Pesticides : Effets sur la santé

2013


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Communications

Pesticides et pathologies métaboliques : données épidémiologiques

L’obésité, le diabète et les dyslipidémies sont des pathologies multifactorielles en partie expliquées par le mode de vie (sédentarité, tabagisme, obésité), et une prédisposition génétique (Fox, 2010renvoi vers). Leurs prévalences sont en augmentation et des facteurs environnementaux jouent un rôle dans leur développement (Longnecker et Daniels, 2001renvoi vers).
Parmi les risques évoqués dans la littérature figure, depuis les années 1980, celui de la perturbation endocrinienne (Mnif et coll., 2011renvoi vers), et certains pesticides ont été associés depuis à différentes pathologies du système métabolique.
Il existe un nombre important de pesticides commercialisés ou bien ayant été retirés du marché mais persistants dans l’environnement. On regroupe sous le terme de « pesticides » des composés fongicides, insecticides ou herbicides. Les plus étudiés (tableau I) sont ceux de la classe des organochlorés (OC). Ils sont classés comme polluants organiques persistants (POP) du fait de leur grande lipophilie et stabilité (Clarkson, 1995renvoi vers). Pour ce type de composés, un dosage sanguin représente une mesure cumulée de l’exposition.
Cette communication présente une revue de la littérature sur les relations entre pesticides et pathologies métaboliques en considérant l’obésité, le diabète, les dyslipidémies et les pathologies thyroïdiennes.

Tableau I Pesticides (et classes correspondantes) cités dans les études d’association avec des pathologies métaboliques

Classes de pesticides
Exemples
Organochlorés (OC)
Aldrine, chlordane, DDT, heptachlore, β/γHCH (hexachlorocyclohexane), lindane (γHCH), toxaphène, HCB (hexachlorobenzene), oxychlordane, trans-nonachlore, mirex
Organophosphorés (OP)
Chlorpyrifos, coumaphos, diazinon, dichlorvos, fonofos, malathion, phorate, parathion, terbufos, trichlorfon
Carbamates
Aldicarbe, carbaryl, carbofuran
Pyréthrinoïdes
Perméthrine
Fongicides
Benomyl, captane, chlorothalonyl, manèbe/mancozèbe, metalaxyl, zirame
Herbicides
2,4,5T, 2,4,5TP, 2,4D, alachlore, atrazine, butylate, cyanazine, paraquat, bromoxynil (phenolique), dicampa, fenoxaprop, MCPA, ethalfluraline, trialfate, trifluraline
Contaminants herbicides
Dioxine (TCDD)

Méthode de recherche bibliographique

La recherche bibliographique a été effectuée par l’utilisation de la base de données bibliographiques Medline et l’utilisation du thesaurus MeSH, en utilisant les mots-clefs cités ci-dessous. Cette recherche bibliographique complétait celle réalisée dans un premier temps par les organisateurs de l’expertise collective. Les articles devaient porter principalement sur les pesticides (thématique majeure : option Majr). La première sélection devait comporter les articles respectant chacune les conditions (a), (b), (c) et (d) ci-dessous. Un tri était ensuite effectué sur les articles pertinents pour le sujet de la revue. Si des références utiles étaient citées dans les différents papiers, celles-ci étaient intégrées au résultat de la recherche bibliographique.
Mots-clefs de la recherche bibliographique :
• (a) Pesticides [Majr]
• (b) Obesity [Mesh] OR BMI [Mesh] OR overweight [Mesh] OR diabetes mellitus [Mesh] OR thyroid disease [Mesh] OR thyroid hormones [Mesh] OR metabolic syndrome [Mesh] OR Insulin Resistance [Mesh] OR dyslipidemia [Mesh]
• (c) Languages=french OR english
• (d) Type of article=review, articles, letter
Le nombre d’articles dont la thématique principale était les pesticides était de 52 960. Parmi eux, 20 portaient sur la thématique de l’obésité, 28 sur celle du diabète et 23 sur la dysfonction thyroïdienne. Finalement, 10 articles épidémiologiques ont été retenus pour l’obésité, 22 pour le diabète ou les dyslipidémies et 9 pour les pathologies liées à la thyroïde. Respectivement 3, 4 et 1 des articles portaient sur des études de cohorte.

