En 1993, nous avons rapporté le cas de quelques patientes qui avaient développé une insuffisance rénale définitive après avoir suivi un traitement amaigrissant contenant certains extraits pulvérisés d’herbes chinoises. Rapidement, nous avons suspecté [1] et démontré [2] qu’une des plantes prescrites, le Stephania tetrandra avait, en fait, été remplacé par une autre plante chinoise, l’Aristolochia fangchi, contenant des acides aristolochiques néphrotoxiques [3, 4]. Nous donnerons à cette nouvelle néphropathie le nom de néphropathie aux herbes chinoises (NHC), bien que cette terminologie soit encore l’objet d’un large débat.

Dans le courant de l’année 1992, nous avons admis dans le département de Néphrologie de l’Hôpital Erasme, à Bruxelles (Belgique), deux patientes présentant une fibrose rénale interstitielle progressant rapidement vers l’insuffisance rénale terminale [1]. Des examens sanguins antérieurs montraient une fonction rénale normale deux ans auparavant. Entre cette période et l’apparition de la maladie rénale, les patientes avaient, toutes les deux, suivi un régime amaigrissant dans un même cabinet médical bruxellois, spécialisé en médecine « esthétique », actif depuis plus de 15 ans sans avoir rencontré de problèmes médicaux particuliers. Or, les praticiens de cecabinet avaient modifié au cours de l’année 1990 la formule des gélules prescrites (un mélange d’inhibiteurs de l’appétit, de diurétiques, de tranquillisants et d’extraits végétaux laxatifs) en y introduisant des extraits pulvérisés de deux herbes chinoises, le Stephania tetrandra et le Magnolia officinalis [1]. Une enquête épidémiologique conduite en 1992 dans les autres centres bruxellois de dialyse nous a permis d’identifier sept autres patientes traitées de 1991 à 1992 pour une affection étiquetée « néphrite interstitielle chronique d’origine indéterminée ». Après vérification, il est apparu qu’elles avaient toutes suivi le traitement amaigrissant par les plantes chinoises [1]. À la suite de notre rapport, le Stephania tetrandra et le Magnolia officinalis ont été retirés du marché belge à la fin de l’année 1992. En 1998, une centaine de patientes atteintes de NHC étaient répertoriées en Belgique, 70 % d’entre elles étaient traitées par dialyse ou par transplantation rénale [5].

D’emblée, nous avons suspecté le remplacement du Stephania tetrandra par de l’Aristolochia fang-chi dans les poudres d’herbes chinoises délivrées en Belgique [1]. En effet, le Stephania tetrandra (Han Fang-ji) est classé, en médecine traditionnelle chinoise, dans la même famille thérapeutique (les Fang-ji) que l’Aristolochia Fang-chi (Guang Fang-ji). De plus, l’aspect anatomo-pathologique de la maladie ressemblait à celui de la néphropathie des Balkans, pour laquelle une des hypothèses étiologiques suggérait l’exposition chronique des populations des villages où sévissait la pathologie à des céréales contaminées par des graines d’Aristolochia clematis [6]. Enfin, les Aristolochias contiennent des acides aristolochiques dont la néphrotoxicité, au moins aiguë, avait été expérimentalement [3] et cliniquement [4] démontrée dans le passé.

L’analyse chimique des poudres contenues dans les gélules prises par les patientes a confirmé, par l’absence de tétrandrine, que ces gélules ne contenaient pas de Stephania [1]. Cependant, la première recherche d’acides aristolochiques dans les gélules a échoué [1] sans doute par destruction de ceux-ci par les procédés d’extraction initialement utilisés [2]. En revanche, l’analyse phytochimique d’échantillons pulvérisés provenant de douze lots différents d’herbes chinoises délivrées en Belgique sous le nom de Stephania tetrandra a confirmé que la majorité de ces lots ne contenait pas de tétrandrine mais bien des acides aristolochiques (0,65 ± 0,56 mg/g) [2].

Après la publication des cas initiaux [1], d’autres cas ont été rapportés dans divers pays [7- 22] dans le contexte d’une cure d’amaigrissement, mais aussi en dehors de ce contexte (Tableau I).

