L’énigme immunologique de la grossesse chez les animaux vivipares - le fœtus et ses annexes extra-embryonnaires expriment des molécules d’origine paternelle, normalement reconnues par la mère comme du « non-soi  » - a, depuis plusieurs décennies, fait l’objet d’innombrables articles, revues et discussions. Plusieurs avancées significatives ont récemment permis de clarifier un certain nombre de mécanismes moléculaires à l’origine de cette énigme. L’objectif de cette revue est de décrire de façon simplifiée ces découvertes qui, si elles ont été bien souvent effectuées dans des modèles murins, sont très probablement applicables à l’espèce humaine. Le lecteur pourra également se référer à d’autres revues récentes, plus exhaustives, écrites par des experts reconnus du sujet [ 1– 5].

Chez les espèces vivipares, l’embryon transite dans l’oviducte de la mère, puis se niche et se développe dans l’utérus, où certaines de ses annexes extra-embryonnaires sont alors en contact avec des tissus maternels. Son génome étant pour moitié d’origine paternelle (en cas de dons d’ovocytes, le génome fœtal est même totalement allogénique), le fœtus peut présenter aux cellules effectrices du système immunitaire maternel des molécules du « non-soi  » reconnues comme étrangères par la mère.

Durant la gestation humaine, le fœtus lui-même, baignant dans le liquide amniotique, n’est pas en contact direct avec les tissus maternels. Seules les cellules trophoblastiques, dérivées du trophectoderme, d’origine fœtale, sont en contact local direct et continu avec des cellules d’origine maternelle, sanguines ou utérines. Les différents sites d’interaction constituent les interfaces fœtomaternelles, au nombre de quatre : interface syncytiotrophoblaste/espace intervilleux sanguin maternel, interface chorion (constitué de cellules du cytotrophoblaste extravilleux)/espace intervilleux sanguin maternel, interface cytotrophoblaste extravilleux (endovasculaire)/sang périphérique des artères spiralées maternelles et interface cytotrophoblaste extravilleux (interstitiel, cellules placentaires géantes)/decidua basalis (Figure 1) [ 6].

Figure 1. Principales interfaces fœtomaternelles pendant la grossesse. Représentation schématique du placenta humain au cours du premier trimestre de gestation (en rose, tissus d’origine fœtale ; en bleu, tissus d’origine maternelle). Seules les cellules trophoblastiques, qui dérivent du trophectoderme et sont donc d’origine fœtale, forment une interface avec les cellules d’origine maternelle. Le trophectoderme embryonnaire se différencie en trophoblaste villeux et extravilleux. Le trophoblaste villeux forme les deux couches cellulaires qui tapissent les villosités chorioniques flottant dans l’espace intervilleux sanguin maternel : on distingue le cytotrophoblaste villeux (couche interne) et le syncytiotrophoblaste qui en dérive (couche externe). Les cellules du cytotrophoblaste extravilleux dérivent du cytotrophoblaste villeux provenant des villosités chorioniques ancrées dans la decidua basalis. Elles prolifèrent à la base de ces villosités, puis acquièrent un phénotype invasif qui les font pénétrer profondément à l’intérieur de la decidua basalis et même du myomètre (trophoblaste interstitiel), ainsi que dans les artères maternelles spiralées, où elle vont progressivement remplacer les cellules endothéliales (trophoblaste endovasculaire). Les cellules du trophoblaste extravilleux constituent également la membrane chorionique qui, associée à la membrane amniotique, forment l’enveloppe entourant le liquide amniotique [6]. Les quatre interfaces fœtomaternelles - syncytiotrophoblaste/espace intervilleux sanguin maternel, cellules chorioniques/sang de l’espace intervilleux, cytotrophoblaste extravilleux/sang périphérique des artères spiralées maternelles et cytotrophoblaste extravilleux/cellules maternelles de la decidua basalis - sont indiquées par des doubles flèches jaunes.

Figure 1. Principales interfaces fœtomaternelles pendant la grossesse. Représentation schématique du placenta humain au cours du premier trimestre de gestation (en rose, tissus d’origine fœtale ; en bleu, tissus d’origine maternelle). Seules les cellules trophoblastiques, qui dérivent du trophectoderme et sont donc d’origine fœtale, forment une interface avec les cellules d’origine maternelle. Le trophectoderme embryonnaire se différencie en trophoblaste villeux et extravilleux. Le trophoblaste villeux forme les deux couches cellulaires qui tapissent les villosités chorioniques flottant dans l’espace intervilleux sanguin maternel : on distingue le cytotrophoblaste villeux (couche interne) et le syncytiotrophoblaste qui en dérive (couche externe). Les cellules du cytotrophoblaste extravilleux dérivent du cytotrophoblaste villeux provenant des villosités chorioniques ancrées dans la decidua basalis. Elles prolifèrent à la base de ces villosités, puis acquièrent un phénotype invasif qui les font pénétrer profondément à l’intérieur de la decidua basalis et même du myomètre (trophoblaste interstitiel), ainsi que dans les artères maternelles spiralées, où elle vont progressivement remplacer les cellules endothéliales (trophoblaste endovasculaire). Les cellules du trophoblaste extravilleux constituent également la membrane chorionique qui, associée à la membrane amniotique, forment l’enveloppe entourant le liquide amniotique [6]. Les quatre interfaces fœtomaternelles - syncytiotrophoblaste/espace intervilleux sanguin maternel, cellules chorioniques/sang de l’espace intervilleux, cytotrophoblaste extravilleux/sang périphérique des artères spiralées maternelles et cytotrophoblaste extravilleux/cellules maternelles de la decidua basalis - sont indiquées par des doubles flèches jaunes.

