et coll., 2001renvoi vers
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


14
12


OR
OR
OR


2,3 [1,3-3,9]
1,0 [0,5-1,7]
2,1 [0,9-5,1]
Lindane
Lee et coll., 2004renvoi versa
2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
84
11
OR
OR
1,3 [0,97-1,8]
2,4 [1,0-5,7]
Lindane
Chiu et coll., 2006renvoi versa (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins


NR


OR


3,5 [1,4-8,4]
Toxaphène
Schroeder et coll., 2001renvoi vers
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


5
1


OR


3,0 [1,5-6,1]
NR
NR
Toxaphène
Chiu et coll., 2006renvoi versa (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins


NR


OR


3,2 [0,8-12,5]

a Facteurs d’ajustement :
Blair et coll. (1998renvoi vers) : Âge, interview proxy/directe et État de résidence
Cantor et coll. (1992renvoi vers) : Statut vital, âge, État, cigarette, historique familial de cancer lymphohématopoïétique, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Chiu et coll. (2006renvoi vers) : Âge, sexe, personne ayant répondu, historique familial de cancer
Cocco et coll. (2012renvoi vers) : Âge, sexe, éducation, centre
De Roos et coll. (2003renvoi vers) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État
Fritschi et coll. (2005renvoi vers) : Sexe, âge, ethnie, région de résidence
Hardell et coll. (2002renvoi vers) : Étude, localisation, statut vital
Hohenadel et coll. (2011renvoi vers) : Âge, province et proxy respondent
Miligi et coll. (2003renvoi vers) : Localisation, âge
Mills et coll. (2005renvoi vers) : Âge, sexe, durée de l’affiliation à l’union et date de première affiliation
Pahwa et coll. (2012renvoi vers) : Âge, province de résidence, personne ayant répondu, exposition au gasoil
Purdue et coll. (2007renvoi vers) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, État de résidence, historique familial de cancer, jours d’exposition durant la vie à l’ensemble des pesticides
Schroeder et coll. (2001renvoi vers) : État, âge
Zahm et coll. (1993brenvoi vers) : Âge
b Calculé à partir des données par Dreiher et Kordysh (2006renvoi vers) : État, âge
Zahm et coll. (1993brenvoi vers) : Âge
)
OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LF : lymphome folliculaire ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

Études de cohortes

Plusieurs cohortes de travailleurs dans des industries dont cinq sont situées aux États-Unis (production de chlordane, heptachlore, endrine, aldrine, dieldrine, DDT), une aux Pays-Bas (production d’aldrine, dieldrine, endrine) et une en Italie (production de plusieurs agents chimiques dont des organochlorés) ont été suivies. Aucune des dernières mises à jour n’a rapporté de cas de LNH (Wong et coll., 1984renvoi vers ; Amoateng-Adjepong et coll., 1995renvoi vers ; Rapiti et coll., 1997renvoi vers ; Van Amelsvoort et coll., 2009renvoi vers).
La relation entre l’incidence de cancers et l’utilisation de pesticides organochlorés par des applicateurs de pesticides dans la cohorte prospective AHS a été étudiée par Purdue et ses collaborateurs en 2007 (Purdue et coll., 2007renvoi vers). En exprimant l’exposition en nombre de jours durant la vie, pondérée par l’intensité de l’exposition (IWLD), l’utilisation d’organochlorés dans leur ensemble, a montré une augmentation non statistiquement significative du risque de LNH. Quand l’analyse est réalisée par organochloré (aldrine, chlordane, DDT, dieldrine, heptachlore, lindane, toxaphène), une augmentation du risque de LNH a été observée uniquement pour le lindane : une augmentation statistiquement significative de l’incidence des LNH a été observée chez les agriculteurs pour la catégorie d’exposition la plus élevée (tertile le plus élevé) (RR=2,60 ; IC 95 % [1,10-6,40]) suite à une exposition en nombre de jours durant la vie pondérée par l’intensité de l’exposition (IWLD), avec l’existence d’une tendance exposition-réponse significative (trend). Quand l’exposition est exprimée en nombre de jours de vie, l’augmentation du risque n’atteint plus le seuil de significativité statistique.

Études cas-témoins

Une étude cas-témoin nichée dans une cohorte internationale (essentiellement européenne) de travailleurs en production de pesticides et d’applicateurs a montré une faible augmentation (non statistiquement significative) du risque de LNH suite à une exposition au lindane mais aucune association avec le DDT (Kogevinas et coll., 1995renvoi vers).
En Islande, une étude cas-témoins nichée dans une cohorte d’éleveurs de moutons montre une forte augmentation du risque de LNH suite à une exposition à l’hexachlorocyclohexane chez les propriétaires de moutons en possédant 100 et plus (Rafnsson, 2006renvoi vers). Dans une étude cas-témoins nichée dans la cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America), aucune augmentation de risque n’a été observée pour une exposition au toxaphène (Mills et coll., 2005renvoi vers).
Plusieurs auteurs ont regroupé (« poolé ») les données d’études cas-témoins ayant suivi la même méthodologie (design) afin de pallier partiellement aux limitations résultant du faible nombre de cas disponibles dans chacune d’elles.
Ainsi, les données de trois études cas-témoins réalisées au Nebraska, dans l’Iowa, au Minnesota et au Kansas ont été poolées afin d’étudier le risque lié à une exposition professionnelle à un pesticide particulier comme le DDT (Baris et coll., 1998renvoi vers) ou le lindane (Blair et coll., 1998renvoi vers) ou encore à des combinaisons de plusieurs pesticides (De Roos et coll., 2003renvoi vers). Une augmentation significative du risque de LNH a été observée après exposition au DDT suite à son utilisation en culture (OR=1,5 ; IC 95 % [1,1-2,1]) et parmi les agriculteurs l’ayant utilisé plus de 5 jours par an (OR=2,6 ; IC 95 % [1,1-5,9]) mais l’évidence de cette association est faible étant donnée la diminution des valeurs après ajustement pour l’utilisation d’autres pesticides (Baris et coll., 1998renvoi vers) jusqu’à une absence d’association (De Roos et coll., 2003renvoi vers). Le regroupement des données de deux études suédoises (l’une portant sur les LNH et l’autre sur les leucémies à tricholeucocytes) a montré une association non statistiquement significative entre exposition au DDT et LNH (Hardell et coll., 2002renvoi vers ).
L’exposition au lindane (OR=1,5 ; IC 95 % [1,1-2,0]) et plus particulièrement son utilisation en culture (OR=1,9 ; IC 95 % [1,1-3,3]) par des agriculteurs l’ayant utilisé depuis plus de 20 ans avant le diagnostic (OR=1,7 ; IC 95 % [1,1-2,5]) est associée à une augmentation du risque de LNH (Blair et coll., 1998renvoi vers). Il n’est cependant pas exclu que cette augmentation du risque soit due au hasard étant donnée la diminution des valeurs après ajustement pour l’utilisation de certains autres pesticides (organophosphorés, diazinon, 2,4-D) et en raison des plus faibles risques résultants d’informations fournies suite à un interview direct des sujets par rapport à celles fournies par les proches (proxy). L’étude de De Roos et coll. (2003renvoi vers) ayant porté sur les risques de LNH associés à l’utilisation de pesticides multiples (n=47), n’a pas montré d’augmentation statistiquement significative du risque liée à l’utilisation de lindane. Parmi les autres organochlorés étudiés par ces mêmes auteurs, les risques les plus importants (mais non statistiquement significatifs) ont été observés chez les sujets exposés au chlordane et à la dieldrine.
Plusieurs études cas-témoins ont portés sur les risques liés à l’utilisation d’organochlorés en général (Woods et coll., 1987renvoi vers ; Weisenburger, 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1993brenvoi vers ; McDuffie et coll., 2001renvoi vers ; Fritschi et coll., 2005renvoi vers ; Hohenadel et coll., 2011renvoi vers ; Cocco et coll., 2012renvoi vers ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers). Une augmentation non statistiquement significative du risque de LNH a été rapportée par tous les auteurs de ces études à l’exception de Cantor et coll. (1992renvoi vers) et Pahwa et coll. (2012renvoi vers) qui ont rapporté des valeurs à la limite du seuil de significativité statistique. Bon nombre d’études ont présenté des estimations de risques liés à des expositions à des organochlorés spécifiques. Des augmentations statistiquement significatives de risque ont été observées principalement avec le DDT (Woods et coll., 1987renvoi vers ; McDuffie et coll., 2001renvoi vers ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers) utilisé en culture (Cantor et coll., 1992renvoi vers) ou en combinaison avec le malathion (Hohenadel et coll., 2011renvoi vers) de même qu’avec le lindane (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; McDuffie et coll., 2001renvoi vers). Avec ce dernier, une augmentation à la limite du seuil de significativité statistique a également été observée par Cantor et coll. (1992renvoi vers). Signalons également l’augmentation statistiquement significative de risque rapportée par McDuffie et coll. (2001renvoi vers) suite à une exposition professionnelle à l’aldrine.

Population générale

De nombreuses études ont été réalisées en population générale en estimant le risque de LNH en fonction des taux plasmatiques ou sériques, de la concentration dans les graisses ou encore de la concentration retrouvée dans les poussières (« carpet dust »).
Les études cas-témoins nichées dans des études de cohorte n’ont pas montré d’augmentation significative du risque de LNH chez les sujets pour lesquels les concentrations plasmatiques ou sériques en chlordane, DDT, DDE, dieldrine, HCH, heptachlore, oxychlordane étaient les plus élevées (Rothman et coll., 1997renvoi vers ; Cantor et coll., 2003renvoi vers ; Engel et coll., 2007renvoi vers). Les résultats des autres études cas-témoins sont résumés dans le tableau 4.Vrenvoi vers. Dans la plupart des cas, pour un agent donné, des résultats contradictoires ont été observés selon l’échantillon testé (plasma/sérum, graisse, poussières) ou, pour un même type d’échantillon, selon les auteurs. Les résultats qui semblent les plus convergents sont l’absence d’association entre LNH et exposition au DDT et l’existence d’une association possible avec l’oxychlordane.

Tableau 4.V Résultats des études cas-témoins réalisées sur la population générale selon la localisation des échantillons dosés

 
Plasma/Sérum
Tissu adipeux
Poussières
Agent
Résultats
Références
Résultats
Références
Résultats
Références
Chlordane
+
1a
  
3, 2
DDE

1b
5, 6, 7
+
4
8
+
3k
DDT
6, 7
4
3l
Dieldrine
6
+
4
  
HCB
+
7c
1
    
HCCH
+
7d
6
    
Heptachlore
6
+
4
  
Mirex
+
7e
    
Nonachlore

+
6
7f
7g
    
Nonachlordane
+
1h
1i
    
Oxychlordane
+
1, 7j
6
+
4
  

+ : existence d’une association statistiquement significative
– : absence d’association ou association non statistiquement significative
1 : Hardell et coll., 2009renvoi vers ; 2 : Chang et coll., 2011renvoi vers ; 3 : Colt et coll., 2005renvoi vers ; 4 : Quintana et coll., 2004renvoi vers ; 5 : Cocco et coll., 2008renvoi vers ; 6 : De Roos et coll., 2005renvoi vers ; 7 : Spinelli et coll., 2007renvoi vers ; 8 : Cocco et coll., 2000renvoi vers
a Surtout lymphome folliculaire ; Sous-groupe Cis : – (sauf lymphome folliculaire : +) ; Sous-groupe Trans : – ; b Sauf pour lymphome diffus à grandes cellules B (résultat +) ; c Surtout lymphome folliculaire ; d Surtout autres cellules B ;
e Surtout cellules T ; f Sous-groupe Trans (surtout autres cellules B) ; g Sous-groupe Cis ; h Sous-groupe Trans (surtout lymphome folliculaire) ; i Sous-groupe Cis ; j Surtout lymphome folliculaire ; k Surtout cellules T ; l Sauf pour cellules T (résultat +)

Catégories de population à risques potentiellement accrus

Certaines catégories de population pourraient présenter un risque exacerbé de developpement de LNH suite à une exposition aux organochlorés. Ainsi, une augmentation plus importante du risque de LNH a été observée parmi les individus exposés ayant des antécédents familiaux de cancers lymphohématopoiétiques par rapport aux individus sans antécédents (Zhu et coll., 2001renvoi vers). Lee et coll. (2004arenvoi vers) ont montré un risque accru (non statistiquement significatif) de LNH chez des asthmatiques exposés aux organochlorés en général ou plus spécifiquement à l’aldrine, au chlordane, à la dieldrine, à l’heptachlore et au lindane mais pas au DDT, par rapport au risque observé chez les non-asthmatiques. En revanche, dans l’étude de Pahwa et coll. (2012renvoi vers), une exposition au DDT a été associée à un risque significativement accru de LNH chez les individus en conditions immunologiques particulières (asthmatiques, allergiques et asthmatiques/allergiques/ayant un rhume des foins) par rapport aux individus ne souffrant pas de ces pathologies. Deux études sur des agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomiques t(14 ;18) ont mis en évidence un risque augmenté de LNH associé à l’exposition aux organochlorés (aldrine, chlordane, DDT, dieldrine, lindane, toxaphène), par rapport aux agriculteurs non exposés (Schroeder et coll., 2001renvoi vers ; Chiu et coll., 2006renvoi vers). Un degré de significativité statistique a été observé pour une exposition aux organochlorés en général (Chiu et coll., 2006renvoi vers), au lindane (Schroeder et coll., 2001renvoi vers ; Chiu et coll., 2006renvoi vers), à la dieldrine (Schroeder et coll., 2001renvoi vers), et au toxaphène (Schroeder et coll., 2001renvoi vers).
En résumé, aucun cas de LNH résultant de l’exposition de travailleurs dans des industries de production d’organochlorés n’a été rapporté. Pour les professionnels dans le secteur agricole, des associations non significatives ont été observées (dans des études de cohortes, AHS, et études cas-témoins) avec l’exposition aux organochlorés pris dans leur ensemble. Des augmentations statistiquement significatives de risque de LNH au sein de la cohorte AHS ont été observées avec le lindane pour la catégorie d’exposition la plus élevée de même que dans des études cas-témoins (poolées ou non) et plus particulièrement suite à son utilisation en culture. L’utilisation du DDT, principalement en culture, a également accru de façon significative le risque de LNH. Cependant, pour ces deux matières actives, le risque est atténué jusqu’à ne plus atteindre le seuil de significativité statistique après ajustement pour l’utilisation d’autres pesticides. Par ailleurs, les mesures de concentrations en DDT dans des compartiments biologiques (plasma, sérum, tissus adipeux) ou dans des poussières de maison n’ont pas permis la mise en évidence d’une quelconque relation entre ces concentrations et la survenue de LNH. Enfin, il n’est pas exclu que certaines catégories de populations (présentant des antécédents familiaux de cancers lymphohématopoïétiques, asthmatiques, porteurs de translocation t(14 ;18)) puissent présenter un risque accru de LNH suite à l’exposition à certains organochlorés.

Organophosphorés

Études de cohorte

À notre connaissance aucune cohorte de travailleurs en industrie de production ou de formulation d’organophosphorés n’a fait l’objet d’un suivi publié dans la littérature scientifique rapportant des données sur les LNH.
Plusieurs organophosphorés ont fait l’objet d’investigations dans la population d’agriculteurs de la cohorte AHS : il s’agit du chlorpyrifos, coumaphos, diazinon, dichlorvos, fonofos, malathion, phorate, et terbufos mais des données sur les LNH n’ont été rapportées que pour le chlorpyrifos, le malathion et le terbufos (tableau 4.VIrenvoi vers). L’exposition au chlorpyrifos et au malathion n’a pas induit d’augmentation significative de risque de LNH, quelle que soit la mesure d’exposition (vie entière modulée ou non par l’intensité) ni montré un quelconque effet par le test de tendance (Lee et coll., 2004brenvoi vers ; Bonner et coll., 2007renvoi vers). Une augmentation statistiquement significative de risque a en revanche été observée suite à une exposition au terbufos pour le niveau d’exposition intermédiaire. Cependant, l’absence d’effet significatif au plus fort niveau d’exposition, le manque de gradient exposition-réponse (quel que soit le groupe de référence) et le manque d’évidence expérimentale quant à la cancérogénicité potentielle du terbufos compliquent l’interprétation de cette augmentation (Bonner et coll., 2010renvoi vers).