Tableau I. Revue des cas publiés de néphropathies secondaires à la phytothérapie chinoise. AA-H : démonstration de la présence d’acides aristolochiques dans les extraits végétaux incriminés; AA-ADN: démonstration de la présence d’adduits de l’ADN formés par les acides aristolochiques dans le tissu rénal des patients; IRC: insuffisance rénale chronique; ND: non déterminé. Les nombres de cas sont indiqués entre parenthèses. (a) Les cas initiaux de la référence [1] sont intégrés dans les 39 cas de la référence [29]. La référence [2] concerne AA-H et la référence [29] AA-ADN. (b) La référence [39] démontre la présence d’AA-ADN dans 5 cas de la référence [7]. (c) Le mélange comprend: Panax quinquefolius, Cynanchum otophyllum, Rubia yunnanensis, Rheum officinale et Nelumbo nucifera. (d) Les deux cas de la référence [10] sont repris dans la revue [11] qui mentionne la présence d’AA-H. (e) La première publication dans une revue japonaise de 1997 est citée dans la référence [14]. La référence [13] démontre AA-H, ses 2 cas sont repris dans la revue [14]. (f) La référence [16] démontre la présence d’AA-ADN dans un des cas de la référence [15].

Tableau I. Revue des cas publiés de néphropathies secondaires à la phytothérapie chinoise. AA-H : démonstration de la présence d’acides aristolochiques dans les extraits végétaux incriminés; AA-ADN: démonstration de la présence d’adduits de l’ADN formés par les acides aristolochiques dans le tissu rénal des patients; IRC: insuffisance rénale chronique; ND: non déterminé. Les nombres de cas sont indiqués entre parenthèses. (a) Les cas initiaux de la référence [1] sont intégrés dans les 39 cas de la référence [29]. La référence [2] concerne AA-H et la référence [29] AA-ADN. (b) La référence [39] démontre la présence d’AA-ADN dans 5 cas de la référence [7]. (c) Le mélange comprend: Panax quinquefolius, Cynanchum otophyllum, Rubia yunnanensis, Rheum officinale et Nelumbo nucifera. (d) Les deux cas de la référence [10] sont repris dans la revue [11] qui mentionne la présence d’AA-H. (e) La première publication dans une revue japonaise de 1997 est citée dans la référence [14]. La référence [13] démontre AA-H, ses 2 cas sont repris dans la revue [14]. (f) La référence [16] démontre la présence d’AA-ADN dans un des cas de la référence [15].

En dehors de quelques cas qui se sont manifestés par un syndrome de Fanconi [13, 14, 20, 22], la majorité des cas ont été caractérisés par une insuffisance rénale chronique évoluant, pour 70 % d’entre eux, vers l’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse itérative et/ou une transplantation rénale. Souvent, l’insuffisance rénale a été découverte fortuitement à l’occasion d’un examen sanguin de routine. En effet, la néphropathie ne s’accompagne ni d’albuminurie ni d’anomalies du sédiment urinaire. Histologiquement, la lésion principale est une fibrose interstitielle pauci-cellulaire avec atrophie tubulaire. Les glomérules sont relativement épargnés, mais il existe cependant un collapsus des capillaires, une fragmentation de la membrane basale et un épaississement fibreux de la capsule de Bowman [23, 24]. Un gonflement endothélial et un épaississement fibreux de la paroi des artérioles interlobulaires et efférentes ont également été observés [24]. Le processus de fibrose s’étendait également à la paroi urothéliale [23].

Les acides aristolochiques sont connus, expérimentalement, pour leurs effets mutagènes et cancérogènes [25]. L’attention avait été attirée sur la présence d’atypies cellulaires de l’urothélium sur les pièces de néphrectomies réalisées lors de la transplantation rénale chez 4 patientes [23]. Des cas isolés d’urothéliomes ont ensuite été rapportés [16, 26, 27]. En conséquence, il est maintenant proposé aux patients atteints de NHC et traités par dialyse et transplantation de subir une urétéro-néphrectomie bilatérale des reins propres. Ce faisant, l’examen anatomo-pathologique des pièces opératoires a montré la présence de carcinomes urothéliaux du bassinet et/ou de l’uretère dans 4 cas sur 10 dans une série [28] et dans 18 cas sur 39 dans notre série [29].

