L’athérosclérose est caractérisée par la formation de plaques d’athérome constituant des sites inflammatoires dans la paroi artérielle avec accumulation de lipides et d’éléments fibreux (Figure 1) [ 1– 3]. L’hypercholestérolémie est l’un des principaux facteurs de risque de la maladie. L’incidence des accidents coronariens est directement liée au taux plasmatique de cholestérol-LDL (low density lipoprotein) et inversement liée au taux de cholestérol-HDL (high density lipoprotein) [ 4, 5]. Ainsi, le métabolisme du cholestérol (Figures 2 et 3) est un élément clé du développement des maladies cardiovasculaires [ 6, 7].

Figure 1. Formation d’une lésion athéromateuse. Les sites privilégiés de formation des lésions sont les embranchements des vaisseaux qui correspondent aux zones de turbulence du courant sanguin. Dans ces zones, les forces hémodynamiques changent les propriétés de l’endothélium en augmentant notamment sa perméabilité aux LDL (low density lipoprotein) circulantes. Les LDL diffusent dans la paroi vasculaire où elles se trouvent piégées dans le réseau de fibres et subissent des modifications oxydatives. Les LDL faiblement oxydées ainsi formées ont des propriétés pro-inflammatoires : elles induisent dans les cellules endothéliales la production de molécules d’adhérence (VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1), de facteurs chimio-attractants (MCP1 : monocyte chemoattractant protein 1) et de facteurs de différenciation (M-CSF : macrophage colony stimulating factor-1). Ces modifications dans les cellules endothéliales permettent aux monocytes circulants d’adhérer à la paroi vasculaire, d’y pénétrer et de s’y différencier en macrophages résidents. La production de MCP1 et de M-CSF par ces macrophages maintient un état d’inflammation chronique dans la lésion. Les LDL continuent à subir des modifications et sont transformées en LDL fortement oxydées qui sont reconnues par les récepteurs « éboueurs » (scavengers) des macrophages, dont le CD36 (cluster of differenciation 36). La capture des LDL oxydées par ces récepteurs n’étant pas contrôlée, les macrophages accumulent des lipides et se transforment en cellules spumeuses, qui sont à l’origine de la lésion précoce du type strie graisseuse, élément clé du processus d’athérogenèse. La lésion évolue ensuite successivement vers les stades fibreux et complexe et peut aboutir à la rupture qui provoquera la formation d’un thrombus occluant la lumière du vaisseau sanguin. Les cibles moléculaires ou les processus qu’il faut inhiber pour ralentir le développement des lésions athéromateuses sont indiqués en rouge.

Figure 1. Formation d’une lésion athéromateuse. Les sites privilégiés de formation des lésions sont les embranchements des vaisseaux qui correspondent aux zones de turbulence du courant sanguin. Dans ces zones, les forces hémodynamiques changent les propriétés de l’endothélium en augmentant notamment sa perméabilité aux LDL (low density lipoprotein) circulantes. Les LDL diffusent dans la paroi vasculaire où elles se trouvent piégées dans le réseau de fibres et subissent des modifications oxydatives. Les LDL faiblement oxydées ainsi formées ont des propriétés pro-inflammatoires : elles induisent dans les cellules endothéliales la production de molécules d’adhérence (VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1), de facteurs chimio-attractants (MCP1 : monocyte chemoattractant protein 1) et de facteurs de différenciation (M-CSF : macrophage colony stimulating factor-1). Ces modifications dans les cellules endothéliales permettent aux monocytes circulants d’adhérer à la paroi vasculaire, d’y pénétrer et de s’y différencier en macrophages résidents. La production de MCP1 et de M-CSF par ces macrophages maintient un état d’inflammation chronique dans la lésion. Les LDL continuent à subir des modifications et sont transformées en LDL fortement oxydées qui sont reconnues par les récepteurs « éboueurs » (scavengers) des macrophages, dont le CD36 (cluster of differenciation 36). La capture des LDL oxydées par ces récepteurs n’étant pas contrôlée, les macrophages accumulent des lipides et se transforment en cellules spumeuses, qui sont à l’origine de la lésion précoce du type strie graisseuse, élément clé du processus d’athérogenèse. La lésion évolue ensuite successivement vers les stades fibreux et complexe et peut aboutir à la rupture qui provoquera la formation d’un thrombus occluant la lumière du vaisseau sanguin. Les cibles moléculaires ou les processus qu’il faut inhiber pour ralentir le développement des lésions athéromateuses sont indiqués en rouge.