Présentation des données de la littérature

Obésité

La prévalence de l’obésité a augmenté en France au cours des dernières décennies, passant chez l’adulte, selon les données de l’étude Obépi, de 8,6 % en 1997 à 13,1 % en 2006 (Charles et coll., 2008renvoi vers) et à plus de 14 % en 2009. Sa définition est fondée sur le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC=poids/taille²) qui ne permet pas de distinguer, chez deux sujets de même IMC, la part de la masse grasse et sa répartition. Or, la masse grasse abdominale, plus que l’IMC, est associée à un certain nombre de complications (hypertension, dyslipidémie, diabète, complications d’ordre rhumatologiques ou respiratoires) et à une mortalité augmentée (Lee et coll., 2008renvoi vers). D’après les résultats de l’étude Obépi, le tour de taille a augmenté en France d’environ 5 cm sur cette même période de 1997 à 2009.
Il est établi que masse grasse et niveaux sanguins de pesticides lipophiles sont associés positivement. Cependant, les résultats des études épidémiologiques portant sur la relation entre une exposition aux pesticides lipophiles et surpoids, obésité ou adiposité ne s’accordent pas sur le sens de la relation. En effet, la plupart des études sont transversales, ce qui ne permet pas d’avoir d’information sur la chronologie entre le niveau de pesticides et le niveau de masse grasse corporelle. Il a été montré que la masse grasse pouvait modifier les niveaux circulants de pesticides OC, avec des niveaux qui sont supérieurs chez les sujets d’IMC élevé (Schildkraut et coll., 1999renvoi vers) ; c’est pourquoi il est conseillé d’ajuster sur le niveau de masse grasse dans les analyses entre pesticides et paramètres métaboliques connus pour lui être associés (ex : le diabète). Une autre hypothèse pourrait être une activité intrinsèque des pesticides sur le développement de la masse grasse.
Plusieurs études ont étudié cette association entre obésité, masse grasse ou IMC et exposition à des pesticides lipophiles. Une première étude de Pelletier et coll. a montré que la concentration plasmatique totale de 11 pesticides OC étaient supérieurs chez 17 sujets obèses par comparaison à 34 témoins après prise en compte de l’âge (Pelletier et coll., 2002renvoi vers). Les pesticides les plus associés étaient le pp’-DDE et l’HCB. Peu après, une revue de la littérature faisait l’état des lieux de la relation complexe entre obésité et perte de poids (Pelletier et coll., 2003renvoi vers). En effet, les sujets les plus obèses ont tendance à avoir les niveaux de contaminants lipophiles les plus élevés ; en cas de perte de poids importante, le relargage de ces substances pourrait affecter certaines fonctions (altération des fonctions immunitaires et thyroïdiennes, développement de certains cancers). Certaines pourraient même favoriser la reprise de poids (Pelletier et coll., 2003renvoi vers). La même équipe a montré, en 2004, que les pesticides OC pouvaient induire une modification du contrôle de la thermogenèse chez les obèses soumis à une perte de poids (Tremblay et coll., 2004renvoi vers). Deux études ont montré quant à elles que, l’âge serait plus prédicteur de l’exposition que l’IMC, du fait d’un cumul de l’exposition (Hue et coll., 2007renvoi vers ; Dirinck et coll., 2011renvoi vers). Ce même phénomène a été observé pour des herbicides, où l’IMC était prédicteur de la détection de l’herbicide bromoxynil (Semchuk et coll., 2004renvoi vers).
Plus récemment, trois études se sont intéressées à la question d’une exposition pendant la grossesse sur le devenir du nouveau-né (Smink et coll., 2008renvoi vers ; Karmaus et coll., 2009renvoi vers ; Mendez et coll., 2011renvoi vers), car certains pesticides passent la barrière placentaire (DDE, HCB). Smink et coll. ont montré chez environ 500 couples mères-enfants que la concentration en HCB dans le sang de cordon était associée à une augmentation du risque de surpoids de l’enfant à 6 ans après ajustement sur un certain nombre de facteurs dont l’anthropométrie de la mère (Smink et coll., 2008renvoi vers). Les enfants les plus exposés avaient une augmentation de risque respectivement de 2,5 et 3,0 d’être en surpoids ou obèse à 6 ans ; cette augmentation n’était statistiquement significative que pour le surpoids. Mendez et coll. ont montré chez 650 couples que la concentration sérique de DDE de la mère au cours du premier trimestre de grossesse était associée à une augmentation de la croissance pondérale de l’enfant dans les six premiers mois et à l’IMC à 14 mois. Les associations avec les autres pesticides OC (HCB, betaHCB, PCB) n’étaient pas statistiquement significatives (Mendez et coll., 2011renvoi vers). Karmaus et coll. ont mis en évidence une relation dose-réponse avec l’exposition des mères au DDE et l’IMC de leurs filles (Karmaus et coll., 2009renvoi vers). Les données de ces études ne permettaient pas de savoir si ces associations pouvaient être expliquées par un diabète maternel, facteur de risque d’obésité de l’enfant, car la glycémie maternelle n’a pas été prise en compte.

