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Med Sci (Paris). 2007 January; 23(1): 67–74.
Published online 2007 January 15. doi: 10.1051/medsci/200723167.

Immunité naturelle
Structure et fonction des Toll-like receptors

Yves Delneste,1* Céline Beauvillain,1,2 and Pascale Jeannin1,2

1Inserm U564, Équipe Avenir, Université d’Angers,4, rue Larrey, 49933 Angers Cedex 9, France
2Laboratoire d’immunologie et allergologie, Centre Hospitalier Universitaire, 4, rue Larrey, 49100 Angers, France
Corresponding author.
 

Le rôle du système immunitaire est de contrôler l’invasion et la prolifération des agents pathogènes. De manière chronologique, un microbe est confronté à une première ligne de défense, cellulaire et humorale, regroupée sous le terme d’immunité naturelle ou innée [ 1]. Cette étape fait intervenir des barrières physiques (épithéliums digestif, bronchique et uro-génital), une composante cellulaire (cellules tueuses : neutrophiles et macrophages) et une composante humorale (facteurs du complément) (Figure 1). La réponse immune innée est suivie d’une réponse immune adaptative [ 2], caractérisée par la mise en place de réponses lymphocytaires B et T spécifiques, et adaptées à la destruction du pathogène rencontré (anticorps dans le cas des bactéries, cellules cytotoxiques dans le cas des virus) (Figure 1). Cette réponse spécifique est caractérisée par une mémoire immunologique qui permettra une destruction plus efficace et plus rapide lors d’un deuxième contact avec le même pathogène.

Pendant de nombreuses années, les immunologistes ont dissocié les deux types de réponses immunes, innée et adaptative. En 1999, Charles Janeway proposait une théorie intégrative suggérant une liaison étroite entre les deux types de réponses, les mécanismes moléculaires mis en jeu lors de la reconnaissance des micro-organismes contrôlant la nature de la réponse immune adaptative [ 3]. Depuis, de nombreux travaux ont confirmé la pertinence de cette hypothèse et explicité les fondements cellulaires et moléculaires de cette interconnexion.

Récepteurs de l’immunité innée

Lorsqu’un micro-organisme entre en contact avec les cellules de l’organisme, il doit être détecté comme agent étranger, c’est-à-dire être discriminé du soi, par les cellules du système immunitaire. Cette étape de reconnaissance fait intervenir les récepteurs de l’immunité innée, les PRR [1]. Ces récepteurs, dont la spécificité est génétiquement déterminée (d’où le terme inné), reconnaissent des molécules appelées PAMP [3] (le terme PAMP est en réalité impropre, car ces structures sont également exprimées par les micro-organismes non pathogènes de la flore commensale). Les PAMP, véritables signatures moléculaires des micro-organismes, sont conservés durant l’évolution ; ils sont absents des cellules de l’hôte et nécessaires à la survie des micro-organismes, dont la prolifération et la survie sont affectées en l’absence d’expression des PAMP. Ces molécules sont donc peu sujettes à mutation, ce qui rend improbable une mutation permettant aux micro-organismes d’échapper à la reconnaissance par le système immunitaire inné. En ce qui concerne les PRR, trois familles ont été décrites : les PRR solubles (opsonines) et deux types de récepteurs cellulaires, les récepteurs d’endocytose et les récepteurs de signalisation. Les opsonines se fixent aux micro-organismes et facilitent leur élimination par les cellules phagocytaires ; il s’agit notamment des facteurs du complément [ 4] et des molécules de la famille des pentraxines : les molécules de la phase aiguë de l’inflammation CRP et SAP, et la molécule PTX 3 [ 5]. Les récepteurs d’endocytose, membranaires, sont impliqués dans la reconnaissance et l’internalisation des micro-organismes (Figure 1). Ces récepteurs, parmi lesquels figurent la famille des scavenger receptors [ 6] et les lectines de type C (DC-SIGN, par exemple) [ 7], sont exprimés sélectivement par les cellules à forte activité d’endocytose, telles que les monocytes et les macrophages. Les récepteurs de signalisation sont, quant à eux, impliqués dans l’activation des cellules ayant rencontré un micro-organisme (Figure 1). Ils appartiennent à la famille des molécules TLR [ 8], à la famille des molécules NOD [ 9] et à la famille des hélicases [ 10]. Ces molécules sont soit d’expression membranaire, à la surface des cellules (TLR1, 2, 4, 6) ou dans les endosomes/lysosomes (TLR3, 7, 8, 9), soit d’expression cytosolique (NOD, hélicases).

Parmi les différents types de PRR, les molécules d’activation TLR jouent un rôle prépondérant dans l’activation des cellules de l’immunité innée et constituent des interfaces moléculaires entre immunité innée et immunité adaptative.