Tableau 4.VI Résultats des études épidémiologiques sur le lien entre exposition aux organophosphorés et lymphomes non hodgkiniens (LNH) selon les groupes d’exposition

Substances
Référence
Pays
Type d’étude
Exposition
Nombre de cas
Estimateurs de risque
[IC 95 %]
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
Chlorpyrifos
Lee et coll., 2004brenvoi versa
États-Unis (Iowa, Caroline du Nord)
(incidence)
Vie entière :
Non exposé
0,1-8,8
8,8-24,5
24,6-56,0
≥ 56,1

Vie entière modulée par l’intensité :
Non exposé
0,1-48,9
49,0-135,9
136,0-417,6
≥417,7


Ensemble (tous les applicateurs engagés)

53
10
13
5
9


53
6
6
10
10


37

RR
RR
RR
RR
RR


RR
RR
RR
RR
RR


RR

1,00 [référence]
0,60 [0,23-1,54]
1,79 [0,9-3,48]
0,91 [0,35-2,35]
1,01[0,43-2,35]
p-trend=0,725

1,00 [référence]
0,85 [0,33-2,20]
0,62 [0,22-1,76]
1,24 [0,57-2,74]
1,61 [0,74-3,53]
p-trend=0,385

1,03 [0,62-1,70]
Malathion
Bonner et coll., 2007renvoi versa
États-Unis (Iowa, Caroline du Nord)
(incidence)
Vie entière :
Non exposé
>0-9
10-39
>39

Vie entière modulée par l’intensité :
Non exposé
>0-58
59-245
>245

Vie entière :
Faible exposition
10-39
>39

Vie entière modulée par l’intensité :
Faible exposition
59-245
>245

14
7
7
9


14
5
9
9


5
7
9


5
9
9

RR
RR
RR
RR


RR
RR
RR
RR


RR
RR
RR


RR
RR
RR

1,00 [référence]
0,62 [0,24-1,56]
0,69 [0,27-1,78]
0,81 [0,33-2,01]
p-trend=0,96

1,00 [référence]
0,53 [0,19-1,51]
0,74 [0,31-1,79]
0,83 [0,34-2,04]
p-trend=0,92

1,00 [référence]
1,09 [0,38-3,13]
1,07 [0,38-3,04]
p-trend=0,93

1,00 [référence]
1,30 [0,43-3,90]
1,29 [0,41-4,00]
p-trend=0,93
Terbufos
Bonner et coll., 2010renvoi versa
États-Unis (Iowa, Caroline du Nord)
(incidence)
Vie entière modulée par l’intensité :
Non exposé
>0-107
107-352
>352

Vie entière modulée par l’intensité :
Faible exposition
59-245
>245

69
17
24
15


17
24
15

HR
HR
HR
HR


HR
HR
HR

1,00 [référence]
1,28 [0,73-2,26]
1,94 [1,16-3,22]
1,22 [0,67-2,22]
p-trend=0,62

1,00 [référence]
1,50 [0,80-2,79]
0,96 [0,48-1,94]
p-trend=0,55
Agriculteurs / Études Cas-témoins nichées dans une cohorte
Diazinon
Mills et coll., 2005renvoi versa
États-Unis (Californie)
Cohorte United Farm Workers of America
2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte
Ensemble
Hommes
Femmes
LNH nodulaire
LNH extra nodulaire

NRa

OR
OR
OR
OR
OR

1,39 [0,76-2,53]
1,97 [0,97-4,00]
0,80 [0,23-2,81]
1,26 [0,60-2,66]
1,57 [0,57-4,32]
Malathion
Mills et coll., 2005renvoi versa
États-Unis (Californie)
Cohorte United Farm Workers of America
2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte
Ensemble
Hommes
Femmes
LNH nodulaire
LNH extra nodulaire
 

OR
OR
OR
OR
OR

1,77 [0,99-3,17]
2,01 [0,99-4,10]
1,92 [0,60-6,18]
1,25 [0,60-2,64]
3,52 [1,24-10,0]
Méthyl parathion
Mills et coll., 2005renvoi versa
États-Unis (Californie)
Cohorte United Farm Workers of America
2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte
Ensemble
Hommes
Femmes
LNH nodulaire
LNH extra nodulaire
 

OR
OR
OR
OR
OR

0,62 [0,31-1,24]
0,70 [0,31-1,58]
0,55 [0,12-2,46]
0,56 [0,23-1,38]
0,78 [0,26-2,37]
Agriculteurs / Études cas-témoins poolées
Cantor et coll., 1992renvoi vers (Iowa/Minnesota), Hoar et coll., 1986renvoi vers (Kansas), Zahm et coll., 1990renvoi vers (Nebraska)
Organophosphorésc
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs : pas d’utilisation
Utilisation (agriculteurs utilisateurs) :
Question directe
Question aux proches
Première utilisation >20 ans vs. <20 ans
Utilisation ≥20 ans

LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
LNH autres types
347
158
117
41
79
39

50
63
18
27
OR
OR
OR
OR
OR
OR

OR
OR
OR
OR
1,0 [0,8-1,3]
1,5 [1,2-1,9]
1,2 [0,9-1,6]
3,0 [1,8-5,0]
1,6 [1,1-2,2]
1,5 [1,0-2,4]

1,3 [0,9-2,0]
1,8 [1,2-2,6]
1,6 [0,8-3,2]
1,2 [0,7-2,0]
Chlorpyrifos
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
7
OR
3,2 [1,1-9,2]
Coumaphos
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
23
OR
1,7 [1,0-2,9]
Coumaphos
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
15
OR
2,4 [1,0-5,8]
Crufomate
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
5
OR
1,6 [0,5-4,9]
Diazinon
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
Agriculteurs utilisateurs
LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
LNH autres types
Utilisation ≥20 ans
60
44
17
13
9
5
1
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,7 [1,2-2,5]
1,3 [0,8-2,0]
1,3 [0,7-2,3]
1,2 [0,6-2,4]
2,8 [1,1-7,3]
0,7 [0,3-2,0]
1,9 [0,1-31,6]
Diazinon
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
40
OR
1,9 [1,1-3,6]
Dichlorvos
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
23
OR
1,0 [0,6-1,7]
Dichlorvos
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
16
OR
0,9 [0,4-2,0]
Diméthoate
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
12
OR
1,8 [0,9-3,8]
Diméthoate
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
5
OR
1,2 [0,3-5,3]
Disulfoton
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
7
OR
2,0 [0,8-5,3]
Ethoprop
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
7
OR
0,9 [0,4-2,3]
Ethoprop
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
4
OR
0,7 [0,2-2,9]
Famphur
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
18
OR
1,0 [0,5-1,8]
Famphur
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
12
OR
0,7 [0,3-1,7]
Fensurfothion
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
4
OR
2,0 [0,5-8,2]
Fonofos
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
Agriculteurs utilisateurs
LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
LNH autres types
Utilisation ≥20 ans
43
31
14
10
5
2
2
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,7 [1,1-2,6]
1,2 [0,7-2,0]
1,2 [0,6-2,4]
1,3 [0,6-2,7]
2,6 [0,8-8,5]
0,4 [0,1-1,7]
4,2 [0,4-47,2]
Fonofos
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
28
OR
1,8 [0,9-3,5]
Malathion
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
Agriculteurs utilisateurs
LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
LNH autres types
Utilisation ≥20 ans
91
68
29
19
10
10
10
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,6 [1,2-2,2]
1,2 [0,9-1,8]
1,3 [0,8-2,2]
1,1 [0,6-1,9]
1,9 [0,8-4,7]
0,9 [0,4-2,0]
1,1 [0,5-2,4]
Malathion
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
53
OR
1,1 [0,6-1,8]
Parathion
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
5
OR
2,9 [0,9-9,7]
Phorate
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
Agriculteurs utilisateurs
LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
LNH autres types
Utilisation ≥20 ans
44
35
10
10
8
7
4
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,1 [0,8-1,7]
0,9 [0,6-1,4]
0,7 [0,3-1,4]
0,8 [0,4-1,8]
2,3 [0,9-6,0]
0,9 [0,4-2,3]
1,5 [0,4-5,9]
Phorate
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
28
OR
0,8 [0,4-1,6]
Ronnel
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
6
OR
1,3 [0,5-3,6]
Terbufos
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
Agriculteurs utilisateurs
LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
LNH autres types
32
26
9
7
5
5
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,1 [0,7-1,8]
0,9 [0,5-1,5]
0,7 [0,3-1,6]
0,8 [0,4-2,0]
2,2 [0,7-7,4]
0,8 [0,3-2,3]
Terbufos
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
21
OR
0,8 [0,4-1,8]
Tetrachlorvinphos
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
9
OR
1,8 [0,7-4,7]
Tetrachlorvinphos
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs utilisateurs
3
OR
0,4 [0,1-1,8]
Trichlorfon
Waddell et coll., 2001renvoi versa
États-Unis
Agriculteurs oui/none
7
OR
1,8 [0,7-4,7]
Agriculteurs / Études cas-témoins
Organophosphorés
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticides
Utilisation culture et/ou élevage
Utilisation culture
Utilisation élevage

96
60
68

OR
OR
OR

1,5 [1,1-2,0]
1,3 [0,9-1,9]
1,5 [1,0-2,1]
Organophosphorés
Cocco et coll., 2012renvoi versa
Europe (6 pays : République Tchèque, France, Allemagne, Italie, Irlande, Espagne)
Exposition professionnelle aux pesticides
Lymphomes tous types confondus (pas uniquement des LNH) :
- tous niveaux de certitude quant à cette exposition
- haut niveau de certitude
Lymphomes à cellules B :
- tous niveaux
- haut niveau
DLBCL :
- tous niveaux
- haut niveau
LLC :
- tous niveaux
- haut niveau



32
11

23
7

5
1

9
1



OR
OR

OR
OR

OR
OR

OR
OR



1,6 [0,9-2,6]
1,6 [0,6-4,2]

1,4 [0,8-2,6]
1,4 [0,5-3,9]

1,1 [0,4-2,9]
0,6 [0,1-5,3]

2,7 [1,2-6,0]
0,9 [0,1-7,7]
Organophosphorés
Fritschi et coll., 2005renvoi versa
Australie (2 États : New South Wales, Australian Capital Territory)
Ensemble :
Exposition non-substantielle
Exposition substantielle

20
12

OR
OR

0,71 [0,39-1,28]
2,11 [0,78-5,68]
  
Type de LNH :
B-cell, exposition non-substantielle
B-cell, exposition substantielle
DLBCL, exposition non-substantielle
DLBCL, exposition substantielle
LF, exposition non-substantielle
LF, exposition substantielle

NR
NR
NR
NR
NR
NR

OR
OR
OR
OR
OR
OR

0,63 [0,34-1,17]
2,22 [0,83-5,97]
0,63 [0,26-1,57]
2,14 [0,60-7,72]
1,07 [0,49-2,33]
4,28 [1,41-13,0]
Organophosphorés
Hohenadel et coll., 2011renvoi versa
Canada (6 provinces)
Réactualisation de McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition à 1 organophosphate
Exposition à 2 organophosphates
65
27
OR
OR
2,10 [1,50-2,94]
1,69 [1,04-2,74]
Organophosphorés
McDuffie et coll., 2001renvoi versa
Canada (6 provinces)
Exposition professionnelle
90
90
OR
1,69 [1,26-2,27]
1,73 [1,27-2,36]
Organophosphorés
Orsi et coll., 2009renvoi versa
France (6 centres)
Exposition professionnelle
LNH
LNH larges cellules diffuses
Lymphomes folliculaires

20
8
6

OR
OR
OR

1,7 [0,9-3,3]
1,5 [0,6-3,7]
2,7 [1,0-7,7]
Organophosphorés
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada (6 provinces)
Réactualisation de Hohenadel et coll., 2011renvoi vers
Exposition professionnelle et non-professionnelle
92
OR
1,91 [1,43-2,55]
Organophosphorés
Weisenburger, 1990renvoi vers
États-Unis (Nebraska)
Exposition agricole (résidence et travail dans une ferme)
NR
OR
1,9 [1,1-3,1]
Organophosphorés
Zahm et coll., 1990renvoi vers
États-Unis (Nebraska)
Utilisation d’OP dans la ferme (ever used)
Fréquence d’utilisation :
1-5 jours/an
6-20 jours/an
21+ jours/an
NR

NR
NR
NR
OR

OR
OR
OR
2,4 [NR]

1,7 [NR]
1,8 [NR]
3,1 [NR]
Organophosphorés
Zahm et coll., 1993renvoi versa
États-Unis (Nebraska)
Exposition agricole des femmes :
Utilisation dans la ferme
Manipulation personnelle

14
6

OR
OR

1,2 [0,6-2,5]
4,5 [1,1-17,9]
Organophosphorés (famille d’)
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Italie (9 régions agricoles)
Insecticides :
Tyolophosphates ((LNH et LLC)
Tyonophosphates (LNH et LLC)
Phosphonates (LNH et LLC)
Phosphoramidon (LNH et LLC)

Herbicides :
Phosphates organiques

40
45
6
13


8

OR
OR
OR
OR


OR

1,1 [0,7-2,0]
1,0 [0,6-1,6]
4,1 [0,7-78,9]
1,4 [0,6-3,7]


0,8 [0,3-2,4]
Coumaphos
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticide utilisé en élevage
Utilisation avant 1965
13
3
OR
OR
1,6 [0,8-3,5]
1,5 [0,3-6,3]
Diazinon
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticide utilisé en culture
Utilisation avant 1965
27
14
OR
OR
1,5 [0,9-2,5]
2,6 [1,2-5,9]
Diazinon
McDuffie et coll., 2001renvoi versa
Canada (6 provinces)
Exposition professionnelle
18
18
OR
OR
1,72 [0,92-3,19]
1,69 [0,88-3,24]
Dichlorvos
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticide utilisé en élevage
Utilisation avant 1965
20
12
OR
OR
1,2 [0,7-2,2]
1,8 [0,8-3,9]
Dimethoate
McDuffie et coll., 2001renvoi versa
Canada (6 provinces)
Exposition professionnelle
22
22
OR
OR
1,20 [0,71-2,03]
1,20 [0,70-2,06]
Dimethoate
Cocco et coll., 2012renvoi versa
Europe (6 pays : république Tchèque, France, Allemagne, Italie, Irlande, Espagne)
Exposition professionnelle
Lymphomes à cellules B

3

OR

1,8 [0,3-10,6]
Famphur
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticide utilisé en élevage
10
OR
1,7 [0,7-4,0]
Fonofos
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticide utilisé en culture
Utilisation avant 1965

15

OR

1,1 [0,6-2,1]
Malathion
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticide utilisé en culture
Utilisation avant 1965
Insecticide utilisé en élevage
Utilisation avant 1965
21
11
43
25
OR
OR
OR
OR
1,5 [0,8-2,7]
2,9 [1,1-7,4]
1,3 [0,9-2,1]
1,8 [1,0-3,3]
Malathion
McDuffie et coll., 2001renvoi versa
Canada (6 provinces)
Exposition professionnelle

Fréquence d’exposition :
0-2 jours/an
≥2 jours/an
72
72

50
22
OR
OR

OR
OR
1,77 [1,28-2,46]
1,83 [1,31-2,55]

1,82 [1,25-2,68]
1,75 [1,02-3,03]
Malathion
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada (6 provinces)
Réactualisation de Hohenadel et coll., 2011renvoi vers
Exposition professionnelle et non-professionnelle
72
OR
1,96 [1,42-2,70]
Malathion
Hohenadel et coll., 2011renvoi versa
Canada (6 provinces)
Réactualisation de McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Malathion seul
Malathion + carbaryl
Autres combinaisons avec effet significativement augmenté : Malathion + 2,4-D ; M + DDT ; M + glyphosate ; M +mecoprop
52
20
OR
OR
1,75 [1,22-2,52]
3,34 [1,77-6,31]
Phorate
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticide utilisé en culture
Utilisation avant 1965
21
9
OR
OR
1,0 [0,6-1,7]
1,8 [0,7-4,5]
Terbufos
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Insecticide utilisé en culture
15
OR
0,9 [0,5-1,7]
Sous-populations sensibles / Études cas-témoins poolées
Cantor et coll., 1992renvoi vers (Iowa/Minnesota) ; Zahm et coll., 1990renvoi vers (Nebraska)
Organophosphorés
(insecticide/culture)
Lee et coll., 2004arenvoi versa
États-Unis
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
149
14
OR
OR
1,4 [1,1-1,7]
2,0 [1,0-4,2]
Diazinon
Lee et coll., 2004arenvoi versa
États-Unis
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
58
7
OR
OR
1,6 [1,1-2,3]
1,9 [0,7-5,3]
Fonofos
Lee et coll., 2004arenvoi versa
États-Unis
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
41
8
OR
OR
1,6 [1,0-2,4]
3,7 [1,3-10,9]
Malathion
Lee et coll., 2004arenvoi versa
États-Unis
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
89
7
OR
OR
1,5 [1,1-2,1]
1,9 [0,7-5,1]
Sous-populations sensibles / Études cas-témoins
Organophosphorés
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


15
20


OR
OR
OR


1,4 [0,8-2,5]
1,2 [0,8-1,8]
1,4 [0,6-3,0]
Organophosphorés
Pahwa et coll., 2012renvoi vers
Canada (6 provinces)
Réactualisation de Hohenadel et coll., 2011renvoi versa
Exposition aux DDT auto-rapportée :
Chez des asthmatiques, allergiques ou ayant un rhume des foins
Chez des individus ne souffrant pas de ces pathologies
Chez des asthmatiques
Chez des non asthmatiques
Chez des allergiques
Chez des non allergiques

24

68

2
90
21
71

OR

OR

OR
OR
OR
OR

1,33 [0,78-2,29]

2,26 [1,60-3,20]

0,57 [0,11-2,96]
2,02 [1,50-2,72]
1,27 [0,71-2,26]
2,25 [1,60-3,16]
Organophosphorés
Chiu et coll., 2006renvoi versa (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. Témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins


17
15


OR
OR


4,6 [1,6-13,2]
1,2 [0,6-2,5]
Malathion
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
États-Unis (Iowa/Minnesota)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


9
13


OR
OR
OR


1,4 [0,7-2,7]
1,1 [0,7-1,9]
1,3 [0,5-3,2]
Malathion
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada (6 provinces)
Réactualisation de Hohenadel et coll., 2011renvoi vers
Exposition aux DDT auto-rapportée :
Chez des asthmatiques, allergiques ou ayant un rhume des foins
Chez des individus ne souffrant pas de ces pathologies
Chez des asthmatiques
Chez des non asthmatiques
Chez des allergiques
Chez des non allergiques

19

53

2
70
17
55

OR

OR

OR
OR
OR
OR

1,25 [0,69-2,26]

2,44 [1,65-3,61]

1,03 [0,18-6,38]
2,01 [1,44-2,80]
1,22 [0,65-2,29]
2,42 [1,65-3,56]

a Facteurs d’ajustement :
Bonner et coll. (2007renvoi vers) : Âge, sexe, alcool, tabac, niveau d’éducation, histoire familiale de cancer, État de résidence, année d’inclusion et utilisation de lindane
Bonner et coll. (2010renvoi vers) : Âge, sexe, alcool, tabac, niveau d’éducation, histoire familiale de cancer, État de résidence, année d’inclusion, atrazine, 2,4-D, fonofos, carbofurane et phorate
Cantor et coll. (1992renvoi vers) : Statut vital, âge, État de résidence, cigarette, historique familial de cancer, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Chiu et coll. (2006renvoi vers) : Âge, sexe, personne ayant répondu, historique familial de cancer
Cocco et coll. (2012renvoi vers) : Âge, sexe, éducation, centre
De Roos et coll. (2003renvoi vers) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État de résidence
Fritschi et coll. (2005renvoi vers) : Sexe, âge, ethnie, région de résidence
Hohenadel et coll. (2011renvoi vers) : Âge, province et réponses données par un proche (« proxy respondent »)
Lee et coll. (2004arenvoi vers) : Statut vital, âge, État
Lee et coll. (2004brenvoi vers) : Âge, sexe, alcool, tabac, niveau d’éducation, histoire familiale de cancer, État de résidence, année d’inclusion et utilisation d’alachlore, carbofuran, fonofos et trifluraline
McDuffie et coll. (2001renvoi vers) : Âge et province de résidence, ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)
Miligi et coll. (2003renvoi vers) : Âge, lieu de résidence
Mills et coll. (2005renvoi vers) : Âge, sexe, durée de l’affiliation à l’union et date de première affiliation
Orsi et coll. (2009renvoi vers) : Âge, centre, et statut socioéconomique
Pahwa et coll. (2012renvoi vers) : Âge, province de résidence, type de répondant, exposition au gasoil
Schroeder et coll. (2001renvoi vers) : État, âge
Waddell et coll. (2001renvoi vers) : Âge, État de résidence, type de répondant
Zahm et coll. (1993renvoi vers) : Âge
b Le nombre total de LNH est de 60 mais le nombre de cas dans chacune des catégories d’exposition n’est pas précisé ; il y a 38 cas de LNH nodulaire et 22 cas de LNH extra nodulaire
c 18 organophosphorés étudiés dans cette étude ; seulement 5 (diazinon, malathion, phorate, terbufos, fonofos) ont fait l’objet d’une étude plus approfondie car le nombre de cas exposés étaient assez nombreux (>32) ; ils présentent tous un OR supérieur à 1 (non significatif pour le terbufos et le phorate).
e Agriculteurs oui/non : Données pour les agriculteurs exposés par rapport à des non-agriculteurs
OR : odds ratio ; HR : hazard ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LF : lymphome folliculaire ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