Diabète et dyslipidémies

Le diabète de type 2 est la forme de diabète la plus répandue chez l’adulte. Sa prévalence en France est environ 4 % (Virally et coll., 2007renvoi vers). Elle est caractérisée par une hyperglycémie – sur laquelle est fondé le diagnostic – et par une insulino-résistance. Elle est associée à de nombreuses complications telles que l’insuffisance rénale, l’infarctus du myocarde, l’AVC, des artériopathies ou des rétinopathies. Il faut noter que la plupart des sujets diabétiques sont en surpoids. Les principaux facteurs de risque sont les antécédents familiaux, une répartition abdominale des graisses ainsi que la sédentarité.
Plusieurs études ont rapporté une association entre une exposition à divers pesticides et le diabète ou des dyslipidémies.
Une étude écologique sur 262 régions de 4 États américains a mis en évidence une association entre l’exposition aux herbicides chlorophenoxy et la mortalité par infarctus du myocarde et diabète de type 2 (Schreinemachers, 2006renvoi vers).
De nombreuses autres études américaines, de type cas-témoins ou transversales, ont recherché les effets des OC sur le diabète. Codru et coll. ont montré chez 350 sujets une association entre diabète et DDE (le 3e tertile comparé au 1e OR=6,4 [2,2–18,4]) et HCB (OR=6,2 [2,3–16,9]). Dans cette étude, parmi les différents composés lipophiles présentant une augmentation du risque, l’association la plus claire est retrouvée pour l’HCB (Codru et coll., 2007renvoi vers). Dans une population de taille plus importante (n=1 300), Cox a montré que le diabète était associé à une exposition à de nombreux pesticides OC (trans-nonachlore, oxychlordane, beta-hexachlorocyclohexane, au pp’-DDT et pp’-DDE). L’association avec le pp’-DDT restait significative après ajustement sur les lipides. Chez les sujets non diabétiques, les auteurs ont mis en évidence une augmentation de la glycémie chez les sujets exposés au trans-nonachlore et beta-hexachlorocyclohexane (Cox et coll., 2007renvoi vers). À partir de l’étude américaine Nhanes, les auteurs ont montré une association forte avec l’heptachlore, l’oxychlordane, moyenne pour le pp’-DDT et faible pour le HCB, le pp’-DDE et le trans-nonachlore. Elle était non significative avec le mirex et l’aldrine (Everett et Matheson, 2010renvoi vers). Lee et coll. ont mis en évidence, dans une étude transversale de 2 000 adultes, une association entre la somme de 6 POP mise en 5 catégories selon les percentiles de sa distribution (<25e, 25e à 50e, 50e à 75e,, 75e à 90e, ≥90e) et le fait d’être diabétique (OR ajustés=1 ; 14 ; 14,7 ; 38,3 ; 37,3 ; p de tendance <0,001) et que l’obésité n’était un facteur de risque de diabète de type 2 que par l’intermédiaire de l’augmentation des POP (Lee et coll., 2006renvoi vers). Dans une étude de 90 cas et 90 témoins, le trans-nonachlore, l’oxychlordane et le mirex étaient associés à faible dose au diabète de type 2, avec une relation en U inversé (Lee et coll., 2010renvoi vers). Une autre étude a également montré des effets à faibles doses pour dix pesticides OC (Son et coll., 2010renvoi vers).
Dans une étude transversale portant sur plus de 700 sujets, le syndrome métabolique a été associé aux organochlorés (Lee et coll., 2007renvoi vers). Chez des sujets non diabétiques, la même équipe a mis en évidence des associations en U inversé, à faible dose, avec les paramètres lipidiques (le Homa qui est un indice d’insulino-résistance, les triglycérides, le cholestérol HDL), ainsi que l’IMC (Lee et coll., 2011renvoi vers). Il faut cependant noter que les effectifs étaient relativement faibles (une vingtaine par catégorie). A côté des OC, les pyréthrines ont été associés à une dysrégulation du glucose chez 3 000 ouvriers chinois (Wang et coll., 2011renvoi vers).
En Europe, Rignell-Hydbom et coll. ont montré une relation entre diabète de type 2 et PCB153 ou pp’-DDE (Rignell-Hydbom et coll., 2007renvoi vers). Ce lien était confirmé après un suivi de 6 ans (Rignell-Hydbom et coll., 2009renvoi vers). Comme Lee et coll. dans l’étude Nhanes, une récente étude de cohorte finlandaise a mis en évidence que des expositions élevées aux pesticides organochlorées (oxychlordane, trans-nonachlor, pp’-DDE) doublait la prévalence de diabète (Airaksinen et coll., 2011renvoi vers) avec un effet croissant selon la dose.
L’Agricultural Health Study est une grande étude de cohorte prospective portant sur plus de 30 000 agriculteurs, initiée dans les années 1990 (Montgomery et coll., 2008renvoi vers). En considérant une exposition cumulée à 50 pesticides (questionnaire retraçant l’exposition sur toute la vie), 7 étaient associés à une augmentation de l’incidence de diabète : 3 OC (aldrine, chlordane, heptachlore), 2 OP (dichlorvos, trichlorfon), 2 herbicides (alachlore, cyanazine). Les associations étaient plus fortes chez les sujets obèses. Une autre étude de cohorte prospective a porté sur les consommateurs de poissons issus de la pratique de pêche sportive dans la région des Grands Lacs (Turyk et coll., 2009renvoi vers). Les auteurs ont trouvé une relation dose-effet entre l’exposition au pp’-DDE et l’incidence du diabète (RR=1 ; 5,5 et 7,1 selon la dose ; p=0,008) après ajustement sur âge, IMC et sexe ainsi que d’autres caractéristiques comme l’alcool et le tabac. Une étude de cohorte rétrospective sur environ 4 000 sujets (2 000 exposés et 2 000 non exposés) en milieu professionnel, publiée en 2003, a mis en évidence une association entre le DDT et des pathologies chroniques de l’adulte (Beard et coll., 2003renvoi vers). Le SMR de l’association avec le diabète était égal à 3,57 [IC =1,16-8,32]. Une exposition aux herbicides était associée à un risque augmenté de diabète.
Les associations mises en évidence pourraient être dues à une relation de causalité inverse : la présence de diabète pourrait en effet perturber le métabolisme et notamment le taux d’élimination des pesticides étudiés. Mais cette hypothèse a été écartée, car l’élimination des POP ne semble pas associée à la durée du diabète (Michalek et coll., 2003renvoi vers).