Les cellules trophoblastiques, dépourvues de molécules HLA de classe II, sont caractérisées par une distribution unique des molécules HLA de classe I. Les cellules du trophoblaste extravilleux, invasives et prolifératives, contrairement à la plupart des cellules somatiques de l’organisme, n’expriment pas les molécules très polymorphes HLA-A et HLA-B [6]. À l’inverse, elles expriment les molécules relativement peu polymorphes HLA-C, ainsi que les molécules HLA de classe I non classiques, non polymorphes, HLA-G (également sous forme soluble), HLA-E et HLA-F. Quant au syncytiotrophoblaste, il est dépourvu de toute expression membranaire de molécules HLA de classe I. Plusieurs groupes ont cependant identifié l’isoforme HLA-G1 soluble (également appelée HLA-G5), sécrétée dans le surnageant de culture du syncytiotrophoblaste en culture primaire [ 7, 8].

Le syncytiotrophoblaste est en contact avec le sang maternel de l’espace intervilleux qui contient, comme le sang périphérique, les différentes cellules effectrices du système immunitaire maternel : lymphocytes T CD8⁺, T CD4⁺, B, cellules NK, monocytes, cellules dendritiques… Les cellules du cytotrophoblaste extravilleux qui forment la membrane chorionique sont également en contact avec le sang maternel de l’espace intervilleux, alors que celles qui ont migré et envahi les artères maternelles spiralées, pour remplacer les cellules endothéliales tapissant leur paroi, sont en contact direct avec le sang périphérique de la mère. Les cellules du trophoblaste extravilleux qui envahissent la decidua basalis sont, quant à elles, en contact avec les mêmes types de cellules du système immunitaire maternel. Toutefois, la distribution de ces cellules maternelles dans la decidua basalis diffère de celle observée dans le sang périphérique : cellules NK (~ 70 %), cellules de type macrophagique CD14⁺ (~ 20 %), cellules dendritiques (~ 1 %), cellules T CD4⁺, y compris T régulatrices (~ 10 %), cellules Tγδ, cellules NK tueuses, rares cellules T CD8⁺ et cellules B.

Lors de la grossesse, le fœtus, ou plus exactement les différents types de cellules trophoblastiques, sont donc théoriquement les cibles potentielles des effecteurs humoraux et cellulaires de la réponse immunitaire de la mère. Le fœtus doit ainsi faire face à trois types de menaces potentielles provenant de la mère, et spécifiquement dirigées contre des antigènes paternels : les anticorps cytotoxiques fixant le complément, les cellules T CD8⁺ cytotoxiques et les cellules NK tueuses. En fait, le fœtus, en l’absence de toute pathologie ou infection, parvient à déjouer ces différentes menaces par la mise en place de mécanismes moléculaires protecteurs, spécifiques et transitoires.

L’interaction spécifique entre récepteurs KIR des cellules NK utérines et molécules HLA-C exprimées à la surface des cellules trophoblastiques exerce un effet bénéfique. Dans une étude récente, Ashley Moffett et ses collaborateurs à Cambridge (Royaume-Uni) ont démontré qu’une certaine combinaison de récepteurs NK maternels KIR (exprimés sur les dNK) et de molécules HLA-C (exprimées à la surface des cellules du trophoblaste extravilleux) pouvait augmenter le risque de pré-éclampsie [ 31], une pathologie de la grossesse humaine associée à une forte probabilité de mortalité maternelle [ 32]. Cette pathologie se caractérise notamment par une perfusion sanguine placentaire diminuée, par défaut de transformation des artères maternelles spiralées (défaut d’invasion trophoblastique). Le risque de pré-éclampsie est augmenté chez les mères dont le génotype KIR est de type AA (perte de la plupart des récepteurs de type activateur) et qui portent un fœtus homozygote pour les molécules de type HLA-C2 (et donc exprimées à la surface du trophoblaste extravilleux), groupe allélique de HLA-C ayant un résidu lysine 80 qui réagit avec les récepteurs KIR2DL1 et KIRD2S1 [31]. La comparaison de différentes populations ethniques, issues de zones géographiques de différents continents, montre une corrélation statistique inverse entre les fréquences du génotype KIR AA et celles de HLA-C2. Ces observations suggèrent que l’interaction entre les KIR maternels présents sur les dNK avec les molécules HLA-C d’origine paternelle exprimées par le trophoblaste extravilleux a des conséquences fonctionnelles importantes en termes de régulation du développement placentaire, notamment de sa vascularisation.