Études cas-témoins

Les résultats des études cas-témoins identifiées sont repris dans le tableau 4.VIrenvoi vers.
L’étude cas-témoins nichée (Mills et coll., 2005renvoi vers) dans une cohorte d’agriculteurs de Californie a montré une augmentation à la limite du seuil de significativité statistique du risque de LNH suite à une exposition au malathion, en particulier chez les hommes. Le risque de developpement d’une forme extra nodulaire de LNH est plus important (augmentation statistiquement significative). Le potentiel cancérogène du malathion a été estimé par l’US-EPA comme étant « suggestive evidence of carcinogenicity but not sufficient to assess human carcinogenic potential » (US-EPA, 2004renvoi vers). L’exposition au diazinon augmente aussi le risque de LNH chez les hommes, mais sans atteindre le seuil de significativité statistique. Le risque serait plus élevé pour une forme extra nodulaire. En revanche, c’est un risque diminué (sans significativité statistique) qui a été observé pour toutes les associations étudiées avec le méthyl parathion.
Durant les années 1980, le National Cancer Institute a mené 3 études cas-témoins sur les LNH en relation avec l’exposition aux pesticides d’agriculteurs du Nebraska, de l’Iowa et du Minnesota de même que du Kansas (Zahm et coll., 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Hoar et coll., 1986renvoi vers, respectivement). Les données de ces études ont été regroupées afin d’obtenir un échantillonnage plus important et de permettre une approche par type de pesticide. Un auteur a focalisé son analyse sur l’exposition à des pesticides multiples (47) et sur leurs combinaisons (de Roos et coll., 2003renvoi vers), un autre s’est intéressé aux organophosphorés (Waddell et coll., 2001renvoi vers). Les agriculteurs ayant utilisé des organophosphorés ont un risque significativement accru de développer des LNH de 50 % par rapport aux non-agriculteurs. Les associations les plus notables ont été observées pour les LNH de types diffus et dans une moindre mesure, à petits lymphocytes. Les risques les plus élevés ont été rapportés pour des expositions précoces et/ou de longue durée. Toutefois, les risques nettement moins élevés observés suite aux interviews des agriculteurs eux-mêmes par rapport aux valeurs issues d’interviews des proches jettent un doute quant à la validité de ces associations. En effet il est fort peu probable que des proches (moins au courant de l’exposition réelle des agriculteurs) puissent avoir mis en évidence des associations qui ne l’aient pas été par les agriculteurs eux-mêmes. Dans les deux études, de fortes présomptions quant à l’existence d’une association avec les LNH portent sur le diazinon et des augmentations statistiquement significatives de risques ont également été rapportées pour le coumaphos. Waddell et coll. (2001renvoi vers) ont également montré des associations significatives avec les LNH après exposition à d’autres organophosphorés : le chlorpyrifos, le fonofos et le malathion.
Plusieurs études cas-témoins ont rapporté des données sur les LNH résultants d’expositions aux organophosphorés pris dans leur ensemble. Des risques significativement augmentés ont été observés dans toutes les études américaines (Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Weisenburger, 1990renvoi vers ; Zahm et coll., 1993brenvoi vers) et canadiennes (McDuffie et coll., 2001renvoi vers ; Hohenadel et coll., 2011renvoi vers ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers), la valeur la plus forte (mais avec un intervalle de confiance très large) ayant été observée chez les femmes qui ont manipulé des organophosphorés (Zahm et coll., 1993brenvoi vers). Trois études ont distingué les types de LNH concernés. Dans l’étude française (Orsi et coll., 2009renvoi vers) et dans l’étude australienne (Fritschi et coll., 2005renvoi vers), seuls les lymphomes folliculaires ont montré un risque significativement accru alors que le risque de survenue des autres formes de LNH était augmenté mais sans atteindre le seuil de significativité statistique. L’étude portant sur plusieurs pays européens (Cocco et coll., 2012renvoi vers) a montré un risque de LLC significativement accru suite à une exposition professionnelle aux organophosphorés, quel que soit le degré de certitude de l’exposition mais ce risque se voit diminué pour un degré de certitude élevé. L’étude italienne précisant les familles d’organophosphorés utilisés n’a rapporté aucun effet significatif (Miligi et coll., 2003renvoi vers).
Dans les études stipulant les organophosphorés impliqués, des risques augmentés de LNH ont été rapportés pour tous les agents étudiés (coumaphos, diazinon, dichlorvos, diméthoate, famfur, fonofos, malathion, phorate) à l’exclusion du terbufos. Un seuil de significativité statistique n’a toutefois été atteint que pour le diazinon et pour le malathion utilisés avant 1965 (Cantor et coll., 1992renvoi vers). Plusieurs données sur le malathion émanent d’études canadiennes qui ont toutes montré une augmentation significative de risque de LNH suite à son utilisation (McDuffie et coll., 2001renvoi vers ; Hohenadel et coll., 2011renvoi vers ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers). Ce risque n’est toutefois pas augmenté davantage avec un nombre de jours d’utilisation par an plus élevé (McDuffie et coll., 2001renvoi vers). Dans l’étude d’Hohenadel et coll. (2011renvoi vers) se focalisant sur l’effet d’expositions à de multiples pesticides, peu de combinaisons de 2 pesticides ont montré des risques plus élevés de LNH mais l’utilisation conjointe de malathion et de carbaryl a montré un effet synergique.

Sous-catégories de population à risques potentiellement accrus

Les modifications de risques de LNH suivant les conditions immunologiques des individus sont complexes et difficiles à expliquer. Alors qu’on se serait attendu à voir un risque significativement accru de LNH chez des individus exposés possédant des caractéristiques immunologiques particulières (asthmatiques, allergiques, personne souffrant de rhumes des foins ou les 3) par rapport au risque observé dans une population ne possédant pas ces pathologies, c’est l’inverse qui a été observé par Lee et coll. (2004arenvoi vers) de même que par Pahwa et coll. (2012renvoi vers). Toutefois, un risque significativement accru a été observé chez les asthmatiques exposés au fonofos (Lee et coll., 2004arenvoi vers). Ces observations sont difficiles à interpréter d’autant plus que les modifications de risque ne vont pas nécessairement dans le même sens pour une même classe de pesticides. Les auteurs n’excluent pas que ces résultats soient dus au hasard, vu le faible nombre de cas observé dans certains groupes mais soulignent l’importance de poursuivre les investigations au sein de ces populations. Une étude portant sur les individus porteurs d’une translocation chromosomique t(14 ;18) a rapporté des augmentations non significatives de risques tant chez les porteurs de cette translocation que chez les individus non porteurs exposés aux organophosphorés pris dans leur ensemble et plus spécifiquement à ceux qui sont exposés au malathion (Schroeder et coll., 2001renvoi vers). En revanche, le seuil de significativité statistique a été atteint chez des individus porteurs de cette même translocation exposés aux organophosphorés tous types confondus par rapport aux individus témoins (Chiu et coll., 2006renvoi vers).
En résumé, aucune donnée sur des LNH résultant d’expositions de travailleurs dans des industries de production d’organophosphorés n’a été publiée dans la littérature scientifique. Dans le secteur agricole, les données portant sur les organophosphorés pris dans leur ensemble émanent d’études cas-témoins poolées ou non. Des associations significatives ont été observées dans pratiquement toutes les études nord-américaines. Dans une étude, un risque particulièrement élevé a été observé chez les femmes ayant manipulé personnellement des organophosphorés (ces résultats ne portent que sur 6 cas). Les études cas-témoins poolées (regroupant les résultats de 4 états des États-Unis) ont mis en évidence un risque significativement élevé pour le chlorpyrifos, le coumaphos, le diazinon, le fonofos et le malathion. Dans les études non poolées, un degré de significativité statistique a été atteint pour le diazinon et pour le malathion utilisés avant 1965. L’utilisation conjointe de malathion et de carbaryl a montré un effet synergique. Un risque significativement accru a été mis en evidence avec le fonofos chez les asthmatiques et chez les porteurs de translocation t(14 ;18) (dans une des deux études). Certaines études ont fournis des informations sur les types de LNH lorsque le risque était augmenté.

Triazines

Une revue récente des études épidémiologiques s’intéressant aux associations entre une exposition aux herbicides de la famille des triazines et les cancers a été réalisée par Sathiakumar et coll. (2011renvoi vers). Les LNH sont parmi les cancers les plus fréquemment investigués. Les résultats des différentes études sur le lien entre exposition aux triazines et LNH sont synthétisés dans le tableau 4.VIIrenvoi vers. Elles sont regroupées suivant le type d’enquête épidémiologique utilisé (étude de cohorte, études cas-témoins) et selon le groupe d’exposition concerné (travailleurs en industrie, applicateurs de pesticides, autres professionnels dans le secteur agricole, autres).

Tableau 4.VII Études sur le lien entre exposition aux triazines et lymphomes non-hodgkiniens (LNH) selon le groupe d’exposition

Substances
Références
Types d’étude
Exposition
Nombre de cas
Estimateur de risque
[IC 95%]
Travailleurs en industrie / Études Cohortes rétrospectives
Triazines
Sathiakumar et coll., 1992renvoi vers
(mortalité)
Industrie : Alabama (Plant 1)
4
SMR
2,03 [0,55-5,2]
Triazines
Sathiakumar et coll., 1996renvoi vers
(mortalité)
Industries : Alabama (Plant 1) et Louisiane (Plant 2)
Exposition définie ou probable
Exposition possible
5
3
2
SMR
SMR
SMR
2,79 [0,91-6,52]
3,85 [0,79-11,24]
1 [NR]
Triazines
Sathiakumar et Delzell, 1997renvoi vers
(réactualisation de Sathiakumar et coll., 1996renvoi vers)
(mortalité)
Industries : Alabama (Plant 1) et Louisiane (Plant 2)
Exposition définie ou probable
Exposition possible
9
5
4
SMR
SMR
SMR
2,29 [1,05-4,35]
2,96 [0,96-6,90]
1,79 [0,49-4,57]
Triazines
MacLennan et coll., 2002renvoi vers
(incidence)
Industrie : Louisiane (Plant 2)
3
SIR
1,36 [0,28-3,98]
Triazines
MacLennan et coll., 2003renvoi vers
(réactualisation de Sathiakumar et Delzell, 1997renvoi vers : seulement pour Plant 2)
(mortalité)
Industrie : Louisiane (Plant 2)
4
SMR
3,72 [1,01-9,52]
Travailleurs en production et applicateurs
Triazines
Kogevinas et coll., 1995renvoi vers
Cas-témoins nichée dans une cohorte internationale
24 cohortes issues de 11 pays
NR
OR
0,7 [0,1-3,1]
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
Atrazine
Rusiecki et coll., 2004arenvoi vers
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie (quartiles) :
1-20
21-56
57-178,5
>178,5

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition

17
19
17
15

17
16
15
20

RR
RR
RR
RR

RR
RR
RR
RR

1,00 [référence]
1,56 [0,66-3,69]
1,59 [0,67-3,79]
1,61 [0,62-4,16]
p-trend=0,35
1,00 [référence]
0,88 [0,35-2,27]
1,36 [0,56-3,28]
1,75 [0,73-4,20]
p-trend=0,14
Atrazine
Freeman et coll., 2011renvoi versa
(Réactualisation des données de Rusiecki et coll., 2004renvoi vers)
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie (quartiles) :
1-20
21-56
57-178,5
>178,5

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition

41
41
38
32

38
45
34
34

RR
RR
RR
RR

1,00 [référence]
1,10 [0,71-1,70]
0,92 [0,59-1,45]
0,96 [0,60-1,55]
p-trend=0,73
1,00 [référence]
1,20 [0,78-1,86]
0,93 [0,58-1,48]
0,93 [0,58-1,50]
p-trend=0,48
Cyanazine
Lynch et coll., 2006renvoi versa
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie (tertiles) :
1-16
17-56
>57

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition

9
18
9

10
12
13

RR
RR
RR

RR
RR
RR

1,00 [référence]
1,56 [0,69-3,50]
1,25 [0,47-3,35]
p-trend=0,97
1,00 [référence]
1,30 [0,56-3,00]
1,43 [0,61-3,37]
p-trend=0,49
Métribuzine
Delancey et coll., 2009renvoi versa
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie (tertiles) :
>0-8,75
8,76-24,5
>24,5

Tenant compte de l’intensité de l’exposition (tertiles) :
>0-58,3
>58,3-174,4
>174,4

5
6
8


4
6
9

RR
RR
RR

1,00 [référence]
2,31 [0,62-8,63]
2,64 [0,76-9,11]
p-trend=0,13

1,00 [référence]
1,39 [0,33-5,84]
2,52 [0,66-9,59]
p-trend=0,13
Agriculteurs / Études Cas-témoins nichées / Cas-témoins poolées
Simazine
Mills et coll., 2005renvoi versa
Cas-témoins « nichée » dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America)
2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte
Ensemble
Hommes
Femmes
LNH nodulaire
LNH extranodulaire
NR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,00 [référence]
1,65 [0,89-3,04]
1,64 [0,78-3,44]
2,65 [0,83-8,50]
1,25 [0,58-2,67]
2,80 [0,96-8,17]
Atrazine
Zahm et coll., 1993renvoi versa
(réanalysé par De Roos et coll., 2003renvoi vers)
3 cas-témoins poolés :
Cantor et coll., 1992renvoi vers
Hoar et coll., 1986renvoi vers
Zahm et coll., 1990renvoi vers
Utilisation d’atrazine
Manipulation personnelle
Utilisation mais pas de manipulation
(Ajustement pour l’âge et l’État)
Type de LNH :
Folliculaire
Diffus
Autre
(Ajustement pour l’âge et l’état)
130
94
36

40
66
24
OR
OR
OR

OR
OR
OR
1,4 [1,1-1,8]
1,4 [1,0-1,8]
1,6 [1,0-2,4]

1,3 [0,9-1,9]
1,6 [1,1-2,2]
1,1 [0,7-1,8]
  
Utilisation d’atrazine
(Ajustement pour âge, État, 2,4-D et organophosphorés)
130
OR
1,2 [0,9-1,7]
Atrazine
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (voir Zahm et coll., 1993arenvoi vers)
Utilisation d’atrazine
90
OR
1,6 [1,1-2,5]
Cyanazine
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (voir Zahm et coll., 1993arenvoi vers)
Utilisation de cyanazine
37
OR
0,6 [0,3-1,0]
Métribuzine
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (voir Zahm et coll., 1993a)
Utilisation de métribuzine
20
OR
0,8 [0,4-1,7]
Agriculteurs / Études Cas-témoins
Triazines
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Utilisation de triazines
64
OR
1,10 [0,80-1,60]
Triazines
Hoar et coll., 1986renvoi versa
Utilisation de triazines vs. non-agriculteurs
14
OR
2,5 [1,2-5,4]
  
Exposition aux triazines vs. agriculteurs non-exposés
-
OR
1,7 [0,8-3,3] (cité par Sathiakumar et coll., 2011)
  
Essentiellement exposés aux triazines, pas aux phénoxy versus non-agriculteurs
 
OR
1,9 [0,4-8,0]
  
Essentiellement exposés aux triazines, pas aux phénoxy ou uraciles versus non-agriculteurs
3
OR
2,20 [0,40-9,10]
  
Essentiellement exposés aux triazines, pas aux phénoxy ou uraciles versus agriculteurs non-exposés
 
OR
1,5 [0,3-5,7] (cité par Sathiakumar et coll., 2011)
Triazines
Zahm et coll., 1993brenvoi versa
Utilisation (femmes)
Manipulation personnelle (femmes)
12
1
OR
OR
1,2 [0,6-2,6]
2,20 [0,10-31,5]
Triazines
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Hommes (LNH et LLC)
Femmes
14
5
OR
OR
1,0 [0,5-2,3]
2,0 [0,4-14,4]
Triazines
Orsi et coll., 2009renvoi versa
Exposition professionnelle aux pesticides (agriculteurs) :
Ensemble des LNH
Lymphomes à larges cellules diffuses
Lymphomes folliculaires

17
8
4

OR
OR
OR

1,9 [0,9-3,8]
2,1 [0,8-5,0]
2,3 [0,7-7,7]
Triazines et triazoles
Cocco et coll., 2012renvoi versa
Exposition professionnelle aux pesticides avec haut degré de certitude quant à cette exposition
Lymphomes tous types confondus (pas uniquement
des LNH)
Lymphomes à cellules B
DLBCL
LLC



5
3
1
1






0,9 [0,3-2,8]
0,6 [0,2-2,5]
0,8 [0,1-6,4]
0,8 [0,1-6,9]
Atrazine
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Hommes (LNH et LLC)
11
OR
0,8 [0,3-2,0]
Atrazine
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Manipulation d’atrazine
Manipulation avant 1965
59
19
OR
OR
1,20 [0,90-1,80]
1,3 [0,7-2,5]
Atrazine
Weisenburger, 1990renvoi vers
Utilisation d’atrazine auto-rapportée
 
OR
1,4 [0,8-2,2]
Atrazine
Zahm et coll., 1993brenvoi versa
Utilisation (femmes)
manipulation personnelle (femmes)
11
1
OR
OR
1,4 [0,6-3,0]
2,20 [0,10-31,5]
Cyanazine
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Manipulation de cyanazine
27
OR
0,9 [0,6-1,5]
Cyanazine
Zahm et coll., 1993brenvoi versa
Utilisation (femmes)
4
OR
1,3 [0,3-4,5]
Métribuzine
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Manipulation
12
OR
0,7 [0,4-1,4]
Sous-population sensible / Études Cas-témoins
Triazines
Lee et coll., 2004arenvoi versa
Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture)
Agriculteurs asthmatiques
131
12
OR
OR
1,1 [0,9-1,5]
1,7 [0,8-3,7]
Triazines
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


15
17


OR
OR
OR


1,5 [0,9-2,5]
0,9 [0,6-1,4]
1,6 [0,7-3,5]
Triazines
Chiu et coll., 2006renvoi versa (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins


11
11


OR
OR


3,4 [1,1-10,4]
1,0 [0,4-2,2]
Atrazine
Lee et coll., 2004arenvoi versa
Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture)
Agriculteurs asthmatiques
119
9
OR
OR
1,3 [0,96-1,6]
1,4 [0,6-3,3]
Atrazine
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins
t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH


15
16


OR
OR
OR


1,7 [1,0-2,8]
1,0 [0,6-1,5]
1,7 [0,8-3,8]
Cyanazine
Lee et coll., 2004arenvoi versa
Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture)
Agriculteurs asthmatiques
53
8
OR
OR
0,9 [0,6-1,3]
2,8 [1,0-8,1]