Métabolisme thyroïdien

La thyroïde, glande sécrétrice d’hormones (T3, T4) nécessite la présence d’iode pour leur synthèse. Cette glande a notamment pour fonction la régulation de la croissance osseuse, de la température corporelle et du rythme cardiaque. En réponse à une baisse de ces hormones, l’hypophyse secrète la TSH (thyréostimuline) qui, par rétrocontrôle, stimule leur synthèse. Les pathologies thyroïdiennes peuvent donc être d’origine centrale ou périphérique, et les facteurs de risque sont l’auto-immunité, les traitements par irradiation de cancers de la tête et du cou, certains médicaments, l’âge, le déficit en iode, les femmes étant plus touchées.
Aucune étude de cohorte prospective en population générale ne porte sur le lien entre pesticides et pathologies thyroïdiennes. Il est difficile de conclure à partir des faibles associations mises en évidence dans quelques études transversales. La plupart des études qui portent sur le lien entre pesticides et pathologies thyroïdiennes sont des études en milieu professionnel : elles étudient généralement une association entre l’exposition à certaines pesticides et une modification du taux d’hormones (TSH, T3, T4) ou une hypothyroïdie.
Dans une population rurale, la concentration sérique des pesticides OC (DDT, HCB, aldrine) étaient inversement associés avec celle de la T4 (Srivastava et coll., 1995renvoi vers). Chez des danois travaillant dans des serres, l’influence de pesticides semblait faible, selon les auteurs, avec une réduction de 10-16 % de la T4 libre (Toft et coll., 2006renvoi vers). Une autre étude n’a pas montré d’association entre l’exposition au mancozeb et l’apparition de cancer de la thyroïde (Nordby et coll., 2005renvoi vers).
Les pesticides organophosphorés semblent les plus associés aux dysfonctions thyroïdiennes, avec une augmentation de la TSH et de l’hormone T4 et une diminution de la T3 chez des travailleurs exposés à ces pesticides (Lacasaña et coll., 2010arenvoi vers). Le polymorphisme du gène PON1 semblait conférer une susceptibilité augmentée à ces dysfonctions chez les sujets dont l’activité PON1 était plus faible (Lacasaña et coll., 2010brenvoi vers).
Dans une étude transversale à partir de données de l’Agricultural Health Study, Goldner a mis en évidence une association entre l’exposition aux pesticides OC (OR=1,2 [1,0–1,6]) et les fungicides (OR=1,4 [1,1–1,8]) avec l’apparition d’une hypothyroïdie chez 16 500 épouses d’agriculteurs (Goldner et coll., 2010renvoi vers).
Finalement, Langer évoque à partir d’une étude écologique un possible effet transgénérationnel (Langer et coll., 2008renvoi vers).