Une des fonctions possible des cellules dNK pourrait être de contrôler le remodelage vasculaire utérin en début de gestation. Cette hypothèse est fondée sur différentes observations. Les cellules dNK produisent des cytokines impliquées dans le contrôle de l’angiogenèse : angiopoïétine 2, VEGF-C ou PIGF. Des études immunohistochimiques réalisées sur des coupes de decidua basalis de premier trimestre de grossesse ont, quant à elles, montré que les cellules dNK pouvaient être étroitement associées aux artères maternelles spiralées. Par ailleurs, l’engagement du récepteur KIR2DL4 des cellules dNK par son ligand spécifique HLA-G soluble, produit par le trophoblaste extravilleux, entraîne la production par les cellules dNK de médiateurs de type pro-angiogénique, tels que le TNFα, l’IL-1β, l’IL-8 et l’interféron γ [ 33]. Enfin, l’utilisation de modèles murins déficients en cellules NK a permis au groupe d’Anne Croy (Canada) de démontrer que les cellules NK utérines contrôlaient effectivement le remodelage vasculaire utérin chez des souris gestantes, par l’intermédiaire de la sécrétion d’interféron γ : de fait, les souris déficientes en cellules NK ou en interféron γ présentent des défauts d’implantation embryonnaire, ainsi que des anomalies du remodelage vasculaire utérin aboutissant à la formation de placentas de petite taille [ 34]. La reconstitution chez de telles souris d’une population de dNK à partir de moelle osseuse de souris SCID, déficientes en cellules T et B, ou l’injection d’interféron ? murin ou humain corrigent largement ces déficits observés, démontrant clairement l’importance fonctionnelle positive des cellules dNK et de leur sécrétion d’interféron γ [ 35].

Les cellules T régulatrices représentent une sous-population de cellules T CD4⁺ caractérisée par une forte expression constitutive de la chaîne α du récepteur de l’IL-2 (CD25). Ces cellules, qui représentent environ 5 % à 10 % des cellules T CD4⁺ périphériques, exercent un effet suppresseur sur les réponses immunitaires spécifiques d’antigènes, et sont donc importantes pour induire une tolérance aux allogreffes et pour la prévention de maladies auto-immunes. Il a récemment été observé chez des souris gestantes une expansion de ces cellules T régulatrices CD4⁺ CD25⁺ dans la circulation maternelle, la rate et les ganglions drainants [ 36]. Cette population cellulaire exercerait un effet suppresseur vis-à-vis d’une réponse de type allogénique dirigée contre le fœtus ; de fait, leur absence empêche toute gestation d’aller à son terme. Les cellules T régulatrices inhibent la prolifération de cellules T par stimulation anti-CD3. De la même manière, il a été observé une augmentation du nombre des cellules T régulatrices dans la circulation périphérique des femmes enceintes. Elles ont également été détectées dans la decidua. Leur proportion est significativement diminuée dans la decidua provenant d’avortements spontanés à répétition [ 37]. Il est intéressant par ailleurs de noter que les cellules T régulatrices induisent la production d’IDO par les cellules dendritiques [ 38].

Les différentes observations récentes, brièvement décrites dans cet article, démontrent à la fois la mise en place par le fœtus de mécanismes moléculaires visant à déjouer spécifiquement des réponses immunitaires de la mère qui pourraient lui être potentiellement néfastes, mais également les conséquences positives, sur le développement placentaire (vascularisation), d’une interaction entre les récepteurs membranaires (voire intracellulaires) maternels (cellules dNK) et les ligands membranaires ou solubles d’origine fœtale (trophoblaste). Ces données nouvelles tendent à prouver que les interactions cellules maternelles-cellules trophoblastiques aux différentes interfaces fœtomaternelles ont des conséquences fonctionnelles cruciales : les signaux qui en résultent apparaissent à la fois bénéfiques au fœtus et à la mère. Les différentes théories immunologiques élaborées au cours des cinq dernières décennies, et qui tentaient d’expliquer le « paradoxe immunologique  » de la gestation (self-nonself, missing self, danger hypothesis…), doivent maintenant être revisitées. Bien qu’allogéniques, les cellules trophoblastiques fœtales et les cellules immunes maternelles interagissent pour leurs bénéfices réciproques. Dorénavant, la grossesse ne peut donc plus être considérée comme une simple « allogreffe  ».

L’équipe de Philippe Le Bouteiller est membre du réseau d’excellence européen « EMBIC  » (embryo implantation control), dont le coordinateur est Gérard Chaouat.