Figure 2. Voies d’entrée (en rouge) et de sortie (en vert) du cholestérol de l’organisme. Le cholestérol peut provenir de l’alimentation, qui est à l’origine d’environ un tiers des apports journaliers, ou de la biosynthèse, responsable de l’apport des deux tiers restants. La seule voie importante d’élimination du cholestérol est sa transformation hépatique en acides biliaires. Le foie excrète le cholestérol et les acides biliaires dans la bile qui est déversée dans la lumière intestinale au moment de la prise alimentaire. La fraction non (ré)absorbée d’acides biliaires et de cholestérol est éliminée dans les fèces.

Figure 2. Voies d’entrée (en rouge) et de sortie (en vert) du cholestérol de l’organisme. Le cholestérol peut provenir de l’alimentation, qui est à l’origine d’environ un tiers des apports journaliers, ou de la biosynthèse, responsable de l’apport des deux tiers restants. La seule voie importante d’élimination du cholestérol est sa transformation hépatique en acides biliaires. Le foie excrète le cholestérol et les acides biliaires dans la bile qui est déversée dans la lumière intestinale au moment de la prise alimentaire. La fraction non (ré)absorbée d’acides biliaires et de cholestérol est éliminée dans les fèces.

Les dyslipidémies étant une des causes majeures de l’athérosclérose, les principaux médicaments utilisés visent à les corriger. Trois types de médicaments sont disponibles (les statines, les fibrates, les résines), auxquels s’ajoutent trois produits, la niacine, le probucol, et l’ézétimibe (Figure 3).

Figure 3. Métabolisme du cholestérol et cibles moléculaires des médicaments contre l’athérosclérose (existants ou en développement). Les cibles moléculaires visées par de nouvelles molécules médicamenteuses sont indiquées en vert (cibles qu’il faudrait activer) ou en rouge (cibles qu’il faudrait inhiber). Dans l’intestin, le cholestérol solubilisé par les acides biliaires (AB) est absorbé par les entérocytes grâce à un ou plusieurs transporteurs du cholestérol inconnus à ce jour. Le cholestérol libre (CL) absorbé est transformé en cholestérol estérifié (CE) par l’enzyme ACAT2 (acyl-coenzyme A :cholesterol acyltransferase 2) et incorporé dans les chylomicrons (CM) par l’action de la MTP (microsomal transfer protein). Le cholestérol libre pourrait aussi être expulsé des entérocytes vers la lumière intestinale par la protéine ABCA1 (adenosine triphosphate-binding cassette A1). La réabsorption des acides biliaires par l’intestin se fait grâce au transporteur membranaire IBAT (ileal sodium-dependent bile acid transporter) et une protéine cytosolique I-BABP (ileal bile acid binding protein) (‹).

Figure 3. Métabolisme du cholestérol et cibles moléculaires des médicaments contre l’athérosclérose (existants ou en développement). Les cibles moléculaires visées par de nouvelles molécules médicamenteuses sont indiquées en vert (cibles qu’il faudrait activer) ou en rouge (cibles qu’il faudrait inhiber). Dans l’intestin, le cholestérol solubilisé par les acides biliaires (AB) est absorbé par les entérocytes grâce à un ou plusieurs transporteurs du cholestérol inconnus à ce jour. Le cholestérol libre (CL) absorbé est transformé en cholestérol estérifié (CE) par l’enzyme ACAT2 (acyl-coenzyme A :cholesterol acyltransferase 2) et incorporé dans les chylomicrons (CM) par l’action de la MTP (microsomal transfer protein). Le cholestérol libre pourrait aussi être expulsé des entérocytes vers la lumière intestinale par la protéine ABCA1 (adenosine triphosphate-binding cassette A1). La réabsorption des acides biliaires par l’intestin se fait grâce au transporteur membranaire IBAT (ileal sodium-dependent bile acid transporter) et une protéine cytosolique I-BABP (ileal bile acid binding protein) (‹).