Discussion des résultats

En résumé, d’après les résultats de la littérature, le sens de la relation d’une exposition aux pesticides avec la masse grasse ne semble pas clairement établi. Les études portant sur le diabète de type 2 sont assez convergentes, avec une augmentation du risque chez les sujets les plus exposés, en particulier aux pesticides OC. Concernant les autres pathologies métaboliques, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d’établir un risque augmenté avéré de dyslipidémie ou d’hypothyroïdie.
Les études présentent certaines limites. Dans les études de relation entre pesticides OC et le diabète de type 2, qui sont les plus concluantes, certains facteurs de confusion potentiels ne sont pas pris en compte. La masse grasse est approchée par l’IMC qui est un indicateur imparfait. L’existence d’une perte de poids récente devrait également être considérée, ainsi que les antécédents familiaux de diabète de type 2. De plus, il existe assez peu d’études de cohorte prospective portant sur ces thématiques, alors que celles-ci permettent généralement de réduire un certain nombre de biais importants. Enfin, les études sur le diabète portent essentiellement sur des données américaines avec peu d’études européennes et aucune étude française.
Concernant la mesure de l’exposition, pour les POP (polluants organiques persistants), elle reflète l’accumulation durant la vie, car leur demi-vie est généralement longue (7 ans pour le DDT et supérieure pour le DDE). Les variations correspondent principalement à des taux d’élimination variables, fonction de l’âge, de l’allaitement ou liés à des changements de poids. Les associations semblent notamment plus fortes dans les populations exposées longtemps à faibles doses que chez celles exposées peu de temps à forte dose (Lee et coll., 2010renvoi vers). L’exposition est généralement évaluée à partir d’un prélèvement sanguin, tandis que les études en milieu professionnel utilisent généralement des questionnaires.
Les mécanismes de ces associations ne sont pas clairs, il existe assez peu de données expérimentales qui permettent d’étayer les associations mises en évidence. Les polluants organiques persistants les plus étudiés sont les PCB qui seraient capables d’agir sur la synthèse, la sécrétion, le transport, l’excrétion des hormones thyroïdiennes et leur fixation sur les récepteurs correspondants. Les associations avec l’hypothyroïdie pourraient être liées à une atteinte du transport de la thyroxine.
Des études récentes montrent un rôle majeur de l’inflammation pour expliquer ces associations entre POP et syndrome métabolique (Kim et coll., 2012renvoi vers) en agissant comme ligands du récepteur aryl-hydrocarbon AhR. Une autre hypothèse serait un effet par l’intermédiaire de ces polluants sur la flore intestinale et a récemment fait l’objet d’une revue de la littérature (Snedeker, 2012 EHP). Les auteurs concluent que les variations de la flore intestinale affectent probablement la toxicodynamie humaine et augmenterait l’exposition individuelle aux produits chimiques obésogènes et diabétogènes.
Des études ont montré que la dioxine était hypoinsulinémiante par altération de la membrane du pancréas. Les POP et dioxines pourraient altérer le métabolisme lipidique, le transport du glucose et les voies de signalisation de l’insuline. Certaines associations peuvent s’expliquer par le mécanisme de perturbation endocrinienne. C’est le cas du DDE qui a été le plus étudié. Les concentrations de POP et en particulier des OC sont très associées entre eux, il est donc difficile d’incriminer un contaminant en particulier.
En conclusion, les études épidémiologiques – et en particulier les études de cohorte – sont encore trop parcellaires pour pouvoir conclure à un risque avéré. Le sens de la relation entre pesticides et obésité n’est pas clair. Les études sont relativement concordantes vis-à-vis du risque de diabète de type 2 lié à une exposition aux pesticides. Une méta-analyse pourrait éventuellement permettre de donner une conclusion sur cette association. Il est nécessaire de poursuivre l’étude des liens entre l’exposition aux pesticides et les autres pathologies métaboliques avant de pouvoir conclure.
Jérémie Botton
Université Paris-Sud 11, Inserm UMR-S 1018 (Equipe 10)

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Cancers du sein et pesticides

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins avec 1,5 million de nouveaux cas par an dans le monde (Boyle et Levin, 2008renvoi vers), et une incidence en augmentation depuis plusieurs décennies. En France, avec plus de 50 000 nouveaux cas par an, il représente le cancer le plus fréquent chez la femme (Belot et coll., 2008renvoi vers). L’augmentation de l’incidence de ce cancer peut être expliquée par un dépistage accru de tumeurs latentes, des changements séculaires dans les facteurs de risque influençant le métabolisme hormonal comme l’âge précoce aux premières règles, la faible parité, l’âge tardif à la première grossesse, la prise de traitements hormonaux de la ménopause ou le surpoids chez les femmes ménopausées, mais des expositions environnementales et professionnelles pourraient également contribuer à l’apparition de cancers du sein (Brody et Rudel, 2003renvoi vers). Les expositions environnementales à des perturbateurs endocriniens ont été plus particulièrement mises en cause en raison de leur rôle dans la synthèse, la sécrétion, le transport, la fixation, l’action ou l’élimination des hormones naturelles qui jouent un rôle central dans le développement du cancer du sein ou d’autres cancers hormono-dépendants (Soto et Sonnenschein, 2010renvoi vers), mais d’autres mécanismes comme la formation d’adduits à l’ADN pourraient intervenir lors d’exposition à des composés chimiques reconnus comme cancérogènes mammaires chez l’animal (Gammon et Santella, 2008renvoi vers ; Rudel et coll., 2007renvoi vers). Nous décrirons ici séparément les études épidémiologiques sur le cancer du sein en lien avec les expositions professionnelles aux pesticides, et les études en lien avec les expositions environnementales basées sur la mesure de biomarqueurs d’exposition.