CLL : Leucémie lymphocytique chronique
a Facteurs d’ajustement :
Cantor et coll. (1992renvoi vers) : Statut vital, âge, État, cigarette, historique familial de cancer lymphohématopoïétique, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Chiu et coll. (2006renvoi vers) : Âge, sexe, personne ayant répondu, historique familial de cancer
Cocco et coll. (2012renvoi vers) : Âge, sexe, éducation, centre
Delancey et coll. (2009renvoi vers) : Âge, État de résidence, niveau d’éducation, tabagisme, alcool, historique familial de cancer, exposition à tous les pesticides
De Roos et coll. (2003renvoi vers) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État
Freeman et coll. (2011renvoi vers) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, État de résidence, type de licence et les pesticides les plus fortement corrélés à l’atrazine
Hoar et coll. (1986renvoi vers) : Âge
Lee et coll. (2004arenvoi vers) : Âge, statut vital, état
Lynch et coll. (2006renvoi vers) : Âge, race, sexe, État de résidence, niveau d’éducation, tabagisme, alcool, historique familial de cancer, les 5 pesticides les plus fortement corrélés à la cyanazine (alachlore, metolachlor, imazethapyr, EPTC, trifluraline)
Miligi et coll. (2003renvoi vers) : Localisation, âge
Mills et coll. (2005renvoi vers) : Âge, sexe, durée de l’affiliation à l’union et date de première affiliation
Orsi et coll. (2009renvoi vers) : Âge, centre, statut socioéconomique
Rusiecki et coll. (2004renvoi vers) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, historique familial de cancer, résidence dans une ferme, État de résidence et les 10 pesticides les plus fortement corrélés à l’atrazine (dicamba, cyanazine, alachlore, trifluraline, 2,4-D, chlorimuronéthyl, métribuzine, butylate, phorate, heptachlore)
Schroeder et coll. (2001renvoi vers) : État, âge
Zahm et coll. (1993arenvoi vers) : État, âge, 2,4-D, organophosphorés
Zahm et coll. (1993brenvoi vers) : Âge
SMR : ratio de mortalité standardisé ; SIR : ratio d’incidence standardisé ; OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

Études de cohortes

Plusieurs cohortes de travailleurs en industries de production de pesticides ont été étudiées. Les travailleurs de deux industries situées aux États-Unis (Alabama et Louisiane) ont été suivis et les observations ont été publiées dans 5 études de cohorte. La première n’a porté que sur les travailleurs de l’Alabama (Sathiakumar et coll., 1992renvoi vers). Les données de mortalité observées dans les deux industries ont été publiées en 1996 par Sathiakumar et ses collaborateurs (Sathiakumar et coll., 1996renvoi vers) et ont été réactualisées en 1997 (Sathiakumar et Delzell, 1997renvoi vers). Deux mises à jour des données de l’industrie de Louisiane ont été publiées ultérieurement : l’une concernant les données d’incidence de cancer (MacLennan et coll., 2002renvoi vers) et l’autre les données de mortalité (MacLennan et coll., 2003renvoi vers). D’une manière générale, l’ensemble de ces études a montré une augmentation du risque de LNH. Cette augmentation a atteint un seuil de significativité statistique lors des dernières réactualisations des données de mortalité pour l’ensemble des travailleurs (Sathiakumar et Delzell, 1997renvoi vers ; MacLennan et coll., 2003renvoi vers) mais la causalité de cette observation n’a pas pu être apportée par une augmentation des cas avec la durée de l’exposition ou selon le temps depuis la première exposition vu l’insuffisance des données disponibles (total : quatre individus ce qui représente un individu par groupe d’exposition). Le nombre de cas incidents observés (n=3) par MacLennan et coll., (2002renvoi vers) n’était que faiblement supérieur au nombre attendu (n=2,2).
De nombreuses autres études ont porté sur des professionnels dans le secteur agricole et plus spécifiquement sur des applicateurs de pesticides. Les triazines ont fait l’objet de 4 études de cohorte issues de l’AHS. Ces études ont suivi des applicateurs de pesticides exposés à l’atrazine (n=2), à la cyanazine et à la métribuzine, respectivement (Rusiecki et coll., 2004renvoi vers ; Freeman et coll., 2011renvoi vers ; Lynch et coll., 2006renvoi vers et Delancy et coll., 2009renvoi vers). Une augmentation non statistiquement significative du risque de LNH a été observée dans les études portant sur la cyanazine et sur la métribuzine pour chaque catégorie d’exposition mais avec un p de tendance non significatif. Une augmentation non significative du risque avait également été observée par Rusiecki et ses collaborateurs (2004renvoi vers) pour l’atrazine en se basant sur les 68 cas exposés. Freeman et ses collaborateurs ont pu réactualiser ces résultats grâce à la prolongation de la durée de suivi de la cohorte de 6 ans et grâce au doublement approximatif du nombre de cas exposés (n=152). Ces dernières données n’ont pas mis en évidence d’association entre l’exposition à l’atrazine et la survenue de LNH : les valeurs d’estimateurs de risques sont toutes proches de 1 quel que soit le paramètre d’exposition utilisé (jours d’exposition au cours de la vie, tenant compte ou non de l’intensité de l’exposition) et elles sont même inférieures à 1 pour les quartiles d’exposition les plus élevés. Les mêmes observations ont été faites pour les différents types de LNH analysés (lymphomes à cellules B matures, lymphomes diffus à grandes cellules B, lymphomes folliculaires, leucémies lymphoïdes chroniques/petit lymphome lymphocytique/lymphomes des cellules du manteau).

Études cas-témoins

Une étude cas-témoin nichée dans une cohorte internationale (essentiellement européenne) de travailleurs en production de pesticides et d’applicateurs n’a pas montré d’association entre l’exposition aux triazines et les LNH (Kogevinas et coll., 1995renvoi vers).
Une étude cas-témoins nichée dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America) s’est focalisée sur les cancers lymphohématopoiétiques résultant d’une exposition à toute une série de pesticides (Mills et coll., 2005renvoi vers). Cette étude a montré une augmentation non statistiquement significative du risque de LNH suite à une exposition à la simazine, le risque de voir se développer une forme extranodulaire de LNH étant le plus élevé.
Huit études cas-témoins sur le risque lié à l’exposition des agriculteurs aux triazines ont été identifiées : cinq études américaines (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Weisenburger, 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Zahm et coll., 1993brenvoi vers ; Schroeder et coll., 2001renvoi vers) et trois études européennes (Miligi et coll., 2003renvoi vers ; Orsi et coll., 2009renvoi vers ; Cocco et coll., 2012renvoi vers). La majorité des études cas-témoins individuelles (non-poolées) ont montré une augmentation non-significative du risque de LNH pour les triazines en général de même que pour l’atrazine. En revanche, une diminution non-significative du risque a été rapportée pour la cyanazine dans 1 étude sur 2 et la métribuzine. Les données émanant de trois études cas-témoins précitées (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers) ont été poolées par Zahm et coll. en 1993renvoi vers et réanalysées ultérieurement par De Roos et coll. (2003renvoi vers) en ajustant les résultats à l’utilisation d’un nombre important de pesticides (47). Dans les deux cas une augmentation statistiquement significative du risque de LNH suite à l’exposition à l’atrazine a été observée (Zahm et coll. en 1993arenvoi vers ; De Roos et coll., 2003renvoi vers). Selon De Roos et ses collaborateurs (2003renvoi vers), il semblerait qu’il y ait un effet plus qu’additionnel (« superadditive ») de l’utilisation de l’atrazine en combinaison avec le carbofurane, le diazinon et l’alachlore. En revanche, aucune augmentation du risque n’a été observée pour la cyanazine ou la métribuzine (De Roos et coll., 2003renvoi vers).
Une distinction entre types particuliers de LNH n’a été faite que par quelques auteurs : une augmentation plus importante du risque a été observée pour la forme extranodulaire dans l’étude nichée de Mills et coll. (2005renvoi vers, simazine), pour les lymphomes folliculaires dans l’étude de Orsi et coll. (2009renvoi vers, triazines) et pour les lymphomes diffus dans celle de Zahm et coll. (1993arenvoi vers, atrazine). Le risque n’est significatif que dans ce dernier cas. En revanche, dans l’étude récente de Cocco et coll., 2012renvoi vers, ce sont des diminutions non-significatives de risque qui ont été observées quel que soit le type de lymphome considéré (tous types : LNH mais aussi lymphomes à cellules B, DLBCL, LLC) et quel que soit le niveau de certitude quant à l’exposition effective du travailleur (tous niveaux confondus ou haut niveau).

Sous-catégories de population à risques potentiellement accrus

Certaines sous-catégories de population pourraient présenter un risque exacerbé de voir se développer un LNH suite à une exposition aux triazines. Ainsi, Lee et coll. (2004arenvoi vers) ont montré que l’exposition à la cyanazine était associée à un risque significativement accru de LNH chez des asthmatiques exposés par rapport au risque observé chez les non-asthmatiques. Une étude sur les individus porteurs d’une translocation chromosomiques t(14 ;18) a également mis en évidence une augmentation significative de risque de LNH associé à l’exposition à l’atrazine chez ces individus par rapport aux témoins (Schroeder et coll., 2001renvoi vers).
En résumé, on ne peut pas exclure l’existence d’un excès de risque de LNH résultant d’une exposition professionnelle aux triazines, ces risques apparaissant plus élevés chez les travailleurs en industrie. Cependant, dans la plupart des cas, cette augmentation est faible, et fondée sur un petit nombre de cas. Elle n’atteint pas le seuil de significativité statistique et ne présente pas de relation exposition-réponse significative.

Carbamates

La forte restriction ou l’interdiction de l’utilisation de pesticides organochlorés dans les années 1970 a largement contribué à l’utilisation intensive des pesticides carbamates tels que le carbofuran, le carbaryl et le butylate, tant dans le secteur industriel ou agricole qu’à des fins domestiques. L’association entre l’exposition à des carbamates et le risque de LNH a fait l’objet de nombreuses études dont les résultats sont souvent contradictoires. Ces études sont reprises dans le tableau 4.VIIIrenvoi vers.

Tableau 4.VIII Études sur le lien entre exposition aux carbamates et lymphomes non hodgkiniens (LNH) selon le groupe d’exposition

Substances
Références
Types d’étude
Exposition
Nombre
de cas
Estimateur de risque
[IC 95 %]
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
Butylate
Lynch et coll., 2009renvoi versa
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie
Non exposé
1-25
≥26

Vs. faible exposition :
1-25
≥26

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
Non exposé
1-57
≥158

Vs. faible exposition
1-57
≥158

27
6
12


6
12


27
5
13


5
13

RR
RR
RR


RR
RR


RR
RR
RR


RR
RR

1,00 [référence]
0,85 [0,35-2,04]
2,94 [1,49-5,76]
p-trend=0,002

1,00 [référence]
3,44 [1,29-9,21]


1,00 [référence]
0,76 [0,29-1,95]
2,87 [1,49-5,53]
p-trend=0,002

1,00 [référence]
3,69 [1,31-10,38]
Carbaryl
Mahajan et coll., 2007renvoi versa
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie
Non exposé
1-9
10-56
>56

Vs. faible exposition :
1-9
10-56
>56

23
5
8
10


5
8
10

RR
RR
RR
RR


RR
RR
RR

1,00 [référence]
0,65 [0,24-1,79]
1,22 [0,49-3,01]
1,66 [0,61-4,53]
p-trend=0,26

1,00 [référence]
1,50 [0,46-4,92]
1,57 [0,42-5,87]
p-trend=0,71
Carbofuran
Bonner et coll., 2005renvoi versa
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie
Non exposé :
1-9
10-39
40-109

Vs. faible exposition
1-9
10-39
40-109

44
6
7
7


6
7
7

RR
RR
RR
RR


RR
RR
RR

1,00 [référence]
0,77 [0,31-1,86]
1,27 [0,55-2,91]
1,40 [0,59-3,30]
p-trend=0,40

1,00 [référence]
1,33 [0,44-4,02]
1,08 [0,31-3,74]
p-trend=0,94
EPTC
Van Bemmel et coll., 2008renvoi vers
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie :
Non exposé
1-<9
10-49
≥50


Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
Non exposé
1->47
48-111
≥112

83
10
7
5



83
8
4
10

RR
RR
RR
RR



RR
RR
RR
RR

1,00 [référence]
1,16 [0,59-2,26]
1,45 [0,66-3,18]
0,79 [0,31-2,01]
p-trend=0,72


1,00 [référence]
1,36 [0,65-2,84]
0,90 [0,33-2,48]
1,07 [0,55-2,12]
p-trend=0,89
Agriculteurs / Études Cas-témoins nichées / cas-témoins poolées
Mancozèbe
Mills et coll., 2005renvoi versa
Cas-temoins « nichées » dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America)
2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte
Ensemble
Hommes
Femmes
LNH nodulaire
LNH extranodulaire
NR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,00 [référence]
0,92 [0,45-1,88]
1,34 [0,60-2,96]
0,22 [0,02-2,07]
1,07 [0,44-2,59]
0,72 [0,21-2,47]
Manèbe
Mills et coll., 2005renvoi versa
Cas-temoins « nichées » dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America)
2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte
Ensemble
Hommes
Femmes
LNH nodulaire
LNH extranodulaire
NR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,00 [référence]
1,10 [0,59-2,07]
1,47 [0,70-3,08]
0,62 [0,15-2,57]
1,26 [0,58-2,74]
0,94 [0,32-2,77]
Carbamates
Zheng et coll., 2001renvoi versa
3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992renvoi vers
Hoar et coll., 1986renvoi vers
Zahm et coll., 1988renvoi vers, 1990renvoi vers)
Non agriculteurs (= référence)
Agriculteurs : pas d’utilisation
Agriculteurs : utilisation
243
488
107
OR
OR
OR
1,00 [référence]
1,1 [0,9-1,14]
1,5 [1,1-2,0]
Butylate
Zheng et coll., 2001renvoi versa
3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992renvoi vers
Hoar et coll., 1986renvoi vers
Zahm et coll., 1988renvoi vers, 1990renvoi vers)
Non agriculteurs (= référence)
Agriculteurs : pas d’utilisation
Agriculteurs : utilisation

Manipulation personnelle :
Non
Oui

LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
Autres types
243
615
45


12
29

17
15
4
9
OR
OR
OR


OR
OR

OR
OR
OR
OR
1,00 [référence]
1,2 [0,9-1,4]
1,6 [1,0-2,4]


2,2 [1,0-5,0]
1,3 [0,8-2,1]

1,5 [0,8-2,8]
1,6 [0,9-3,1]
1,1 [0,3-3,4]
1,5 [0,7-3,4]
Butylate
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de butylate
28
OR
1,2 [0,6-2,3]
Carbaryl
Zheng et coll., 2001renvoi versa
3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992renvoi vers
Hoar et coll., 1986renvoi vers
Zahm et coll., 1988renvoi vers , 1990)
Non agriculteurs (= référence)
Agriculteurs : pas d’utilisation
Agriculteurs : utilisation

Manipulation personnelle :
Non
Oui

LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
Autres types
(Mêmes ajustements que pour carbamates mais quand ajustement aussi pour l’exposition à d’autres pesticides, plus aucune association n’est significative si ce n’est pour les LNH à petits lymphocytes)
243
551
45


4
36

14
15
9
7
OR
OR
OR


OR
OR

OR
OR
OR
OR
1,00 [référence]
1,1 [0,9-1,4]
1,6 [1,0-2,4]


0,8 [0,3-2,7]
1,8 [1,1-2,8]

1,3 [0,6-2,4]
1,5 [0,8-2,8]
2,9 [1,2-7,0]
1,2 [0,5-2,9]
Carbaryl
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de carbaryl
30
OR
1,0 [0,5-1,9]
Carbofuran
Zheng et coll., 2001renvoi versa
3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992renvoi vers
Hoar et coll., 1986renvoi vers
Zahm et coll., 1988renvoi vers, 1990renvoi vers)
Non agriculteurs (= référence)
Agriculteurs : pas d’utilisation
Agriculteurs : utilisation

Manipulation personnelle :
Non
Oui

LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
Autres types
243
543
66


4
51

22
24
7
13
OR
OR
OR


OR
OR

OR
OR
OR
OR
1,00 [référence]
1,1 [0,9-1,4]
1,6 [1,1-2,3]


2,2 [0,5-9,1]
1,4 [1,0-2,2]

1,4 [0,8-2,4]
1,6 [1,0-2,7]
1,5 [0,6-3,8]
1,6 [0,8-3,1]
Carbofuran
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de carbofuran
41
OR
0,9 [0,5-1,6]
EPTC + « protectant »
Zheng et coll., 2001renvoi versa
3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992renvoi vers
Hoar et coll., 1986renvoi vers
Zahm et coll., 1988renvoi vers, 1990renvoi vers)
Non agriculteurs (= référence)
Agriculteurs : pas d’utilisation
Agriculteurs : utilisation

Manipulation personnelle :
Non
Oui

LNH folliculaire
LNH diffus
LNH à petits lymphocytes
Autres types
243
634
23


5
17

10
10
2
1
OR
OR
OR


OR
OR

OR
OR
OR
OR
1,00 [référence]
1,2 [0,9-1,4]
1,6 [0,9-2,7]


3,7 [0,9-14,3]
1,3 [0,7-2,4]

1,7 [0,8-3,8]
1,8 [0,8-3,7]
1,5 [0,3-7,1]
0,4 [0,04-2,7]
EPTC + « protectant »
De Roos et coll., 2003renvoi versa
3 cas-témoins poolés (Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Utilisation de EPTC + « protectant »
13
OR
1,2 [0,5-3,1]
Agriculteurs / Études Cas-témoins
Carbamates
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Utilisation d’insecticides :
Culture et/ou élevage
Culture
Élevage
Utilisation d’herbicides

43
42
6
24

OR
OR
OR
OR

1,1 [0,8-1,7]
1,2 [0,8-1,8]
0,8 [0,3-2,2]
1,1 [0,7-1,9]
Carbamates (carbaryl, carbofuran, méthomyl)
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

37
37

OR
OR

1,95 [1,25-3,05]
1,92 [1,22-3,04]
Carbamates
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Insecticides (LNH et LLC) :
Hommes
Femmes
Herbicides (LNH et LLC)
Hommes
Femmes

28
6

9
/

OR
OR

OR
OR

0,9 [0,5-1,6]
0,7 [0,2-2,1]

1,2 [0,5-3,6]
/
Carbamates
Nanni et coll., 1996renvoi versa
Utilisation en élevage
LNH et LLC :
Exposition basée sur le souvenir
Exposition estimée par une matrice
LNH de faible grade et LLC :
Exposition basée sur le souvenir
Exposition estimée par une matrice


10
11

7
7


OR
OR

OR
OR


1,26 [0,53-2,94]
1,34 [0,58-3,06]

3,08 [1,05-9,00]
2,95 [1,01-8,60]
Carbamate (fongicide)
Orsi et coll., 2009renvoi versa
Exposition professionnelle aux pesticides (apparemment seulement agriculteurs)
Ensemble des LNH
Larges cellules diffuses
Lymphomes folliculaires


15
5
5


OR
OR
OR


1,8 [0,9-3,7]
1,3 [0,5-3,7]
3,5 [1,1-10,7]
Carbamate
Weisenburger, 1990renvoi vers
Exposition agricole (résidence et travail dans une ferme)
NR
OR
1,8 [1,0-3,2]
Carbamates et thiocarbamates
Cocco et coll., 2012renvoi versa
Exposition professionnelle aux pesticides avec haut degré de certitude quant à cette exposition
Lymphomes tous types confondus (pas uniquement des LNH)
Lymphomes à cellules B
DLBCL
LLC