(‹) m/s 2004, n° 1, p. 73

L’effet hypocholestérolémiant des statines est dû à la diminution de la biosynthèse du cholestérol par inhibition de l’enzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase. Ces molécules médicamenteuses ont de plus des effets anti-athérogènes sur la paroi vasculaire (anti-inflammatoire, stabilisation de la plaque) [ 8– 10]. La combinaison de ces effets des statines peut être à l’origine de leur efficacité démontrée par des études cliniques : diminution d’environ 30 % du nombre d’événements cardiovasculaires et de décès [ 11]. Cette efficacité en fait des médicaments de choix pour la prévention de l’athérosclérose. L’effet principal des fibrates réside dans la diminution du taux des triglycérides plasmatiques. Ce sont des agonistes du peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPARalpha) conduisant à l’activation de la lipoprotéine lipase et l’augmentation des apolipoprotéines AI et AII, constituants majeurs des HDL [ 12]. Les résines favorisent une élimination accrue des acides biliaires dans les fèces, ce qui augmente leur synthèse à partir du cholestérol. La niacine et le probucol sont peu utilisés, notamment en raison d’une mauvaise tolérance ou d’une faible efficacité [ 9]. L’ézétimibe, un produit hypocholestérolémiant commercialisé pour la première fois aux États-Unis en novembre 2002, est un inhibiteur spécifique de l’absorption intestinale du cholestérol (Figure 3). Il agirait sur le/les transporteur(s) de cholestérol dans les entérocytes. Il s’impose avant tout comme un complément aux statines et permet une réduction supplémentaire de la cholestérolémie de 15-20 % par rapport à l’utilisation d’une statine seule [ 13, 14].

Parmi les produits non ciblés sur le métabolisme lipidique, il faut noter les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (hypotenseurs) qui exercent une action anti-inflammatoire et réduisent le nombre d’événements cardiovasculaires [ 15].

Le présent article étant axé sur les futurs médicaments contre l’athérosclérose, le lecteur trouvera plus d’informations sur les médicaments existants dans les publications citées.

Des études épidémiologiques et cliniques indiquent l’existence d’une relation directe et continue entre la cholestérolémie et le risque cardiovasculaire. Différentes observations suggèrent qu’il n’existe pas de seuil de cholestérol-LDL en dessous duquel une réduction supplémentaire ne produirait pas de bénéfices sur ce risque. Ainsi, la notion du lower is better associée aux taux recommandés de cholestérol-LDL à atteindre chez les patients implique de réfléchir à la façon de réduire plus efficacement ces taux [ 16]. Cette réduction peut être atteinte en augmentant les doses de statines. Ces doses élevées pouvant être toxiques, il serait plus bénéfique de combiner des doses modérées de statines avec des agents hypocholestérolémiants possédant de nouveaux mécanismes d’action sur le métabolisme lipidique. Le traitement de l’athérosclérose pourrait être amélioré par l’utilisation de produits qui agissent directement sur la paroi vasculaire en empêchant la formation des lésions. D’un intérêt thérapeutique notable, ces produits anti-athéromateux n’existent pas encore aujourd’hui dans la pratique médicale, mais sont en cours de développement.

La recherche de nouveaux agents thérapeutiques est fondée sur la modification de l’activité d’une cible moléculaire précise. Pour certaines cibles du métabolisme du cholestérol, des molécules médicamenteuses ont déjà été identifiées et sont en cours de développement préclinique ou clinique [ 17– 20] (Figure 3).

Dans le sang, la lipoprotéine lipase (LPL) hydrolyse les triglycérides portés par les chylomicrons et libère les acides gras pour les tissus. Le foie est le site de synthèse du cholestérol dont l’étape limitante est catalysée par l’enzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase. Le foie est aussi le site exclusif de la transformation du cholestérol en AB dont l’enzyme limitante est la cholestérol 7-alpha-hydroxylase. Le foie utilise le cholestérol pour l’assemblage des VLDL (very low density lipoprotein) à l’aide de l’ACAT2 et de la MTP. Dans la circulation, les VLDL sont transformées en LDL (low density lipoprotein), dont le rôle est d’apporter le cholestérol aux tissus périphériques qui captent les LDL grâce à leur récepteur (LDL-R). Dans les tissus, le cholestérol peut être stocké sous forme d’esters (CE) grâce à l’enzyme ACAT1, ou son excès peut être transporté à l’extérieur des cellules par des protéines telle que le transporteur ABCA1 pour former des HDL (high density lipoprotein). Les HDL transportent le cholestérol excédentaire des tissus vers son site d’élimination (foie). Dans la circulation les HDL sont remodelées grâce aux différentes enzymes dont la LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) et la CETP (cholesterol ester transfer protein). Un des récepteurs via lesquels les HDL délivrent le cholestérol au foie est le SR-B1 (scavenger receptor class B type 1). Les principaux médicaments contre l’athérosclérose sont les statines (inhibiteurs d’HMG CoA réductase), les fibrates (baisse des triglycérides plasmatiques), et les résines (inhibiteurs de réabsorption des acides biliaires).