Expositions professionnelles

La plupart des études sur les risques de cancer en rapport avec des expositions professionnelles aux pesticides ont été effectuées chez les hommes. Le cancer du sein chez l’homme constituant un événement rare, les informations sur le cancer du sein en rapport avec les expositions professionnelles aux pesticides sont donc très parcellaires. La plupart des informations disponibles proviennent d’études effectuées chez les femmes travaillant en milieu agricole, mais les données sur les travailleuses de la production de pesticides ou d’autres professions utilisant des pesticides font en revanche largement défaut.
Dans les études en milieu agricole, les niveaux d’exposition aux pesticides observés chez les femmes étaient en général bien plus faibles que chez leurs homologues masculins, car ce sont en général les hommes qui pratiquent l’épandage sur les cultures. Cependant, l’exposition des femmes aux pesticides n’est pas toujours négligeable. Ainsi, d’après les données de l’Agricultural Health Study (Alavanja et coll., 1996renvoi vers) - une grande cohorte d’applicateurs de pesticides dans l’Iowa et la Caroline du Nord aux États-Unis - environ un tiers des conjointes d’agriculteurs avaient été amenées à appliquer elles-mêmes des pesticides. L’exposition des agricultrices et des travailleuses agricoles peut également survenir à l’occasion d’interventions dans les zones récemment traitées, en rapport avec les résidus de pesticides présents sur les feuilles et sur le sol après la pulvérisation. Cette source d’exposition est d’autant plus importante que la ré-entrée sur les parcelles récemment traitées constitue une activité fréquente chez les femmes et implique généralement beaucoup plus d’heures de travail que l’application des pesticides eux-mêmes. L’exposition des femmes peut également survenir lors de la contamination domestique à l’occasion du nettoyage des vêtements ou de l’équipement de travail contaminés. Il faut enfin signaler que des expositions aux pesticides à des niveaux élevés peut survenir chez les travailleuses agricoles amenées à pratiquer les tâches les plus exposantes dans les pays en voie de développement (Garcia, 2003renvoi vers).
Le risque de cancer du sein chez les femmes en milieu agricole est très variable d’une étude à l’autre, reflétant vraisemblablement un mode de vie et des conditions d’exposition aux pesticides variées selon les populations étudiées, mais les auteurs de ces études ont rarement cherché à quantifier les expositions individuellement et à comparer les risques de cancer en fonction des niveaux d’exposition estimés. Une étude américaine a rapporté des augmentations significatives du cancer du sein chez les agricultrices déclarant être présentes dans les cultures pendant ou peu après l’application des pesticides, ou chez celles n’utilisant pas d’équipement de protection (Duell et coll., 2000renvoi vers). À l’inverse, l’étude américaine Agricultural Health Study a rapporté que l’incidence du cancer du sein chez les femmes d’agriculteurs ayant déclaré appliquer elles-mêmes les pesticides était diminué par rapport à la population générale (Standardized Incidence Ratio SIR=0,87 ; IC 95 % [0,74-1,02]) (Engel et coll., 2005renvoi vers). Dans cette étude, les auteurs rapportaient également une augmentation du risque de cancer du sein associé avec l’utilisation de l’herbicide 2,4,5-TP (acide 2,4,5-trichlorophénoxyacétique), qui reste à confirmer, mais il n’existait pas d’association avec le nettoyage de vêtements utilisés lors de l’application.
D’autres études épidémiologiques se sont contentées de comparer le risque de cancer du sein chez les femmes en milieu agricole à celui de la population générale, sans chercher à obtenir des informations individuelles sur les sources d’exposition potentielle aux pesticides. L’incidence du cancer du sein chez les agricultrices était augmenté dans des études en Asie (Gardner et coll., 2002renvoi vers) et en Amérique du Nord (Band et coll., 2000renvoi vers). A l’inverse, une étude effectuée en France chez les femmes d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or, a rapporté que l’incidence du cancer du sein chez les femmes en secteur agricole était diminuée par rapport à toutes les autres femmes (Villeneuve et coll., 2011renvoi vers). Plusieurs études européennes (Kristensen et coll., 1996renvoi vers ; Pukkala et Notkola 1997renvoi vers ; Settimi et coll., 1999renvoi vers ; Wiklund et Dich 1994renvoi vers) ou aux États-Unis (Duell et coll., 2000renvoi vers) avaient également rapporté que l’incidence des cancers du sein était diminuée chez les agricultrices. Les conditions variées de vie et de travail des agricultrices selon les pays pourraient expliquer ces résultats apparemment contradictoires. Il est difficile d’interpréter ces résultats par rapport à l’exposition aux pesticides, du fait de multiples facteurs concomitants spécifiques du milieu agricole qui n’ont pas toujours été pris en compte et qui ont pu jouer un rôle de confusion (activité physique, alimentation, mode de vie).
Parmi les autres populations exposées professionnellement aux pesticides, une étude internationale sur les femmes travaillant dans les usines de production de phénoxy-herbicides a montré une augmentation de la mortalité par cancer du sein chez les femmes exposées aux herbicides contaminés par les dioxines (Kogevinas et coll., 1997renvoi vers). Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions quant à l’implication des herbicides dans le risque de la maladie. À notre connaissance, il n’existe pas de données sur le risque de cancer du sein chez les travailleuses de la production d’autres classes de pesticides.
Au total, le risque de cancer du sein chez les femmes travaillant dans les secteurs d’activité impliquant une exposition aux pesticides n’a pas été évalué de façon assez complète et détaillée pour en tirer des informations utiles sur le rôle joué par les pesticides dans l’apparition de ce cancer. Il est toutefois vraisemblable que les expositions dans les populations concernées ont été relativement faibles par rapport à celles des hommes. Les niveaux d’exposition devraient être quantifiés de façon plus précise dans les études futures chez les femmes exposées professionnellement.