4
3
0
1


OR
OR
OR
OR


0,5 [0,2-1,7]
0,5 [0,1-2,0]
/
0,9 [0,1-7,2]
Thiocarbamates (diallate et triallate)
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle :
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

21
21

OR
OR

1,41 [0,62-2,20]
1,46 [0,82-2,58]
Dithiocarbamates (zinèbe, ziram, mancozèbe, thiram)
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Fongicides (LNH et LLC) :
Hommes
Femmes

57
14

OR
OR

0,9 [0,6-1,4]
0,5 [0,4-1,1]
Dithiocarbamates
Nanni et coll., 1996renvoi versa
Utilisation en élevage
LNH et LLC :
Exposition basée sur le souvenir
Exposition estimée par une matrice
LNH de faible grade et LLC) :
Exposition basée sur le souvenir
Exposition estimée par une matrice


21
30

12
17


OR
OR

OR
OR


1,07 [0,54-2,08]
1,13 [0,62-2,08]

2,13 [0,85-5,38]
2,23 [0,96-5,17]
Butylate
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Herbicide
Utilisation avant 1965
22
1
OR
OR
1,2 [0,7-2,1]
0,5 [0,1-4,3]
Carbaryl
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Insecticide utilisé en culture
Utilisation avant 1965
21
7
OR
OR
1,7 [0,9-3,1]
3,8 [1,1-13,6]
Carbaryl
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

25
25

OR
OR

2,05 [1,18-3,55]
2,11 [1,21-3,69]
Carbaryl
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Insecticides (LNH et LLC)
Hommes
Femmes

17
/

OR
OR

2,2 [0,9-6,4]
/
Carbaryl
Hohenadel et coll., 2011renvoi versa
Utilisation de carbaryl
5
OR
1,17 [0,41-3,36]
Carbofuran
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Insecticide utilisé en culture
Utilisation avant 1965
29
28
OR
OR
1,0 [0,6-1,7]
1,0 [0,6-1,7]
Carbofuran
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

9
9

OR
OR

1,58 [0,68-3,67]
1,64 [0,70-3,85]
Diallate
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

11
11

OR
OR

1,26 [0,59-2,67]
1,46 [0,68-3,14]
Mancozèbe
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Fongicides (LNH et LLC) :
Hommes
Femmes

22
/

OR
OR

0,4 [0,7-1,2]
/
Mancozèbe
Cocco et coll., 2012renvoi vers
Exposition professionnelle aux pesticides
Lymphomes à cellules B

2

OR

0,6 [0,1-3,52]
Méthomyl
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

6
6

OR
OR

1,86 [0,67-5,17]
1,65 [0,54-5,03]
Thiram
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Fongicides (LNH et LLC)
Hommes
Femmes

9
/

OR
OR

1,1 [0,4-3,3]
/
Zineb
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Fongicides (LNH et LLC)
Hommes
Femmes

33
10

OR
OR

0,8 [0,5-1,3]
0,5 [0,2-1,1]
Ziram
Miligi et coll., 2003renvoi versa
Fongicides (LNH et LLC)
Hommes
Femmes

25
9

OR
OR

1,3 [0,7-2,8]
1,9 [0,7-5,8]
Sous-population sensible / Études Cas-témoins
Carbamates
Schroeder et coll., 2001renvoi versa
(mêmes sujets que Cantor et coll., 1992renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs témoins
t(14;18)négatif LNH vs témoins
t(14;18)positif LNH vs négatif LNH

10
12

OR
OR

1,3 [0,7-2,5]
0,9 [0,5-1,5]
1,6 [0,6-3,8]
Carbamates (insecticides)
Chiu et coll., 2006renvoi versa (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs témoins
t(14;18)négatif LNH vs témoins

11
8

OR
OR

5,1 [1,6-16,0]
1,1 [0,5-2,8]
Carbamates (herbicides)
Chiu et coll., 2006renvoi versa (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs témoins
t(14;18)négatif LNH vs témoins

5
7

OR
OR

3,9 [1,0-14,5]
1,4 [0,5-3,8]
Carbamate
Lee et coll., 2004renvoi versa
Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture)
Agriculteurs asthmatiques
79
8
OR
OR
1,3 [0,9-1,7]
2,2 [0,8-5,9]
Butylate
Lee et coll., 2004renvoi versa
Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture)
Agriculteurs asthmatiques
38
5
OR
OR
1,1 [0,7-1,7]
2,0 [0,6-6,9]
Carbaryl
Lee et coll., 2004renvoi versa
Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture)
Agriculteurs asthmatiques
42
6
OR
OR
1,4 [0,9-2,0]
2,4 [0,8-7,6]
Carbofuran
Lee et coll., 2004renvoi versa
Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture)
Agriculteurs asthmatiques
56
6
OR
OR
1,2 [0,8-1,7]
1,9 [0,7-5,6]

a Facteurs d’ajustement :
Bonner et coll. (2005renvoi vers) : Âge, sexe, tabagisme, alcoolisme, historique familial de cancer, année d’engagement, État de résidence, exposition au EPTC, fonofos, trichlorfon, chlorpyrifos, permétrine
Cantor et coll. (1992renvoi vers) : Statut vital, âge, État, cigarette, historique familial de cancer lymphohématopoïétique, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Chiu et coll. (2006renvoi vers) : Âge, sexe, personne ayant répondu, historique familial de cancer
Cocco et coll. (2012renvoi vers) : Âge, sexe, éducation, centre
De Roos et coll. (2003renvoi vers) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État
Hohenadel et coll. (2011renvoi vers) : Âge, province, réponse par un proche (« proxy respondent »)
Lynch et coll. (2009renvoi vers) : Âge, sexe, race, tabagisme, éducation, historique familial de cancer
Mahajan et coll. (2007renvoi vers) : Âge, sexe, tabagisme, État de résidence, utilisation de diazinon, chlordane, malathion et dieldrine
Miligi et coll. (2003renvoi vers) : Localisation, âge
Mills et coll. (2005renvoi vers) : Âge, sexe, durée de l’affiliation à l’union et date de première affiliation
Nanni et coll. (1996renvoi vers) : Âge, sexe, altitude de la municipalité, historique familial de cancer hématopoïétique, infection par Herpes zoster, avoir travaillé en agriculture, exposition durant l’enfance
Orsi et coll. (2009renvoi vers) : Âge, centre, statut socioéconomique
Schroeder et coll. (2001renvoi vers) : État, âge
Van Bemmel et coll. (2008renvoi vers) : Âge, sexe, race, alcool, tabagisme, type d’applicateur, éducation, historique familial de cancer, nombre total de jours d’utilisation de pesticides
Zheng et coll. (2001renvoi vers) : Âge, type de répondant, État de résidence, historique familial de cancer, utilisation de teinture capillaire, utilisation de puits privés, tabagisme
OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

Études de cohortes

À notre connaissance, aucune étude portant sur une cohorte de travailleurs en industrie de production de carbamates n’a fait l’objet d’études publiées dans la littérature scientifique.
Des données de suivi de LNH émanant de la vaste cohorte prospective AHS ont été rapportées pour des applicateurs de pesticides exposés au butylate, au carbaryl, au carbofuran et à l’éthyl-dipropylthiocarbamate (EPTC). Les résultats de ces études sont rapportés dans le tableau 4.VIIIrenvoi vers.
L’exposition au butylate a montré de manière consistante un risque accru de LNH chez les applicateurs (Lynch et coll., 2009renvoi vers). Une association statistiquement significative a été démontrée quel que soit le paramètre d’exposition utilisé, (tenant compte ou non de l’intensité de l’exposition) et quel que soit le groupe de référence (non-exposés, faiblement exposés), avec un p de tendance dose-réponse lui aussi statistiquement significatif. Le nombre de LNH observé chez ces applicateurs représente approximativement la moitié du nombre de cas rapportés pour l’ensemble des cancers lymphohématopoiétiques. Cependant, le nombre de cas de LNH observés dans les groupes exposés reste relativement faible (n=18) et ces résultats devraient être confortés par ceux d’autres études. Le carbaryl a induit une faible augmentation non-statistiquement significative du risque de LNH aux concentrations les plus élevées pour certaines mesures d’exposition (par exemple, jours d’exposition au cours de la vie, jours par année, années d’utilisation) mais pas pour d’autres (intensité de l’exposition, décade au cours de laquelle a eu lieu la première utilisation) et sans qu’il y ait un gradient exposition réponse (Mahajan et coll., 2007renvoi vers). Une augmentation faible et non significative de risque de LNH a également été observée chez les applicateurs exposés aux plus fortes doses de carbofuran par rapport à des applicateurs non exposés ou faiblement exposés sans p de tendance significatif (Bonner et coll., 2005renvoi vers). Les résultats portant sur les applicateurs exposés au EPTC sont inconsistants dans la mesure où des augmentations non significative de risque ont été observées pour certaines concentrations (sans qu’elles soient corrélées à une augmentation des doses) et ce, en utilisant comme mesure d’exposition les jours d’exposition au cours de la vie mais elles ne l’ont pas été en exprimant l’exposition en nombre de jours durant la vie pondérée par l’intensité de l’exposition (van Bemmel et coll., 2008renvoi vers).

Études cas-témoins

Les résultats des études cas-témoins identifiées sont repris dans le tableau 4.VIIIrenvoi vers. La cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America) au sein de laquelle a été réalisée une étude cas-témoins nichée, a montré une légère augmentation non statistiquement significative du risque de LNH suite à une exposition au manèbe et un risque diminué après exposition au mancozèbe (Mills et coll., 2005renvoi vers). Pour ces deux carbamates, une augmentation plus importante du risque a été observée suite à l’exposition des hommes mais pas des femmes sans pour autant atteindre un seuil de significativité statistique. Dans les deux cas, le risque de voir se développer une forme nodulaire de LNH était le plus élevé.
Un regroupement des données de trois études (cas-témoins) réalisées au Nebraska, dans l’Iowa, au Minnesota et au Kansas a été réalisé afin d’étudier le risque de LNH lié à une exposition professionnelle en se focalisant sur l’exposition aux carbamates (Zheng et coll., 2001renvoi vers) ou en analysant plusieurs pesticides (De Roos et coll., 2003renvoi vers). Par rapport à une population ne travaillant pas dans le secteur agricole, les agriculteurs qui ont utilisé des carbamates montrent un risque de LNH augmenté de 30 à 50 %, qu’il s’agisse de carbamates utilisés comme insecticides ou comme herbicides. Cette augmentation significative de risque ne se retrouve pas chez les agriculteurs n’ayant pas utilisé de carbamates (Zheng et coll., 2001renvoi vers). Les analyses réalisées par pesticide spécifique (butylate, carbaryl (Sevin), carbofuran, EPTC) par ces mêmes auteurs ont montré, pour les trois premiers, une augmentation significative du risque (après ajustement pour les facteurs confondants potentiels) résultant de l’utilisation de ces agents. Après stratification selon certaines caractéristiques d’exposition, les résultats les plus probants ont été observés avec le carbaryl et dans une moindre mesure avec le carbofuran : ce sont les agriculteurs qui ont personnellement manipulé ces derniers qui montrent une augmentation statistiquement significative du risque. Un risque augmenté (mais de manière non significative) a été rapporté avec le carbaryl pour ceux qui l’on utilisé pour la première fois depuis plus de 20 ans avant le diagnostic et pour ceux qui l’ont utilisé pendant 7 ans et plus. Ces tendances persistent après ajustement pour d’autres grandes classes de pesticides mais les associations ne sont plus statistiquement significatives. Concernant les types de lymphomes impliqués, ce sont les formes à petits lymphocytes qui présentent le risque le plus élevé après exposition au carbaryl alors que c’est pour la forme diffuse que l’association est la plus forte avec le carbofuran. Dans son étude, De Roos et coll. (2003renvoi vers) n’a pas rapporté d’augmentation significative de risque pour aucun des 4 carbamates précités.
Les résultats des études cas-témoins non poolées ayant analysé l’association entre l’exposition aux carbamates (et/ou thiocarbamates) pris dans leur ensemble et les LNH montrent peu de cohérence. Si plusieurs d’entre elles n’ont pas montré d’augmentation significative du risque (Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Miligi et coll., 2003renvoi vers ; Orsi et coll., 2009renvoi vers), ce n’est pas le cas des autres études (McDuffie et coll., 2001renvoi vers ; Weisenburger et coll., 1990renvoi vers). Une diminution non significative de risque a même été rapportée dans une étude récente, quel que soit le type de lymphome étudié (tous types confondus, cellules B, CLBCL, LLC) (Cocco et coll., 2012renvoi vers). Dans deux études cas-témoins, des augmentations significatives de risque ont cependant été observées pour des types spécifiques de LNH. L’étude française de Orsi et coll. (2009renvoi vers) a montré un risque de lymphomes folliculaires significativement augmenté chez des professionnels exposés aux pesticides. L’étude italienne de Nanni et coll. (1996renvoi vers) a rapporté une augmentation significative de risque pour les formes de faibles grades quand ces données sont combinées à celles des LLC, chez des éleveurs de bétail exposés aux carbamates, et ce, quelle que soit la définition de l’exposition (auto-rapportée ou sur la base d’une matrice) avec un p de tendance proche de la significativité statistique. Dans cette étude, les augmentations de risque rapportées pour les dithiocarbamates n’atteignent pas un seuil de significativité statistique. Les analyses par pesticide individuel ont montré des augmentations de risque pour la plupart des carbamates étudiés (butylate, carbaryl, carbofuran, diallate, méthomyl, thiram, ziram) à l’exception du mancozèbe et du zinèbe (Miligi et coll., 2003renvoi vers ; Cocco et coll., 2012renvoi vers). Les augmentations les plus fortes ont été observées pour le carbaryl (Cantor et coll., 1992renvoi vers ; McDuffie et coll., 2001renvoi vers ; Miligi et coll., 2003renvoi vers) jusqu’à atteindre un seuil de significativité statistique dans le cas d’utilisation ayant débuté avant 1965 (Cantor et coll., 1992renvoi vers) et quel que soient les ajustements (McDuffie et coll., 2001renvoi vers). Une augmentation de risque importante a également été observée, mais dans une moindre mesure, pour le méthomyl (McDuffie et coll., 2001renvoi vers). Une étude récente portant sur l’effet d’expositions à des pesticides multiples a montré que la combinaison carbaryl-malathion avait un effet potentiateur sur le risque de LNH (OR=3,34 ; IC 95 % [1,77-6,31] ; Hohenadel et coll., 2011renvoi vers) alors que ces mêmes auteurs n’avaient pas montré d’effet statistiquement significatif suite à l’utilisation de carbaryl seul (OR=1,17 ; IC 95 % [0,41-3,36].

Sous-catégories de population à risques potentiellement accrus

Dans une sous-population d’asthmatiques, potentiellement plus sensible aux effets d’agents tels que les pesticides, Lee et coll. (2004arenvoi vers) ont montré un risque accru (non statistiquement significatif) de LNH après exposition aux carbamates en général ou plus spécifiquement au butylate, au carbaryl et au carbofuran (tableau 4.VIIIrenvoi vers).
Une étude sur les individus porteurs d’une translocation chromosomiques t(14 ;18) a également mis en évidence un risque accru (mais non statistiquement significatif) de LNH associé à l’exposition au carbamates chez ces individus par rapport à des témoins et par rapport à des individus non-porteurs de cette translocation (Schroeder et coll., 2001renvoi vers). Dans une autre étude portant sur des individus porteurs de cette même translocation, des risques significativement accrus de LNH ont été observés après exposition aux carbamates (insecticides et herbicides) par rapport à des sujets témoins (Chiu et coll., 2006renvoi vers).

Plausibilité biologique

Plusieurs éléments, revus par Zheng et coll. (2001renvoi vers), semblent indiquer qu’il est biologiquement plausible que l’exposition à des pesticides de la classe des carbamates puisse augmenter le risque de LNH. L’expérimentation animale a montré, chez des souris, qu’un traitement avec des carbamates avait induit des lymphomes malins chez ces animaux. De plus, certains carbamates tels que le carbaryl, le carbofuran et l’aldicarbe altèrent le système immunitaire et induisent une immunosuppression tant chez l’animal que chez l’homme. Or, plusieurs conditions d’immunosuppression sont des facteurs de risque bien établis pour les LNH.
En résumé, aucune donnée sur des LNH résultant d’expositions de travailleurs dans des industries de production de carbamates n’a été publiée dans la littérature scientifique. Dans le secteur agricole, les données portant sur les carbamates pris dans leur ensemble ou sur les thiocarbamates et dithiocarbamates émanent toutes d’études cas-témoins. Les résultats de ces études individuelles montrent relativement peu de cohérence, certaines rapportant un risque significativement augmenté, d’autres non. Le seuil de significativité statistique a été atteint suite au regroupement de trois des études cas-témoins. D’après l’étude AHS (4 substances actives étudiées), l’augmentation de risque de LNH la plus consistante a été observée pour le butylate et, dans une moindre mesure pour le carbofuran et le carbaryl. Une certaine cohérence existe entre ces résultats et ceux des études cas-témoins dans la mesure où un risque accru de LNH a été observé pour les trois matières actives précitées mais l’association la plus probante a été observée pour le carbaryl plutôt que pour le butylate. À l’exception du mancozèbe et du zinèbe, l’exposition à toutes les substances actives étudiées (EPTC, manèbe, diallate, méthomyl, thiram et ziram) a accru le risque de LNH mais sans atteindre un seuil de significativité statistique. La plupart des études portant sur des sous-populations potentiellement plus sensibles (asthmatiques, porteurs de translocation t(14 ;18)) ont montré une augmentation non significative du risque de LNH. Un seuil de significativité statistique a été observé dans une étude sur les agriculteurs porteurs de translocation exposés aux carbamates (utilisés comme herbicides ou comme insecticides).

Chloroacétanilides

Études de cohorte

Dans l’Iowa, la dernière réactualisation des données de mortalité et d’incidence de travailleurs exposés à l’alachlore dans une industrie de production a montré une augmentation de risque de LNH tant en terme de mortalité que d’incidence et quelle que soit l’exposition (toutes les expositions ou seulement les fortes expositions) sans toutefois que ces augmentations ne soient statistiquement significatives (Acquavella et coll., 2004renvoi vers) (tableau 4.IXrenvoi vers). Un des 3 cas incidents observés concernait un travailleur exposé durant au moins 5 ans et pour lequel 15 années au moins se sont écoulées depuis la première exposition. Signalons également que, outre l’exposition professionnelle à l’alachlore, les travailleurs ont également pu être contaminés via l’eau potable de l’industrie, elle-même contaminée. Notons que cette cohorte de travailleurs avait déjà fait l’objet d’investigations antérieures (Leet et coll., 1996renvoi vers ; Acquavella et coll., 1996renvoi vers).