La néphrotoxicité des acides aristolochiques rapportée dans le passé concernait uniquement une forme aiguë de nécrose tubulaire [3, 4]. Les premières tentatives de reproduire expérimentalement la fibrose interstitielle échouèrent. Ainsi, l’administration orale d’acides aristolochiques (10 mg/kg, 5 jours par semaine, pendant 3 mois) induisit des tumeurs de l’estomac mais aucune fibrose de l’interstitium rénal [30]. En revanche, l’injection intrapéritonéale d’acides aristolochiques (0,1 mg/kg, 5 jours par semaine, pendant 17 à 21 mois) chez le lapin reproduisit une fibrose rénale interstitielle sévère ainsi que des tumeurs du tractus urinaire [31]. En nous inspirant du modèle expérimental de la ciclosporine, nous avons été capables d’induire, chez le rat Wistar mâle soumis à un régime hyposodé et auquel était administré quotidiennement pendant 35 jours par voie sous cutanée 10 mg/kg d’acides aristolochiques, une insuffisance rénale, une fibrose interstitielle caractéristique et des tumeurs urothéliales [32].

La néphrotoxicité et l’oncogénicité des plantes médicinales chinoises contenant des acides aristolochiques ne font plus de doute : nous avons démontré une corrélation positive entre la dose cumulée de plantes chinoises administrées aux patientes de notre cohorte et la sévérité de la maladie rénale mesurée par la pente de l’évolution de l’inverse de la créatininémie au cours du temps [33]. Cette dose cumulée était également un facteur de risque significatif pour le développement d’un carcinome urothélial [29].

Au vu des lésions des artérioles interlobulaires et afférentes décrites dans les observations initiales [23, 24], l’hypothèse d’une atteinte vasculaire primitive avec ischémie tubulaire et fibrose interstitielle secondaire a été avancée [24]. Il faut cependant relever que les modèles expérimentaux [31, 32] reproduisent l’atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle alors que les vaisseaux y sont parfaitement préservés.

Leur mode d’action

Les acides aristolochiques I et II sont structuralement apparentés aux acides carboxyliques du nitrophénantrène. Ils sont métaboliquement activés par nitroréduction en aristolactams I et II capables de former des adduits avec l’adénosine ou la guanosine de l’ADN (Figure 1) [40].

Figure 1. Métabolisme des acides aristolochiques : activation métabolique en aristolactams et formation d’adduits de l’ADN. Le radical R peut être OCH3 pour les composés I et H pour les composés II. Les acides aristolochiques I ou II subissent une nitroréduction et sont transformés en aristolactam I ou II. En présence d’ADN, ils forment des adduits avec l’adénosine (7 désoxy-adénosine-N6yl aristolactam) ou la guanosine de l’ADN (7 désoxy-guanosine-N2yl aristolactam).

Figure 1. Métabolisme des acides aristolochiques : activation métabolique en aristolactams et formation d’adduits de l’ADN. Le radical R peut être OCH3 pour les composés I et H pour les composés II. Les acides aristolochiques I ou II subissent une nitroréduction et sont transformés en aristolactam I ou II. En présence d’ADN, ils forment des adduits avec l’adénosine (7 désoxy-adénosine-N6yl aristolactam) ou la guanosine de l’ADN (7 désoxy-guanosine-N2yl aristolactam).

Ainsi, six ans après l’arrêt de l’exposition aux plantes chinoises, on retrouvait encore dans le tissu rénal des patientes de la cohorte belge: 1,2 à 16,6 par 10⁹ nucléotides normaux de 7 désoxyadénosine-N⁶yl aristolactam I, 0,6 à 6,8 par 10⁹ nucléotides normaux de 7 désoxy-adénosine-N⁶yl aristolactam II et 0,4 à 8,2 par 10⁹ nucléotides normaux de 7 désoxyguanosine-N²yl aristolactam I [29].

La toxicité tubulaire des acides aristolochiques pourrait être expliquée par cette altération de l’ADN cellulaire. En effet, dans le modèle des cultures cellulaires du tube proximal d’opossum [37], il existait une corrélation positive entre les doses d’acides aristolochiques introduits dans le milieu de culture et, d’une part, l’importance de la réduction de l’endocytose protéique et, d’autre part, la quantité d’adduits d’ADN formés par les aristoloctams. Ces observations suggèrent que les modifications de l’ADN des cellules tubulaires par les acides aristolochiques ont altéré la synthèse protéique de la mégaline, récepteur de la bordure en brosse responsable de l’endocytose des microprotéines [37].