Expositions environnementales

Les études épidémiologiques ayant examiné le lien entre le cancer du sein et l’exposition à des pesticides d’origine environnementale sont relativement nombreuses, mais elles ont porté presque exclusivement sur les insecticides organochlorés comme le DDT (dichloro-diphényl-trichloroéthane) dont les effets de perturbateurs endocriniens sont avérés. Le DDT est le premier insecticide moderne, développé durant la seconde guerre mondiale, d’abord utilisé dans la lutte contre les insectes transmettant le paludisme ou le typhus, puis comme insecticide agricole. Les composés organochlorés tels que le DDT sont persistants dans l’environnement et contaminants de la chaine alimentaire. Malgré leur interdiction dans la plupart des pays industrialisés depuis les années 1970, ils sont toujours détectables à l’état de trace dans le sang et dans les graisses de la plupart des individus du fait de leurs demi-vies de plusieurs années. Cette propriété a été mise à profit dans les études épidémiologiques pour mesurer l’exposition au DDT dans le sang ou dans les graisses, en utilisant le DDE (dichlorodiphényldichloroéthylène), principal métabolite du DDT, comme biomarqueur d’exposition. En 1993, Wolff et coll.renvoi vers ont publié une étude montrant que le risque de cancer du sein était augmenté chez les femmes ayant des concentrations sériques élevées de DDE par rapport aux femmes ayant de faibles niveaux. Un grand nombre d’études épidémiologiques publiées à la suite de ce premier rapport n’ont pas confirmé l’augmentation du risque de cancer du sein. En 2002, Calle et coll.renvoi vers dans une revue de la littérature ont conclu qu’il n’existait pas de preuves suffisantes en faveur d’une association entre les niveaux de pesticides organochlorés mesurés dans le sang et les tissus adipeux et le risque de cancer du sein. Lopez-Cervantes et coll. (2004renvoi vers) ont formulé les mêmes conclusions sur la base d’une méta-analyse sur les concentrations tissulaires de DDE. Les études plus récentes publiées depuis ces méta-analyses ont rapporté des résultats contradictoires avec 4 études ne montrant pas d’association entre les concentrations d’organochlorés et le cancer du sein (Soliman et coll., 2003renvoi vers ; McCready et coll., 2004renvoi vers ; Iwasaki et coll., 2008renvoi vers ; Itoh et coll., 2009renvoi vers) et 4 autres études montrant des associations positives (Charlier et coll., 2003renvoi vers ; Ibarluzea et coll., 2004renvoi vers ; Cassidy et coll., 2005renvoi vers ; Cohn et coll., 2007renvoi vers).
Même si la majorité des études ne mettent pas en évidence de lien entre exposition aux pesticides organochlorés et cancer du sein, il est donc difficile de trancher définitivement. Il faut également noter qu’aucune de ces études n’a porté spécifiquement sur l’exposition aux pesticides survenues à des périodes clés du développement au cours desquelles la glande mammaire pourrait être particulièrement sensibles aux effets d’expositions environnementales (Russo et coll., 1993renvoi vers et 2000renvoi vers). Ainsi les expositions au cours de la période périnatale, de l’adolescence ou des grossesses, correspondant à des phases de développement de la glande mammaire et de différenciation des cellules de l’épithélium, pourraient avoir un rôle étiologique prépondérant dans le cancer du sein. On a observé par exemple que l’exposition aux rayonnements ionisants à un âge précoce confère un risque accru de développer un cancer du sein par rapport à l’exposition plus tardive (Tokunaga et coll., 1994renvoi vers ; Land, 1995renvoi vers). La possibilité de mesurer les expositions au cours de périodes critiques du développement, et de prendre en compte la chronologie de survenue des expositions au cours de la vie, constitue ainsi un aspect très important pour mettre en évidence le lien entre polluants environnementaux et cancer du sein, rarement pris en compte