Inhibiteurs de squalène synthase

L’acétate est le précurseur de molécules stéroïdes et non stéroïdes (Figure 4). L’inhibition de l’HMG CoA réductase peut provoquer des effets secondaires dus au déficit de produits non stéroïdes. Les médicaments qui agiraient spécifiquement sur la voie de synthèse des produits stéroïdes n’induiraient pas de tels effets, tout en baissant la cholestérolémie. Ainsi, les inhibiteurs de squalène synthase, enzyme catalysant la première étape de synthèse des stérols, ont été étudiés [ 21]. Cependant, l’accumulation du farnésyl pyrophosphate consécutive à cette inhibition s’est révélée toxique chez l’animal. De plus, l’inhibition des étapes finales de synthèse du cholestérol pourrait avoir des conséquences graves au vu des études réalisées avec le triparanol¹ chez l’animal [ 22]. Ainsi, la prudence s’impose concernant les inhibiteurs de synthèse du cholestérol, ce qui pourrait expliquer le faible nombre d’inhibiteurs de squalène synthase en développement clinique [20].

Figure 4. Voie de synthèse des isoprénoïdes. Le point de départ de cette voie est l’acétate qui est converti grâce à plusieurs enzymes, dont la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase, en farnésyl-pyrophosphate. Ce dernier est le point d’embranchement vers la synthèse de produits stéroïdes (cholestérol) ou de produits non stéroïdes (ubiquinone, dolichols, hème A…). La squalène synthase catalyse la première étape de la voie de synthèse spécifique des stéroïdes. PP : pyrophosphate.

Figure 4. Voie de synthèse des isoprénoïdes. Le point de départ de cette voie est l’acétate qui est converti grâce à plusieurs enzymes, dont la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase, en farnésyl-pyrophosphate. Ce dernier est le point d’embranchement vers la synthèse de produits stéroïdes (cholestérol) ou de produits non stéroïdes (ubiquinone, dolichols, hème A…). La squalène synthase catalyse la première étape de la voie de synthèse spécifique des stéroïdes. PP : pyrophosphate.

Bien que de grands progrès aient été réalisés ces 20 dernières années pour prévenir l’athérosclérose, celle-ci reste toujours la principale cause de mortalité dans les pays industrialisés. Les stratégies actuelles, qui visent avant tout à modifier les paramètres lipidiques plasmatiques, n’apportent pas de solution thérapeutique à l’ensemble des patients. Des études plus fines des mécanismes physiologiques impliqués sont donc à poursuivre pour proposer de nouvelles approches médicamenteuses. Des médicaments anti-athéromateux qui empêcheraient l’accumulation de cholestérol ou diminueraient l’inflammation directement au niveau de la paroi vasculaire pourraient réduire efficacement l’athérogenèse. L’intérêt de nouveaux produits hypocholestérolémiants, qui pourront difficilement concurrencer les statines, réside dans la possibilité de les administrer avec ces dernières, de façon à atteindre les valeurs recommandées de cholestérolémie et éviter la toxicité observée à des doses élevées de statines. Malgré leur complexité, le métabolisme du cholestérol et le mécanisme d’athérogenèse sont une source riche de cibles moléculaires étudiées pour développer de nouveaux médicaments contre l’athérosclérose. Les travaux qui en découlent devraient contribuer à diminuer l’impact négatif des maladies cardiovasculaires sur la longévité, non seulement dans les pays industrialisés, mais également dans le reste du monde, car ces maladies n’ont pas de limites socio-économiques ou géographiques. ¹

Les auteurs souhaitent remercier Christian Guffroy de l’équipe Veille scientifique et concurrentielle de Fournier Pharma pour la mise à leur disposition des informations utiles à la rédaction de cet article, ainsi que Christiane Legendre et Patrick Dutartre pour la lecture critique du manuscrit.