Tableau 4.IX Résultats des études épidémiologiques sur le lien entre exposition aux chloroacétanilides et lymphomes non hodgkiniens (LNH) selon les groupes d’exposition

Substances
Références
Types d’étude
Exposition
Nombre de cas
Estimateur de risque
[IC 95 %]
Travailleurs en industrie/ Étude de cohorte rétrospective
Alachlore
Acquavella et coll., 2004renvoi vers
Cohorte rétrospective
(mortalité, incidence)
Muscatine, Iowa (aussi contamination par eau)
Exposition :
Toutes
Élevées

Exposition :
Toutes
Élevées

Les travailleurs avec exposition élevée durant 5 ans ou plus et avec au moins 15 ans depuis la première exposition !


2 LNH
2 LNH


3 LNH
3 LNH

1 LNH


SMR
SMR


SIR
SIR

SIR


2,15 [0,26-7,76]
2,60 [0,31-9,37]


1,73 [0,36-5,04]
2,07 [0,43-6,04]

2,00 [0,05-5,57]
Applicateurs de pesticides / Cohorte ahs
Alachlore
Lee et coll., 2004crenvoi versa
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie (quartiles) :
0,1-19,9
20-56
56,1-116
≥116,1

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition




Exposés
Non-exposés
Exposés/non-exposés

5
4
8
10

5
3
10
9

29
32

RR
RR
RR
RR

RR
RR
RR
RR

SIR
SIR
RR

1,00 [référence]
0,55 [0,12-2,48]
1,50 [0,42-5,40]
1,14 [0,30-4,36]
p-trend=0,53
1,00 [référence]
0,62 [0,11-3,44]
2,40 [0,65-8,82]
1,40 [0,32-6,11
p-trend=0,42
0,73 [0,49-1,05]
1,00 [0,69-1,41]
0,50 [0,26-0,94]
Métolachlore
Rusiecki et coll., 2006renvoi vers
(incidence)
Jours d’exposition durant la vie :
Tercile 1
Tercile 2
Tercile 3

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
Tercile 1
Tercile 2
Tercile 3

14
11
11


13
10
13

RR
RR
RR


RR
RR
RR

1,00 [référence]
0,76 [0,34-1,71]
0,68 [0,28-1,65]
p-trend=0,48
1,00 [référence]
0,69 [0,29-1,67]
1,00 [0,37-2,69]
p-trend=0,70
Agriculteurs / Études Cas-témoins
Alachlore
Cantor et coll., 1992 renvoi versa
Iowa-Minnesota
Utilisation
57
OR
1,2 [0,8-1,7]
Propachlor
Cantor et coll., 1992renvoi versa
Iowa-Minnesota
Utilisation
13
OR
1,2 [0,6-2,5]
Populations sensibles/ Études cas-témoins poolées
Alachlore
Lee et coll., 2004arenvoi versa
Cas-témoins poolés
Non-asthmatiques
Asthmatiques
96
10
OR
OR
1,1 [0,8-1,4]
1,7 [0,8-4]

a Facteurs d’ajustement :
Cantor et coll. (1992renvoi vers) : Statut vital, âge, État, tabagisme, historique familial de cancer lymphohématopoïétique, profession à haut risque, exposition à haut risque dans une analyse logistique
Lee et coll. (2004arenvoi vers) : Âge, statut vital, État
Lee et coll. (2004crenvoi vers) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, historique familial de cancer, année d’engagement, État de résidence et les 10 pesticides les plus fortement corrélés à l’alachlore (atrazine, cyanazine, métolachlore, trifluraline, 2,4-D)
SMR : ratio de mortalité standardisé ; SIR : ratio d’incidence standardisé ; OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; LNH : lymphome non-Hodgkinien

Dans la cohorte AHS, un risque accru de survenue de LNH est observé uniquement pour les quartiles d’exposition à l’alachlore les plus élevés sans toutefois atteindre un seuil de significativité statistique et sans qu’il y ait de tendance exposition-réponse (Lee et coll., 2004crenvoi vers). Un autre chloroacétanilide a fait l’objet d’une investigation au sein de l’AHS : le métolachlore pour lequel aucune augmentation de risque de LNH n’a été observé quel que soit le degré d’exposition (Rusiecki et coll., 2006renvoi vers).

Études cas-témoins

Cantor et coll. (1992renvoi vers) ont rapporté une augmentation non significative de risque de LNH chez des agriculteurs de l’Iowa et du Minnesota ayant manipulé de l’alachlore de même que chez ceux qui ont manipulé du propachlore. Nous n’avons pas connaissance d’autres études cas-témoins réalisées sur les chloroacétanilides.

Sous-catégories de population à risques potentiellement accrus

Des risques augmentés (mais sans atteindre le seuil de significativité statistique) ont été observés aussi bien chez des individus asthmatiques que chez les non-asthmatiques, les valeurs observées pour les asthmatiques étant supérieures à celles des non-asthmatiques (Lee et coll., 2004arenvoi vers).
En résumé, le nombre d’études disponibles (cohortes ou cas-témoins) concernant une exposition professionnelle aux chloroacétanilides est trop faible pour permettre de conclure quant au risque de LNH. La plupart de ces études montre un risque de LNH augmenté mais sans jamais atteindre un seuil de significativité statistique.

Hydrocarbures halogénés

Études de cohorte

Aux États-Unis, le suivi de deux cohortes de travailleurs dans des unités de production de dibromo chloropropane (DBCP) de deux industries (Down Chemical et Vesicol Chemical Corporation) n’a pas fourni de données sur les LNH (Wong et coll., 1984renvoi vers ; Olsen et coll., 1995renvoi vers).
Les travailleurs exposés au DBCP dans des plantations de bananes au Costa Rica ont fait l’objet de deux études (Wesseling et coll., 1996renvoi vers ; Hofmann et coll., 2006renvoi vers) (tableau 4.Xrenvoi vers). La première s’est intéressée à l’incidence de différents types de cancers chez ces travailleurs et a présenté les résultats pour des cancers observés au moins chez 5 cas. Chez les hommes, 10 cas ont été recensés et on observe une diminution non significative du risque de LNH. Dans cette étude, aucune donnée n’est rapportée pour les femmes (Wesseling et coll., 1996renvoi vers).

Tableau 4.X Résultats des différentes études sur le lien entre exposition aux hydrocarbures halogénés (nématocides) et lymphomes non hodgkiniens (LNH) selon le groupe d’exposition

Substances
Références
Types d’étude
Exposition
Nombre de cas
Estimateur de risque
[IC 95 %]
Travailleurs dans des plantations de bananes / Études de Cohortes rétrospectives
DBCP (dibromo chloropropane)
Wesseling et coll., 1996renvoi vers
Travailleurs exposés dans des plantations de bananes
Hommes – Ensemble
Femmes – Ensemble

10
/

SIR
SIR

0,78 [0,38-1,44]
/
DBCP (dibromo chloropropane)
Hofmann et coll., 2004renvoi vers
Référence – population nationale – Hommes
Référence – population nationale – Femmes
Référence – population locale – Hommes
Référence – population locale – Femmes
16
1
16
1
SMR
SMR
SMR
SMR
0,70 [0,40-1,14]
0,57 [0,01-3,17]
1,07 [0,61-1,74]
0,47 [0,01-2,63]

SMR : ratio de mortalité standardisé ; SIR : ratio d’incidence standardisé

La deuxième étude s’est intéressée à la mortalité observée chez ces travailleurs. Seize décès dus à des LNH ont été rapportés chez les hommes dans cette étude et un chez les femmes avec des risques de mortalité dus à cette pathologie diminués de manière non significative dans les deux sexes (Hofmann et coll., 2006renvoi vers).

Études cas-témoins

Nous n’avons pas identifié d’études cas-témoins présentant des données pour les LNH suite à une exposition au DBCP.
En résumé, trop peu de données sont disponibles pour permettre de conclure quant au risque de LNH suite à une exposition professionnelle aux hydrocarbures halogénés.

Phénoxy herbicides non contaminés

Les préparations commerciales de phénoxy herbicides peuvent être contaminées par des dibenzo-dioxines polychlorinées (PCDDs) et par des dibenzo-furanes polychlorinés (PCDFs), formés durant le processus de fabrication. L’exposition concomitante au(x) phénoxy herbicide(s), au(x) chlorophénol(s) et à leur(s) contaminant(s) présente un problème particulier de facteurs confondants potentiels et ne permet pas de distinguer leurs effets respectifs. Afin de limiter autant que possible cette confusion, l’analyse focalisera sur les phénoxy herbicides les moins potentiellement contaminés par des PCDDs/PCDFs c’est-à-dire sur l’acide 4-chloro-2-méthyl phénoxyacétique (MCPA) et l’acide 2,4-dichlorophénoxy acétique 2,4-D. Dans de nombreuses études, l’exposition à un de ces deux phénoxy herbicides ne peut pas être distinguée de celle de l’autre, ce qui entraîne donc une certaine redondance.

Études de cohorte

Une étude internationale portant sur des travailleurs en usine de production de phénoxy herbicides et sur d’autres les pulvérisant, n’a pas rapporté d’effet sur le risque de mortalité par LNH sur la base des 9 cas observés parmi les travailleurs non exposés aux TCDD ou aux dioxines (Kogevinas et coll., 1997renvoi vers) (tableau 4.XIrenvoi vers).

Tableau 4.XI Résultats des études épidémiologiques sur le lien entre exposition aux phénoxy herbicides et lymphomes non hodgkiniens (LNH) selon les groupes d’exposition

Substances
Référence
Pays
Type d’étude
Exposition
Nombre de cas
Estimateur de risque
[IC 95 %]
Travailleurs de l’industrie de production / Études de cohorte
2,4-D, MCPA, MCPP
Boers et coll., 2010renvoi vers
Exposition professionnelle (usine B)
1
SIR
/
2,4-D
Burns et coll., 2001renvoi vers
Etats-Unis (Midland, Michigan)
Cohorte rétrospective ( ?)
Exposition professionnelle (manufacturing et production - Down Chemical Company)
Ensemble (p/r population des États-Unis)
≥20 ans depuis le recrutement
Ensemble (p/r population interne)


3
1
3


SMR
SMR
RR


1,00 [0,21-2,92]
0,36 [0,01-2,00]
2,63 [0,85-8,33]
2,4-D
Burns et coll., 2011renvoi vers
États-Unis (Midland, Michigan)
Cohorte prospective
(cas incidents)
Exposition professionnelle

Catégorie d’exposition (durée x intensité) :
<1
1-4,99
>5

Classification selon le nombre maximum et minimum de « personnes-années à risque » :
Cohorte 1 : cohorte entière
Cohorte 2
Cohorte 3 : la plus restrictive
14


9
2
3



14
14
14
SIR


SIR
SIR
SIR



SIR
SIR
SIR
1,36 [0,74-2,29]


1,24 [0,57-2,36]
1,23 [0,15-4,43]
2,16 [0,45-6,31]



1,23 [0,67-2,07]
1,36 [0,74-2,29]
1,71 [0,93-2,87]
MCPA
Coggon et coll., 1986
Angleterre
Cohorte
(mortalité)
Exposition professionnelle au MCPA (très peu de contamination par les dioxines)
2
SMR
0,36 [0,04-1,31]
MCPA
Lynge et coll., 1998renvoi vers
Danemark
Cohorte prospective
(cas incidents)
Exposition professionnelle
Hommes
Femmes
6
5
1
SIR
SIR
SIR
1,10 [0,4-2,6]
1,22 [0,4-2,9]
1,02 [0,03-5,7]
Chlorophénoxy herbicides
Kogevinas et coll., 1997renvoi vers
Internationale
Cohorte
(mortalité)
Exposition professionnelle aux phénoxy herbicides (non exposés aux dioxines) :
Ensemble
Producteurs
Applicateurs


9
1
1


SMR
SMR
SMR


1,00 [0,46-1,90]
0,46 [0,01-2,58]
0,35 [0,01-1,94]
Applicateurs de pesticides/ Études de cohorte
MCPA
Wicklund et coll., 1988renvoi vers
Suède
Exposition aux MCPA (exposition aux dioxines improbable)
27
SIR
1,07 [0,70-1,55]
2,4-D, DCPA, MCPP, (Dicamba)
Zahm, 1997renvoi versa
États-Unis (plusieurs états)
(mortalité)
Applicateurs de pesticides + autres entretenant les pelouses
Hommes

Durée du travail
<1 an
1-3 ans
>3 ans
4
3


1
0
2
SMR
RR


RR
RR
RR
1,14 [0,31-2,91]
1,63 [0,33-4,77]


0,75 [0,11-5,29]
-
7,11 [1,78-28,42]
Chlorophénoxy herbicides
Kogevinas et coll., 1997renvoi vers
Internationale
Cohorte
(mortalité)
Exposition professionnelle aux phénoxy herbicides (non exposés aux dioxines)
1
SMR
0,35 [0,01-1,94]a
Agriculteurs / Études Cas-témoins nichées dans une cohorte
2,4-D
Mills et coll., 2005renvoi versa
États-Unis
Cohorte United Farm Workers of America
2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte
Ensemble
Hommes
Femmes
LNH nodulaire
LNH extra nodulaire

NRb

OR
OR
OR
OR
OR

3,80 [1,85-7,81]
3,79 [1,58-9,11]
5,23 [1,30-20,9]
2,29 [0,90-5,82]
9,73 [2,68-35,3]
2,4-D, 2,4-DP ou 2,4-DB
Kogevinas et coll., 1995renvoi versa
Cohorte internationale IARC
Exposition à une combinaison de phénoxy herbicides

Exposition cumulative (non exposé=référence) :
Faible
Moyenne
Forte
12


4
6
2
OR


OR
OR
OR
1,1 [0,46-2,65]


0,73 [0,22-2,43]
2,14 [0,73-6,23]
0,69 [0,11-4,55]
MCPA, MCPP ou MCPB
Kogevinas et coll., 1995renvoi versa
Cohorte internationale IARC
Exposition à une combinaison de phénoxy-herbicides

Exposition cumulative (non exposé=référence) :
Faible
Moyenne
Forte
15


6
4
5
OR


OR
OR
OR
0,88 [0,36-2,18]


0,98 [0,30-3,15]
0,62 [0,18-2,18]
1,32 [0,42-4,16]
Agriculteurs/ Études Cas-témoins poolées
2,4-D
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis (Iowa Minnesota, Kansas, Nebraska)
Agriculteurs utilisateurs
123
OR
0,8 [0,6-1,1]
MCPA
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis (IowaMinnesota, Kansas, Nebraska)
Agriculteurs utilisateurs
8
 
1,0 [0,4-2,6]
MCPA
Hardell et coll., 2002renvoi vers
LNH + leucémie à tricholeucytes
Exposition <25 jours
Exposition >25 jours
(analyse multivariée, n’est plus significatif)
Effet dose-réponse
21
OR
OR
OR
2,62 [1,40-4,88]
1,94 [0,79-4,55]
3,61 [1,49-9,05]
Agriculteurs / Études cas-témoins
2,4-D
Hoar et coll., 1986renvoi versa
États-Unis (Kansas)
Utilisation de phénoxy herbicides (2,4-D et 2,4,5-T)
Utilisation de 2,4-D (en excluant les utilisateurs de 2,4,5-T)
24
21
OR
OR
2,2 [1,2-4,1]
2,6 [1,4-5,0]
2,4-D
Wood et coll., 1987renvoi versa
États-Unis État de Washington (occidental)
Exposition au 2,4-D
NR
OR
0,73 [0,4-1,3]
2,4-D
Weisenburger, 1990renvoi vers
États-Unis (Nebraska)
Exposition agricole au 2,4-D
Exposition >20 j/an
NR
OR
OR
1,5 [0,9-2,4]
3,3 [0,5-22,1]
2,4-D
Zahm et coll., 1990renvoi versa
États-Unis (Nebraska)
Exposition au 2,4-D (en excluant les utilisateurs de 2,4,5-T)
30
OR
1,5 [0,8-2,6]
2,4-D
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa,-Minnesota, Kansas, Nebraska)
Utilisation
Utilisation avant 1965
115
86
OR
OR
1,2 [0,9-1,6]
1,3 [0,9-1,8]
2,4-D
Zahm et coll., 1993renvoi versb
Utilisation dans la ferme
Manipulation personnelle
13
2
OR
OR
0,8 [0,4-1,6]
1,0 [0,1-5,2]
2,4-D
McDuffie et coll., 2001renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

111
111

OR
OR

1,26 [0,97-1,64]
1,32 [1,01-1,73]
2,4-D
McDuffie et coll., 2005renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle/résidentielle au 2,4-D
Exposition au 2,4-D, DEET et utilisation de gant de protection
64
20
OR
OR
1,09 [0,75-1,56]
1,77 [0,90-3,45]
2,4-D
Miligi et coll., 2003renvoi vers
Exposition agricole : hommes
Exposition agricole : femmes
6
7
OR
OR
0,7 [0,3-1,9]
1,5 [0,4-5,7]
2,4-D
Miligi et coll., 2006renvoi versa
Italie
Exposition professionnelle
Exposition professionnelle sans équipements de protection
17
9
OR
OR
0,9 [0,5-1,8]
4,4 [1,1-29,1]
2,4-D
Hohenadel et coll., 2011renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
2,4-D seul
2,4-D + malathion

49
61

OR
OR

0,94 [0,67-1,33]
2,06 [1,45-2,93]
2,4-D
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
110
OR
1,27 [0,98-1,65]
2,4-D
Cocco et coll., 2012renvoi versa
Europe (6 pays : République Tchèque, France, Allemagne, Italie, Irlande, Espagne)
Exposition professionnelle
Lymphocytes à cellules B

2

OR

0,6 [0,1-3,5]
MCPA
Hardell et Ericksson, 1999renvoi vers
Suède
Utilisation professionnelle de MCPA
12
OR
2,7 [1,0-7,0]
MCPA
McDuffie et coll., 2001renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

17
17

OR
OR

1,08 [0,59-1,94]
1,10 [0,60-2,00]
MCPA
Miligi et coll., 2003renvoi vers
Italie
Exposition agricole : femmes
8
OR
1,1 [0,4-3,5]
MCPA
McDuffie et coll., 2005renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
15
OR
0,98 [0,70-1,37]
MCPA
Miligi et coll., 2006renvoi versa
Italie
Exposition professionnelle
Exposition professionnelle sans équipements de protection
18
7
OR
OR
0,9 [0,4-1,8]
3,4 [0,8-23,2]
MCPA
Eriksson et coll., 2008renvoi vers
Suède
Exposition professionnelle
LNH
Lymphome à cellule B
Diffuse large B cell lymphoma
(Les autres types cellulaires ont montré des risques augmentés mais pas significativement)

≤32 jours
>32 jours

21
NR
NR



15
6

OR
OR
OR



OR
OR

2,81 [1,27-6,22]
2,59 [1,14-5,91]
3,94 [1,48-10,5]



3,76 [1,35-10,5]
1,66 [0,46-5,96]
MCPA
Hardell, 2008renvoi versa
Suède
Exposition professionnelle au MCPA
21
OR
2,8 [1,3-6,2]
MCPA
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
17
OR
1,12 [0,62-2,03]
MCPP (mecoprop)
McDuffie et coll., 2001renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
Ajusté pour âge et province de résidence
Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