dans les études épidémiologiques sur le cancer du sein. L’étude menée par Cohn et coll. (2007renvoi vers) est à cet égard tout à fait intéressante, car elle a permis d’évaluer l’exposition précoce au DDT. Cette étude cas-témoins nichée dans une cohorte de femmes membres du programme de santé Kaiser Permanente à Oakland (Californie), a utilisé des échantillons de sang recueillis puis stockés entre 1959 et 1967 pour doser les taux sériques de p,p’-DDT. Les auteurs ont constaté que les femmes qui avaient une concentration élevée de p,p’-DDT dans le sérum lors du prélèvement avaient un risque de cancer du sein augmenté de façon significative d’un facteur 5, mais seulement chez les femmes ayant moins de 14 ans en 1945 c’est-à-dire à une période où le DDT a commencé à être largement utilisé aux États-Unis. La prudence s’impose dans l’interprétation des résultats de cette seule étude qui indique que le DDT pourrait agir sur le risque de cancer du sein lorsque l’exposition survient précocement. Les circonstances de cette étude ayant permis d’estimer le risque de cancer du sein en rapport avec l’exposition précoce au DDT à un moment où le DDT était largement utilisé aux États-Unis sont assez exceptionnelles, et il sera difficile de répliquer ces résultats. Ils suggèrent que les études basées sur des concentrations de biomarqueurs effectuées au moment du diagnostic de cancer du sein dans les études cas-témoins ou quelques années auparavant dans les études de cohorte prospectives, n’ont pas permis d’évaluer les expositions aux pesticides au cours des périodes de la vie pertinentes sur le plan étiologique, ce qui pourrait expliquer l’absence d’association entre exposition aux pesticides et cancer du sein généralement observée dans ces études.
Contrairement aux pesticides organochlorés, peu d’études épidémiologiques ont porté sur les effets des autres pesticides non-organochlorés dans le risque de cancer du sein. Parmi les 8 études publiées, 4 étaient des études cas-témoins (Brody et coll., 2004renvoi vers ; O’Leary et coll., 2004renvoi vers ; Teitelbaum et coll., 2007renvoi vers ; Farooq et coll., 2010renvoi vers) qui ne comportaient pas d’information sur les expositions à des pesticides spécifiques, et une étude était de type écologique (Muir et coll., 2004renvoi vers). Les 3 autres études (Engel et coll., 2005renvoi vers ; Reynolds et coll., 2005renvoi vers ; McElroy et coll., 2007renvoi vers) ont évalué l’exposition à certains pesticides spécifiques, mais ces études sont trop peu nombreuses pour fournir des éléments de conclusion définitifs.
Au total, les éléments épidémiologiques disponibles ne permettent pas de conclure à un effet des pesticides dans l’apparition de cancers du sein. À la très grande complexité des expositions aux pesticides, s’ajoutent des difficultés supplémentaires pour le cancer du sein car les niveaux d’exposition professionnelle observés chez les femmes sont plus faibles que chez les hommes, et parce qu’il semble essentiel de pouvoir cibler les expositions survenues à des périodes critiques spécifiques du développement de la glande mammaire. La réalisation d’études épidémiologiques solides disposant d’une évaluation détaillée des expositions professionnelles ou environnementales constitue un défi majeur qui ne pourra pas être relevé facilement. Ces études devront s’appuyer sur les résultats d’études expérimentales montrant le rôle de pesticides dans la cancérogénèse des cellules mammaires, et dans le cas des polluants persistants à longue demi-vie sur la modélisation des expositions vie entière basée sur des modèles toxicocinétiques. La mise en évidence de modifications épigénétiques liées à l’exposition aux pesticides pourrait également constituer une voie de recherche d’intérêt à l’avenir.
Pascal Guénel
Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (CESP)
Inserm UMRS 1018, Villejuif

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