Les adduits d’ADN formés par les acides aristolochiques ont un effet pré-mutagénique. Dans les tumeurs induites expérimentalement chez le rat et chez la souris par les acides aristolochiques, une mutation du codon 61 du proto-oncogène Ha-ras a été démontrée [41]. Dans les tumeurs urothéliales des patientes atteintes de NHC, une surexpression de p53, suggérant une mutation de ce gène suppresseur de tumeur, a été documentée en corrélation avec la sévérité des atypies cellulaires [28]. Le rôle respectif des adduits d’ADN formés par les acides aristolochiques et la mutation de p53 dans la carcinogenèse associée à NHC reste à explorer, de même que la relation entre la toxicité tubulaire proximale et le développement de la fibrose interstitielle. Pour ce dernier point, un relais immunologique a été suggéré: nous avons montré un ralentissement de la progression de l’insuffisance rénale par un traitement aux stéroïdes chez quelques patientes atteintes de NHC [33, 42]. Cet effet favorable peut étonner compte tenu du caractère pauci-cellulaire de la fibrose interstitielle caractéristique de cette néphropathie [23, 24]. Il faut cependant noter que les échantillons humains ont été souvent obtenus à des stades avancés de la néphropathie. En revanche, le modèle expérimental du rat montre un important infiltrat lymphocytaire au stade précoce [32]. Quoi qu’il en soit, le traitement par les stéroïdes a, au mieux, ralenti la progression de la néphropathie sans en modifier la nature irréversible [33].

L’expérience clinique indique d’importantes différences individuelles dans la susceptibilité à la toxicité des plantes chinoises. L’étude des mécanismes enzymatiques de l’activation métabolique par nitroréduction des acides aristolochiques a ouvert quelques perspectives explicatives: des préparations de microsomes sont capables, in vitro, de produire des adduits d’ADN par des acides aristolochiques [40, 43]. Ce modèle expérimental a permis de démontrer le rôle des cytochromes P450 A₁ et A₂ [40] et de la prostaglandine H synthétase [43] dans l’activation métabolique des acides aristolochiques. L’activation par la prosta-glandine H synthétase pourrait expliquer la localisation préférentielle de l’effet toxique des acides aristolochiques dans le rein et les voies urinaires [43] tandis que le polymorphisme génétique du P450 pourrait expliquer les différences individuelles de susceptibilité [40].

À la suite d’une « épidémie » d’insuffisances rénales survenant chez des patientes suivies dans un cabinet médical bruxellois spécialisé en cures d’amaigrissement, une nouvelle cause de fibrose rénale interstitielle compliquée de cancer des voies urinaires a été identifiée. Cette maladie a été attribuée aux acides aristolochiques contenus dans certaines plantes utilisées en médecine chinoise traditionnelle. Des cas similaires sont maintenant rapportés partout dans le monde. La Food and Drug Administration relève au moins 70 plantes et 14 différents mélanges d’herbes contenant des acides aristolochiques utilisés dans les médecines traditionnelles. Des cas, plus nombreux encore, sont donc à attendre. Par exemple, l’usage d’Aristolochia en médecine traditionnelle pourrait expliquer la fréquence particulièrement élevée de néphrites interstitielles chroniques dans la population indienne [44]. Sur le plan de la physiologie et de la biologie, les acides aristolochiques ouvrent des voies nouvelles d’exploration expérimentale de la fibrogenèse et de la tumorigenèse dont l’intérêt pour la pathologie humaine est maintenant évident. Enfin, l’identification de complications particulièrement graves (urémies terminales, cancers des voies urinaires) secondaires à des traitements par des plantes médicinales soulèvent de sérieuses questions en terme de santé publique. Si le mythe de la nature bienfaisante résistera sans doute à ces évidences scientifiques, il n’en reste pas moins que les autorités sanitaires devraient exiger que les remèdes dit « naturels » soient soumis aux mêmes contrôles de qualité, de toxicité et de conformité que les autres médicaments [45].