53
53

OR
OR

2,23 [1,38-3,07]
2,33 [1,58-3,44]
MCPP (mecoprop)
McDuffie et coll., 2005renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle/résidentielle
Exposition au MCPP, DEET et utilisation de gant de protection
28
12
OR
OR
1,94 [1,14-3,30]
3,86 [1,57-9,49]
MCPP (mecoprop)
Hohenadel et coll., 2011renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
MCPP seul
MCPP + malathion

23
28

OR
OR

2,09 [1,23-3,54]
3,04 [1,80-5,15]
MCPP (mecoprop)
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada
CCSPH
Exposition professionnelle
51
OR
2,26 [1,54-3,31]
Populations sensibles / Études cas-témoins poolées
Cantor et coll., 1992renvoi vers (Iowa, Minnesota) et Zahm et coll., 1990renvoi vers (Nebraska)
2,4-D
Lee et coll., 2004arenvoi versa
États-Unis
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
172
17
OR
OR
1,0 [0,8-1,3]
1,3 [0,7-2,5]
Dicamba
Lee et coll., 2004arenvoi versa
États-Unis
Agriculteurs non-asthmatiques
Agriculteurs asthmatiques
49
6
OR
OR
1,0 [0,7-1,5]
2,0 [0,6-6,0]
Populations sensibles / Études cas-témoins
2,4-D
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada (6 provinces)
CCSPH
Non-asthmatiques + non-allergiques + non-rhumes des foins
Asthmatiques + allergiques + rhumes des foins
Non-asthmatiques
Asthmatiques
Non allergie
Allergie
71
39
102
8
78
32
OR
OR
OR
OR
OR
OR
1,23 [0,89-1,70]
1,36 [0,86-2,16]
1,22 [0,93-1,61]
2,09 [0,72-6,06]
1,24 [0,91-1,69]
1,46 [0,88-2,42]
MCPA
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada (6 provinces)
CCSPH
Non-asthmatiques + non- allergiques + non-rhumes des foins
Asthmatiques + allergiques + rhumes des foins
Non-asthmatiques
Asthmatiques
Non allergie
Allergie
10
7
15
2
11
6
OR
OR
OR
OR
OR
OR
0,81 [0,39-1,70]
2,67 [0,90-7,93]
0,99 [0,53-1,84]
6,57 [0,48-90,5]
0,84 [0,41-1,72]
2,83 [0,87-9,14]
MCPP
Pahwa et coll., 2012renvoi versa
Canada (6 provinces)
CCSPH
Non-asthmatiques + non- allergiques + non-rhumes des foins
Asthmatiques + allergiques + rhumes des foins
Non-asthmatiques
Asthmatiques
Non allergie
Allergie
35
16
48
3
40
11
OR
OR
OR
OR
OR
OR
2,47 [1,55-3,94]
1,71 [0,86-3,40]
2,27 [1,52-3,38]
1,42 [0,29-6,99]
2,74 [1,75-4,28]
1,30 [0,59-2,88]

a Facteurs d’ajustement :
Cantor et coll. (1992renvoi vers) : Statut vital, âge, État, cigarette, historique familial de cancer, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Cocco et coll. (2012renvoi vers) : Âge, province de résidence, exposition au diesel
De Roos et coll. (2003renvoi vers) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État de résidence
Eriksson et coll. (2008renvoi vers) : Âge, genre, année d’inclusion ou de diagnostic
Hardell (2008renvoi vers) : Âge, sexe, année de diagnostic (ou d’inclusion pour les témoins)
Hoar et coll. (1986renvoi vers) : Âge
Hohenadel et coll. (2011renvoi vers) : Âge, province de résidence, réponse des proches
Kogevinas et coll. (1995renvoi vers) : Variables confondantes potentielles prises en compte (nombre d’années depuis la première exposition et première exposition avant ou après 1970)
Lee et coll. (2004arenvoi vers) : Statut vital, âge, État
McDuffie et coll. (2005renvoi vers) : Âge, province de résidence
Miligi et coll. (2006renvoi vers) : Âge, genre, province de résidence
Mills et coll. (2005renvoi vers) : Âge, sexe, durée de l’affiliation à l’union et date de première affiliation
Pahwa et coll. (2012renvoi vers) : Âge, province de résidence, exposition au diesel
Wood et coll. (1987renvoi vers) : Âge
Zahm (1997renvoi vers) : Origine ethnique, âge, calendar year
Zahm et coll. (1990renvoi vers) : Âge
b Le nombre total de LNH est de 60 mais le nombre de cas dans chacune des catégories d’exposition n’est pas précisé ; il y a 38 cas de LNH nodulaire et 22 cas de LNH extra nodulaire
SMR : ratio de mortalité standardisé ; SIR : ratio d’incidence standardisé ; OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; CCSPH : Cross Canada Study of Pesticides and Health

Les dernières réactualisations de données sur des travailleurs en industrie de production et/ou de formulation de MCPA proviennent d’études réalisées en Allemagne (Becher et coll., 1996renvoi vers), aux Pays-Bas (Boers et coll., 2010renvoi vers), au Royaume-Uni (Coggon et coll., 1986) et au Danemark (Lynge et coll., 1998renvoi vers). Aucun cas n’a été rapporté par Becher et coll. (1996renvoi vers) et un seul cas a été signalé par Boers et coll. (2010renvoi vers). Une légère augmentation non-significative du risque a été observée par Lynge (1998renvoi vers). La valeur rapportée pour les hommes était légèrement supérieure à celle observée pour les femmes. Un risque diminué a été signalé par Coggon et coll. (1986).
Les données sur le 2,4-D émanant des études réalisées en Allemagne (Becher et coll., 1996renvoi vers) et aux Pays-Bas (Boers et coll., 2010renvoi vers) sont les mêmes que celles présentées pour le MCPA vu la co-exposition existant entre MCPA et 2,4-D au sein de ces cohortes. Une cohorte américaine de travailleurs dans une industrie (Dow Chemical Company) de production, formulation et empaquetage de 2,4-D au Michigan a été suivie quant à sa mortalité à la suite de cancers (Burns et coll., 2001renvoi vers) et quant à l’incidence de ceux-ci chez ces travailleurs (Burns et coll., 2011renvoi vers). Aucune de ces deux études n’a montré d’effet significatif sur le risque de LNH. Une augmentation du risque est observée pour l’étude d’incidence avec des valeurs supérieures rapportées pour les durées d’exposition et les expositions cumulatives les plus élevées sans toutefois atteindre le seuil de significativité statistique. La répartition des LNH selon leur type était la suivante : 7 cas de lymphomes à cellules B matures, 1 lymphome à cellules T et 6 lymphomes de types non spécifiés. Aucun type particulier de LNH n’a été observé plus spécifiquement dans les catégories d’exposition les plus élevées.
Aucune donnée portant sur les phénoxy herbicides (MCPA et 2,4-D) émanant de la grande cohorte américaine (AHS) n’a été publiée. Dans les autres cohortes de professionnels exposés aux pesticides (applicateurs de pesticides exposés au MCPA en Suède ; applicateurs exposés entre autres au 2,4-D et MCPA, employés dans une société de service d’entretien des pelouses aux États-Unis), une augmentation non significative du risque d’incidence et de mortalité par LNH a été observée, respectivement (Wiklund et coll., 1988renvoi vers ; Zahm, 1997renvoi vers). Dans l’étude de Zahm (1997renvoi vers), parmi les 4 cas de décès dus au LNH, 3 étaient des hommes et 2 de ces applicateurs étaient employés depuis 3 ans et plus. Chez ces derniers, l’augmentation de risque de LNH était très forte et atteignait un seuil de significativité statistique mais avec un intervalle de confiance très large (SMR=7,11 ; IC 95 % [1,78-28,42]). Zahm mentionne que sa cohorte d’applicateurs était très jeune et que la durée de suivi était courte. Si les LNH nécessitent généralement une période de latence entre 15 et 20 ans, il n’en reste pas moins possible, selon Zahm (1997renvoi vers) que ces LNH puissent résulter d’un mécanisme associé à de l’immunosuppression et apparaître beaucoup plus rapidement. L’étude internationale de Kogevinas et coll. (1997renvoi vers) n’a rapporté qu’un seul cas de LNH parmi les travailleurs exposés professionnellement aux phénoxy herbicides et non exposés aux dioxines avec un risque de LNH diminué.

Études cas-témoins

Deux études cas-témoins nichées dans des études de cohortes et présentant des données sur les phénoxy herbicides non contaminés par des PCDDs/PCDFs ont été identifiées. La première, nichée dans la cohorte internationale de l’IARC a montré une diminution (non significative) de risque de LNH suite à une exposition au MCPA, MCPP ou MCPB (Kogevinas et coll., 1995renvoi vers). L’exposition cumulative à ces pesticides a montré une augmentation de risque pour l’exposition la plus forte mais sans atteindre un seuil de significativité statistique et sans qu’il y ait de relation dose-effet. Cette même étude a également porté sur l’exposition au 2,4-D, 2,4-DP ou 2,4-DB. Une augmentation non significative du risque de LNH a été observée pour ces pesticides de même qu’une absence de relation dose-effet en tenant compte de l’exposition cumulative. La valeur la plus élevée a été observée pour l’exposition intermédiaire (Kogevinas et coll., 1995renvoi vers).
L’étude cas-témoins de Mills et coll. (2005renvoi vers), nichée dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America) a montré une augmentation statistiquement significative du risque de LNH aussi bien pour les hommes exposés au 2,4-D que pour les femmes, tous types de LNH confondus et plus particulièrement pour les formes extra nodulaires. Les valeurs de risque étant supérieures pour les femmes par rapport aux hommes.
Durant les années 1980, le National Cancer Institute a mené 3 études cas-témoins sur les LNH en relation avec l’exposition aux pesticides d’agriculteurs du Nebraska, de l’Iowa et du Minnesota de même que du Kansas (Zahm et coll., 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; Hoar et coll., 1986renvoi vers, respectivement). Les données de ces études ont été poolées afin d’obtenir un échantillonnage plus important et de permettre une approche par type de pesticide. De Roos et coll. (2003renvoi vers) ont analysé l’exposition de ces agriculteurs à des pesticides multiples (47) et leurs combinaisons. Aucune augmentation de risque de LNH n’a été observée ni pour l’exposition au 2,4-D ni pour celle au MCPA après ajustement pour les 46 autres pesticides étudiés. En Suède, Hardell et coll. (2002renvoi vers) ont poolé les résultats de deux études : l’une portant sur les LNH et l’autre sur les leucémies à tricholeucocytes « hairy cell leukaemia », une forme particulière de LNH (Hardell et Eriksson, 1999renvoi vers ; Nordström et coll., 1998renvoi vers). Le regroupement des données de ces deux études a montré une augmentation significative de risque de LNH suite à l’exposition au MCPA avec l’existence d’une relation dose-effet selon qu’il s’agisse d’une exposition de moins de 25 jours ou de plus. Signalons toutefois que la significativité statistique disparaît dans le modèle d’analyse multivariée (Hardell et coll., 2002renvoi vers ).
De nombreuses études cas-témoins se sont intéressées à l’impact des phénoxy herbicides sur l’apparition de LNH. L’exposition professionnelle au 2,4-D a fait l’objet de plusieurs études réalisées pour la plupart aux États-Unis et au Canada.
Sur les dix études que nous avons recensées en Amérique du Nord, seules trois ont rapporté un risque diminué de façon non significative (Wood et coll., 1987renvoi vers ; Zahm et coll., 1993brenvoi vers, Hohenadel et coll., 2011renvoi vers). Les sept autres (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Weisenburger, 1990renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers ; McDuffie et coll., 2001renvoi vers et 2005 ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers) ont montré un risque augmenté dont deux seulement ont atteint un seuil de significativité statistique (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; McDuffie et coll., 2001renvoi vers). Dans l’étude de Hohenadel et coll. (2011renvoi vers), alors que l’exposition au 2,4-D seul a montré un risque diminué, l’exposition au 2,4-D combinée à celle du malathion a montré un risque augmenté significativement. Sur les 5 études émanant des États-Unis, 3 ont été poolées (Hoar et coll., 1986renvoi vers ; Zahm et coll., 1990renvoi vers ; Cantor et coll., 1992renvoi vers) dans l’étude de De Roos et coll. (2003renvoi vers), l’une d’entre elles (Hoar et coll., 1986renvoi vers) ayant rapporté un risque augmenté significativement. Les deux autres études américaines ont montré, l’une une augmentation de risque et l’autre une diminution de risque de LNH au Nebraska et dans l’état de Washington, respectivement sans atteindre le seuil de significativité statistique (Wood et coll., 1987renvoi vers ; Weisenburger et coll., 1990renvoi vers). Une grande étude cas-témoins impliquant 6 provinces a été menée au Canada (Cross-Canada Study of Pesticides and Health, CCSPH) et a fait l’objet de 4 publications impliquant le 2,4-D (McDuffie et coll., 2001renvoi vers et 2005renvoi vers ; Hohenadel et coll., 2011renvoi vers ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers). La plus ancienne rapportait un risque de LNH significativement augmenté, dans l’étude de Hohenadel la significativité statistique n’était apparente que pour l’exposition au 2,4-D combinée à celle du malathion et l’étude canadienne la plus récente montrait une augmentation non significative de risque de LNH après exposition au 2,4-D.
Beaucoup moins d’études ont été réalisées en Europe et les résultats rapportés semblent moins cohérents. Des risques augmentés mais sans atteindre le seuil de significativité statistique ont été observés dans l’étude de Miligi et coll. (2003renvoi vers) mais uniquement chez des femmes exposées. Dans cette dernière étude, des risques diminués ont été observés chez les hommes. En 2006, ces mêmes auteurs (Miligi et coll., 2006renvoi vers) ont montré l’importance du port d’un équipement de protection : un risque significativement augmenté de LNH a été observé chez les professionnels ne portant pas d’équipement de protection et exposés au 2,4-D. Une étude récente impliquant 6 pays européens a montré une diminution non significative de risque de lymphomes à cellules B (Cocco et coll., 2012renvoi vers).
La plupart des études concernant une exposition professionnelle au MCPA en rapport avec les LNH émanent du Canada et de pays européens, et plus particulièrement de Suède. Les études canadiennes sont toutes des études cas-témoin de la Cross-Canada Study of Pesticides and Health. Des risques légèrement augmentés ont été observés dans deux de ces études (McDuffie et coll., 2001renvoi vers ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers) alors qu’une légère diminution de risque de LNH est observée dans la troisième (McDuffie et coll., 2005renvoi vers). Toutes les études suédoises ont montré une augmentation statistiquement significative de risque de LNH chez les professionnels exposés au MCPA (Hardell et Ericksson, 1999renvoi vers ; Hardell, 2008renvoi vers ; Eriksson et coll., 2008renvoi vers). Selon l’étude d’Eriksson et coll. (2008renvoi vers), si l’augmentation de risque touche tous les types cellulaires, elle n’est significative que pour les lymphomes à cellules B et pour les « diffuse large B cell lymphoma ». Les deux études italiennes n’ont montré qu’une très faible augmentation de risque chez les femmes (Miligi et coll., 2003renvoi vers) et chez les professionnels n’ayant pas porté d’équipement de protection (Miligi et coll., 2006renvoi vers).
Toutes les études sur l’exposition professionnelle au mecoprop en relation avec les LNH émanent du Canada et ont montré une augmentation statistiquement significative du risque (McDuffie et coll., 2001renvoi vers et 2005renvoi vers ; Hohenadel et coll., 2011renvoi vers ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers).

Sous-catégories de population à risques potentiellement accrus

Des risques augmentés (mais sans atteindre le seuil de significativité statistique) ont été observés aussi bien chez des individus possédant des caractéristiques immunologiques particulières (asthme, allergies, rhumes des foins ou les trois) que chez des individus ne présentant pas ces pathologies, suite à une exposition au 2,4-D et au Dicamba (Lee et coll., 2004arenvoi vers ; Pahwa et coll., 2012renvoi vers). L’exposition au MCPA a montré des augmentations de risques uniquement chez les individus aux caractéristiques immunologiques particulières mais pas chez les autres (Pahwa et coll., 2012renvoi vers). Pour ces trois phénoxy herbicides des valeurs légèrement supérieures ont été observées chez ceux qui présentaient des caractéristiques immunologiques particulières par rapport aux valeurs de risque rapportées pour les autres. En revanche, un risque significativement accru a été observé pour toutes les catégories de non-malades (non-asthmatiques, non-allergiques, non-asthmatiques + non-allergiques + non-rhumes des foins) exposés au MCPP (Pahwa et coll., 2012renvoi vers). Ces observations sont difficiles à interpréter d’autant plus que les modifications de risque ne vont pas nécessairement dans le même sens pour une même classe de pesticides. Les auteurs n’excluent pas que ces résultats soient dus au hasard, vu le faible nombre de cas observé dans certains groupes mais soulignent l’importance de poursuivre les investigations au sein de ces populations.
En résumé, à une exception près (étude portant sur 2 cas), aucune donnée issue des études de cohorte n’atteint la significativité avec MCPA, 2,4-D. Une étude cas-témoins (2005), nichée dans une cohorte d’agriculteurs de Californie a montré une augmentation statistiquement significative du risque de LNH aussi bien pour les hommes exposés au 2,4-D que pour les femmes, tous types de LNH confondus et plus particulièrement pour les formes extra nodulaires. D’une manière générale, les études cas-témoins individuelles les plus récentes rapportent des augmentations non significatives de risque de LNH après exposition au 2,4-D. L’exposition au 2,4-D combinée à celle du malathion a montré un risque augmenté significativement dans une étude canadienne. Après exposition au MCPA, des valeurs de risque significativement augmentées ont été observées dans toutes les études suédoises. Les autres études cas-témoins européennes et les études canadiennes ont montré des augmentations de risque de LNH non significatives. Toutes les études portant sur le mecoprop (MCPP) sont des études canadiennes qui montrent un accroissement significatif du risque de LNH. Pour les 4 phénoxy herbicides (2,4-D, dicamba, MCPA, MCPP) des valeurs de risque légèrement supérieures ont été observées chez ceux qui présentaient des caractéristiques immunologiques particulières (sans significativité statistique).

Autres pesticides ou classes de pesticides ayant suscité un intérêt particulier

Aminophosphonates glycine - glyphosate

Le glyphosate est la principale matière active du Roundup, un herbicide à large spectre, largement utilisé dans plus de 130 pays pour divers types d’applications (agriculture, industrie, forêt, serres, dégagement des voies de passage, résidentielles…). Les études épidémiologiques sur la relation entre exposition au glyphosate et développement de cancers ont tout récemment fait l’objet d’une revue (Mink et coll., 2012renvoi vers). Cette revue n’a pas mis en évidence de relation entre l’exposition au glyphosate et les cancers pris dans leur ensemble ni pour un site spécifique. Les résultats des études de biomonitoring soulignent l’importance de préciser non seulement la durée et la fréquence d’utilisation du pesticide mais aussi sa formulation. Les résultats des études épidémiologiques concernant les LNH sont rapportés dans le tableau 4.XIIrenvoi vers et synthétisés ci-dessous.

Tableau 4.XII Résultats des études épidémiologiques sur le lien entre le glyphosate et les lymphomes non hodgkiniens (LNH)

Substances
Référence
Pays
Type d’étude
Exposition
Nombre de cas
Estimateur de risque
[IC 95 %]
Cohorte prospective AHS
Glyphosate
De Roos et coll., 2005renvoi versa
États-Unis
(incidence)
Exposition professionnelle (applicateurs de pesticides)
Jours d’exposition durant la vie :
1-20
21-56
57-2 678

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
0,1-79,5
79,6-337,1
337,2-18 241

Exposés par rapport à non exposés (ever used)


29
15
17


24
15
22

92


RR
RR
RR


RR
RR
RR

RR


1,00 [référence]
0,7 [0,4-1,4]
0,9 [0,5-1,6]
p-trend=0,73

1,00 [référence]
0,6 [0,3-1,1]
0,8 [0,5-1,4]
p-trend=0,99
1,1 [0,7-1,9]
Études Cas-témoins poolées
Glyphosate
De Roos et coll., 2003renvoi versa
États-Unis (Iowa et Minnesota, Nebraska, Kansas)
3 cas-témoins poolés :
Cantor et coll., 1992renvoi vers
Hoar et coll., 1986renvoi vers
Zahm et coll., 1990renvoi vers
Agriculteurs
Régression logistique
Régression hiérarchique (incidence jugée comme augmentée si OR≥1,3 et limite inférieure de l’intervalle de confiance supérieure à 0,8)

36
36

OR
OR

2,1 [1,1-4,0]
1,6 [0,9-2,8]
Glyphosate
Hardell et coll., 2002renvoi versa
Suède
2 cas-témoins poolés (1 LNH + 1 HCL)
Exposition professionnelle
Analyse univariée
Analyse multivariée

8
8

OR
OR

3,04 [1,08-8,52]
1,85 [0,55-6,20]
Études Cas-témoins
Glyphosate
Cantor et coll., 1992renvoi versa
États-Unis (Iowa, Minnesota)
Agriculteurs
Manipulation de glyphosate (ever handled)

26

OR

1,1 [0,7-1,9]
Glyphosate
McDuffie et coll., 2001renvoi vers
Canada (6 provinces)
(cas incidents)
Exposition professionnelle
a) Âge et province de résidence
b) Ajustement supplémentaire à a) pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)

Fréquence d’exposition (nombre de jours/an) :
> 0 et ≤2
>2

51
51



28
23

OR
OR



OR
OR

1,26 [0,87-1,80]
1,20 [0,83-1,74]



1,00 [0,63-1,57]
2,12 [1,20-3,73]
Glyphosate
Hardell et Eriksson, 1999renvoi vers
(cité dans Mink et coll., 2012renvoi vers)
Suède
Analyse univariée
Analyse multivariée
4
4
OR
OR
2,3 [0,4-13]
5,8 [0,6-54]
Glyphosate
Hohenadel et coll., 2011renvoi versa
Canada (6 provinces)
Exposition professionnelle ( ?)
Glyphosate seul
Glyphosate + malathion

19
31
OR
OR

0,92 [0,54-1,55]
2,10 [1,31-3,37]
Glyphosate
Nordstrom et coll., 1998renvoi versa
Suède
Exposition professionnelle
4
OR
3,1 [0,8-12]
Glyphosate
Cocco et coll., 2012renvoi versa
6 pays européens
(EPILYMPH)
Exposition professionnelle
Lymphomes à cellules B (1 DLBCL, 1 LLC, 1 myélome multiple, 1 lymphome à cellules B non spécifié)

4

OR

3,1 [0,6-17,1]
Glyphosate
Orsi et coll., 2009renvoi versa
France (6 centres)
Exposition professionnelle : LNH
Types de LNH :
Larges cellules diffuses (DLCL)
Lymphomes folliculaires (LF)
12

5
3
OR

OR
OR
1,0 [0,5-2,2]

1,0 [0,3-2,7]
1,4 [0,4-5,2]
Glyphosate
Eriksson et coll., 2008renvoi versa
Suède
Exposition professionnelle
Ensemble
≤10 jours
>10 jours

Analyse univariée
Analyse multivariée

Types de LNH :
Tous les lymphomes à cellules B
SLL/LLC (lymphomes lymphocytiques/B-LLC)
LF (folliculaires, grades I-III)
DLBCL (lymphomes diffus à larges cellules B)
Autres lymphomes spécifiés à cellules B
Lymphomes non-spécifiés à cellules B
Lymphomes à cellules T
LNH non spécifié

29
12
17

29
29


NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR

OR
OR
OR

OR
OR


OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR

2,02 [1,10-3,71]
1,69 [0,70-4,07]
2,36 [1,04-5,37]

2,02 [1,10-3,71]
1,51 [0,77-2,94]


1,87 [0,998-3,51]
3,35 [1,42-7,89]
1,89 [0,62-5,79]
1,22 [0,44-3,35]
1,63 [0,53-4,96]
1,47 [0,33-6,61]
2,29 [0,51-10,4]
5,63 [1,44-22,0]

a Facteurs d’ajustement :
Cantor et coll. (1992renvoi vers) : Statut vital, âge, État, cigarette, historique familial de cancer lymphohématopoïétique, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Cocco et coll. (2012renvoi vers) : Âge, sexe, éducation, centre
De Roos et coll. (2003renvoi vers) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État
De Roos et coll. (2005renvoi vers) : Âge, facteurs démographiques, style de vie et autres pesticides
Eriksson et coll. (2008renvoi vers) : Âge, sexe, année de diagnostic ou d’engagement
Hardell et coll. (2002renvoi vers) : Étude, localisation, statut vital
Hohenadel et coll. (2011renvoi vers) : Âge, province, « proxy respondent »
Nordstrom et coll. (1998renvoi vers) : Âge, comté
Orsi et coll. (2009renvoi vers) : Âge, centre, statut socioéconomique
OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; HCL : leucémies à tricholeucocytes ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LF : lymphome folliculaire ; SLL : small lymphocytic lymphoma ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

Études de cohorte

À notre connaissance, aucune étude portant sur une cohorte de travailleurs en industrie de production de glyphosate n’a fait l’objet de publication dans la littérature scientifique.
Une seule étude de cohorte prospective de la AHS a rapporté des risques de LNH diminués suite à l’exposition des applicateurs au glyphosate, quelle que soit la mesure d’exposition (durant la vie, tenant compte ou non de l’intensité d’exposition) et sans qu’il y ait de tendance à l’augmentation de risque avec la dose. Une très légère augmentation de risque apparaît lors de la comparaison entre applicateurs exposés par rapport aux non exposés (ever versus never). Aucune des valeurs de risque n’a atteint un degré de significativité statistique (De Roos et coll., 2005renvoi vers).
Certains auteurs ont regroupé les données de plusieurs études cas-témoins ayant suivi la même méthodologie afin de pallier partiellement aux limitations résultant du faible nombre de cas disponibles dans les études individuelles. Ainsi, les données de trois études (cas-témoins) réalisées en Amérique du Nord (au Nebraska, dans l’Iowa et Minnesota et au Kansas) ont été « poolées » afin d’étudier le risque lié à une exposition professionnelle d’agriculteurs au glyphosate (De Roos et coll., 2003renvoi vers). Ces auteurs ont montré l’existence d’une augmentation significative du risque de LNH chez ces agriculteurs, quel que soit le modèle statistique utilisé (régression logistique ou hiérarchique), après ajustement pour l’exposition aux 46 autres pesticides étudiés, à l’âge et à l’État. Une observation similaire a été faite en Suède, après regroupement des résultats de deux études portant sur une exposition professionnelle aux pesticides (Hardell et coll., 2002renvoi vers ). L’augmentation de risque de LNH suite à une exposition au glyphosate n’a toutefois atteint un degré de significativité statistique que suite à une analyse univariée mais pas multivariée.
Plusieurs études cas-témoins ont rapporté des données sur les LNH résultants d’expositions au glyphosate. Trois études émanent d’Amérique du Nord, de l’Iowa et du Minnesota (Cantor et coll., 1992renvoi vers) du Canada (McDuffie et coll., 2001renvoi vers ; Hohenadel et coll., 2011renvoi vers), trois de Suède (Hardell et Eriksson, 1999renvoi vers ; Nordstrom et coll., 1998renvoi vers ; Eriksson et coll., 2008renvoi vers), une de France (Orsi et coll., 2009renvoi vers) et l’étude Epilymph qui concerne 6 pays européens (Cocco et coll., 2012renvoi vers). Les résultats de certaines études cas-témoins réalisées dans un même pays sont partiellement redondants. Pratiquement toutes ces études cas-témoins montrent une augmentation du risque de LNH mais un degré de significativité statistique n’a été observé que par Eriksson et coll. (2008renvoi vers) chez des professionnels exposés, dans l’ensemble, pour une exposition de plus de 10 jours, dans l’analyse univariée, et pour les lymphomes de type B et plus particulièrement pour les SLL/LLC, de même que pour les LNH de type non spécifié. Dans la première étude canadienne, McDuffie et coll. (2001renvoi vers) ont rapporté une augmentation significative du risque de LNH pour des fréquences d’exposition de plus de 2 jours par an. Dans la deuxième étude canadienne, Hohenadel et coll. (2011renvoi vers) ont montré que l’exposition au glyphosate seul n’augmentait pas le risque alors que son utilisation en combinaison avec le malathion induisait une augmentation significative du risque. Deux études ont distingué les différents types de LNH (Eriksson et coll., 2008renvoi vers ; Orsi et coll., 2009renvoi vers). Des risques significativement augmentés n’ont été rapportés que dans l’étude d’Eriksson et les types de lymphomes impliqués (SLL/LLC ; LNH non spécifié), avec des intervalles de confiance étendus.
En résumé, l’absence d’augmentation de risque de LNH observée dans l’étude de cohorte AHS ne semble pas en accord avec les résultats des études cas-témoins. Des augmentations significatives de risque de LNH ont été observées dans les études cas-témoins poolées. Toutefois, dans ces études, les OR diminuent dans les analyses de régression hiérarchiques ou multivariées. Les auteurs ont également rapporté que les types de lymphomes impliqués seraient plutôt de type SLL/LLC et LNH non spécifié.

Pyréthrinoïdes

Très peu d’études épidémiologiques ont porté sur ces classes de pesticides (tableau 4.XIIIrenvoi vers). Aucune de ces études n’a rapporté d’effet significatif. Une diminution de risque a été observée dans la cohorte nord américaine AHS, quelle que soit la mesure d’exposition et aucune tendance à l’augmentation de risque n’a été observée avec l’accroissement de l’exposition (Rusiecki et coll., 2009renvoi vers). Les études cas-témoins identifiées sont européennes. La grande majorité de ces études, poolées (Hardell et coll., 2002renvoi vers ) ou non (Miligi et coll., 2003renvoi vers ; Eriksson et coll., 2008renvoi vers ; Orsi et coll., 2009renvoi vers) ont montré une augmentation de risque de LNH sans jamais atteindre un degré de significativité statistiques. Les associations les plus fortes ont été observées pour les lymphomes de type LF (Eriksson et coll., 2008renvoi vers ; Orsi et coll., 2009renvoi vers), de type SLL/LLC, de même que pour les lymphomes à cellules T et les LNH non spécifiés (Eriksson et coll., 2008renvoi vers).

Tableau 4.XIII Résultats des études épidémiologiques sur le lien entre les pyréthrines et les lymphomes non hodgkiniens (LNH)

Substances
Référence
Pays
Type d’étude
Exposition
Nombre de cas
Estimateur de risque
[IC 95 %]
Cohorte prospective AHS
Perméthrine
Rusiecki et coll., 2009renvoi versa
États-Unis
(incidence)
Exposition professionnelle (applicateurs de pesticides)
Jours d’exposition durant la vie :
0
≤8,75
8,74-50,75
>50,75

Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
0
<59,5
59,5-220,5
≥220,5


94
8
5
5


94
7
7
4


RR
RR
RR
RR


RR
RR
RR
RR


1,00 [référence]
0,84 [0,41-1,74]
0,64 [0,26-1,68]
0,69 [0,28-1,71]
p-trend=0,22

1,00 [référence]
0,81 [0,38-1,76]
0,94 [0,43-2,02]
0,48 [0,18-1,31]
p-trend=0,18
Études Cas-témoins poolées
Pyréthrines
Hardell et coll., 2002renvoi versa
Suède
2 cas-témoins poolés
(1 LNH + 1 HCL)
Exposition professionnelle
13
OR
1,16 [0,57-2,25]
Études Cas-témoins
Perméthrine
Eriksson et coll., 2008renvoi versa
Suède
Exposition professionnelle
9
OR
1,23 [0,48-3,14]
Pyréthrine
Eriksson et coll., 2008renvoi versa
Suède
Exposition professionnelle
Ensemble
≤25 jours
>25 jours

Types de LNH :
Tous les lymphomes à cellules B
SLL/CLL (lymphomes lymphocytiques/B-LLC)
LF (folliculaires, grades I-III)
DLBCL (lymphomes diffus à larges cellules B)
Autres lymphomes spécifiés à cellules B
Lymphomes non-spécifiés à cellules B
Lymphomes à cellules T
LNH non spécifié

15
8
6


NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR

OR
OR
OR


OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR

1,74 [0,78-3,91]
1,86 [0,60-5,75]
1,36 [0,41-4,51]


1,68 [0,73-3,86]
2,40 [0,73-7,89]
2,60 [0,79-8,51]
1,25 [0,34-4,61]
1,49 [0,32-6,94]
/
2,20 [0,27-17,8]
3,14 [0,37-26,3]
Pyréthrine
Orsi et coll., 2009renvoi vers
France (6 centres)
Exposition professionnelle : LNH
Types de LNH :
Larges cellules diffuses (DLCL)
Lymphomes folliculaires (LF)
10

3
4
OR

OR
OR
1,3 [0,5-2,9]

0,8 [0,2-3,0]
3,0 [0,9-10,4]
Pyréthrinoïdes
Miligi et coll., 2003renvoi vers
Italie (9 zones agricoles)
Exposition agricole : LNH+LLC
7
OR
0,8 [0,3-2,2]
Pyréthrinoïdes
Chiu et coll., 2006renvoi vers
(mêmes sujets que Zahm et coll., 1990renvoi vers)
Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique
t(14;18)positif LNH vs. témoins
t(14;18)négatif LNH vs. témoins

8
3

OR
OR

4,9 [1,5-16,6]
NR

a Facteurs d’ajustement :
Chiu et coll. (2006renvoi vers) : Âge, sexe, personne ayant répondu, historique familial de cancer
Eriksson et coll. (2008renvoi vers) : Âge, sexe, année de diagnostic ou d’engagement
Hardell et coll. (2002renvoi vers) : Étude, localisation, statut vital
Miligi et coll. (2003renvoi vers) : Âge, zone
Orsi et coll. (2009renvoi vers) : Âge, centre, statut socioéconomique
Rusiecki et coll. (2009renvoi vers) : Âge, facteurs démographiques, style de vie et autres pesticides
OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; HCL : leucémies à tricholeucocytes ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LF : lymphome folliculaire ; SLL : small lymphocytic lymphoma ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

En résumé, très peu d’études épidémiologiques ont porté sur ces (classes de) pesticides et aucune ne laisse suspecter l’existence possible d’une relation avec le développement de LNH.
En conclusion, toutes les méta-analyses réalisées sur l’association entre l’exposition professionnelle aux pesticides et la survenue de LNH ont rapporté une augmentation du risque, le seuil de significativité statistique est atteint pour cinq sur les sept. Toutefois, une grande prudence s’impose dans l’interprétation des résultats en raison de la forte hétérogénéité existant entre les résultats des enquêtes épidémiologiques.
Les dernières données disponibles émanant de l’AHS ont montré que l’incidence des LNH et la mortalité observée chez les applicateurs exploitants agricoles, les applicateurs professionnels et chez leurs conjoints potentiellement exposés aux pesticides dans leur ensemble n’est pas statistiquement différente de celle de la population générale. En revanche, quand ces valeurs sont exprimées par rapport à celles de l’ensemble des cancers ou de l’ensemble de la mortalité toutes causes (incidence et mortalité relative) une augmentation statistiquement significative du risque est observée pour plusieurs formes de LNH. Les résultats d’incidence suggèrent que le risque serait limité aux lymphomes impliquant les cellules B.
Des associations significatives ont été rapportées avec des familles ou des substances actives de pesticides. Plusieurs études se sont intéressées au lien entre exposition aux organochlorés et LNH. Une augmentation significative du risque de LNH a été rapportée après exposition au lindane dans l’étude de cohorte prospective AHS portant sur les applicateurs ainsi que dans plusieurs études cas-témoins poolées et non poolées menées chez les agriculteurs. Les autres organochlorés identifiés comme pouvant être associés au développement de LNH parmi les agriculteurs, sont le DDT, l’aldrine (1 étude), le chlordane (1 étude) et le HCH3 . Il n’est pas exclu que certaines catégories de populations présentant des antécédents familiaux de cancers lymphohématopoïétiques, asthmatiques, porteurs de translocation t(14 ;18) puissent présenter un risque accru de LNH suite à l’exposition à certains organochlorés (lindane, DDT, chlordane, dieldrine, toxaphène). Des études cas-témoins notamment aux États-Unis et au Canada, ont rapporté des risques significativement augmentés avec les organophosphorés. Le seuil de significativité statistique n’a toutefois été atteint que pour le diazinon et pour le malathion utilisés avant 1965. L’utilisation conjointe de malathion et de carbaryl, un insecticide carbamate, a montré un effet synergique. Par ailleurs, un risque significativement accru a été observé chez les individus porteurs d’une translocation chromosomiques t(14 ;18) exposés au fonofos. Dans les populations allergiques ou asthmatiques exposées aux organophosphorés les résultats sont divergents. Concernant l’exposition aux carbamates et dithiocarbamates, l’augmentation de risque de LNH la plus cohérente a été observée chez les applicateurs pour l’herbicide butylate et, dans une moindre mesure pour les insecticides carbofuran et carbaryl. D’une manière générale, les études conduites après 2005 montrent des augmentations non significatives de risque de LNH après exposition au phénoxyherbicide 2,4-D sauf une étude canadienne qui rapporte un risque augmenté significativement pour une exposition combinée : 2,4-D avec l’insecticide organophosphoré malathion. Des augmentations de risque de LNH ont été observées avec le MCPA dans plusieurs études européennes et canadiennes, cependant les valeurs de risque n’étaient significatives que dans les études suédoises. Les études canadiennes portant sur le mecoprop (MCPP) montrent un accroissement significatif du risque de LNH. Pour les quatre phénoxyherbicides (2,4-D, dicamba, MCPA, MCPP) étudiés au sein de populations à risques potentiellement accrus, des valeurs de risque légèrement supérieures ont été observées chez ceux qui présentaient des caractéristiques immunologiques particulières (sans significativité statistique).

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