Molécules TLR : classification et nature des ligands

La molécule transmembranaire Toll a été identifiée par son rôle dans la mise en place de l’axe dorsoventral chez l’embryon de drosophile [ 11] ; elle présente des motifs riches en leucine (LRR) semblables à ceux retrouvés dans la molécule CD14 [11], récepteur pour le lipopolysaccharide (LPS), ainsi qu’un domaine intracellulaire proche de celui du récepteur de l’interleukine 1 (IL 1) et appelé TIR. Toll active une molécule homologue au facteur de transcription NF-κB. Des drosophiles déficientes en molécule Toll présentent une sensibilité accrue aux infections fongiques [ 12]. Ces caractéristiques structurales et fonctionnelles suggéraient un rôle de Toll dans l’immunité. Une recherche de molécules similaires à Toll chez les mammifères a permis d’identifier une famille de molécules apparentées, appelées Toll-like receptors, qui présentent les mêmes spécificités structurales que la molécule Toll [ 13]. À ce jour, 10 molécules ont été identifiées chez l’homme et 11 chez la souris.

Le Tableau I présente les principaux ligands connus des TLR humains, qu’ils soient endogènes ou exogènes. Les agonistes endogènes regroupent essentiellement les molécules de choc thermique (HSP), l’ADN génomique complexé à des anticorps anti-ADN ou des constituants de la matrice extracellulaire. Ces ligands, normalement strictement intracellulaires (HSP, ADN) ou produits par dégradation de la matrice extracellulaire, signent une destruction cellulaire ou tissulaire et représentent donc des motifs de danger pour le système immunitaire. Dans cette section, nous ne présentons que les agonistes issus des micro-organismes, qui sont les plus puissants activateurs via les molécules TLR.

TLR2, TLR4 et ligands de nature lipidique
Le LPS, composant majeur des parois des bactéries Gram négatif, se fixe à la molécule LBP présente dans le sérum ; ce complexe LPS-LBP se fixe alors au récepteur membranaire CD14. Un clonage positionnel a montré que les souris résistantes au LPS (souris lps/lps) présentent une mutation dans un gène codant pour une molécule apparentée à Toll, appelée plus tard TLR4 [ 14]. TLR4 s’associe à la molécule MD2 pour reconnaître le complexe CD14-LPS-LBP [ 15].

TLR2 a été initialement associée à la reconnaissance des composants des parois des bactéries Gram positif (peptidoglycane et acide lipotéchoïque) [ 16], du lipo-arabinomanne des mycobactéries et des LPS atypiques de Liptospira interrogans ou de Porphyromonas gingivalis. La coopération de TLR2 avec TLR1 et TLR6 participerait à la discrimination des diacyl- et triacyl-lipopeptides bactériens, respectivement. Cependant, différentes études ont montré que l’activation par le peptidoglycane et l’acide lipotéchoïque ne s’effectuerait pas via TLR2, les premiers résultats obtenus apparaissant liés à une contamination des préparations utilisées [17, 18].

TLR et ligands de nature protéique
La flagelline, protéine majoritaire du flagelle des bactéries flagellées, est reconnue par TLR5 [ 19]. Nous avons également montré que la molécule OmpA, protéine majeure de la paroi externe des bactéries à Gram négatif, active les cellules via TLR2 [ 20]. La molécule TLR11, qui n’est retrouvée que chez la souris, a été identifiée par sa capacité à reconnaître des bactéries uropathogènes [ 21] ; elle est également activée par une protéine de type profiline, issue du parasite Toxoplasma gondii.
TLR et ligands de nature nucléotidique
Les ADN bactériens sont caractérisés par des motifs hypométhylés (motifs CpG), absents chez les mammifères ; cette différence structurale est discriminée par TLR9 [ 22]. Les molécules TLR7 et TLR8, très homologues entre elles et à TLR9, reconnaissent les ARN simple brin [ 23]. TLR3 reconnaît quant à lui les ARN double brins viraux [ 24], ainsi que l’homologue structural synthétique (poly[I:C]).

Il est important de noter que la distribution subcellulaire des molécules TLR est associée à la nature des ligands qu’elles reconnaissent, plutôt qu’à une similitude de leurs séquences. Les molécules TLR1, 2, 4, 5 et 6, spécialisées dans la reconnaissance de composés microbiens, sont exprimées à la surface des cellules. À l’invserse, les molécules TLR3, 7, 8 et 9, spécialisées dans la détection des acides nucléiques (molécules non restreintes aux pathogènes), sont localisées dans des endosomes/lysosomes [ 25]. Contrairement aux acides nucléiques microbiens, et notamment viraux, les acides nucléiques de l’hôte n’ont pas accès à ces compartiments et ne peuvent donc pas les activer.

Signalisation et spécificité de la réponse via les molécules TLR
Modalités de réponses multiples aux ligands des molécules TLR
Malgré un nombre restreint de molécules, des réponses diversifiées sont possibles en raison de la capacité de reconnaissance des multiples ligands potentiels des molécules TLR. Cette multiplicité de réponses a plusieurs origines :
  • l’expression d’un profil restreint de TLR par les cellules, qui ne répondent donc qu’aux agents pathogènes pour lesquels elles ont le profil approprié. Ainsi, les cellules dendritiques plasmacytoïdes, spécialisées dans la réponse antivirale, n’expriment que TLR3, 7, 8 et 9 ; en corollaire, les cellules spécialisées sont localisées dans des organes différents, qui ne sont en contact qu’avec un certain type de micro-organisme ;
  • la localisation subcellulaire des molécules TLR (voir plus haut) ;
  • l’existence de combinaisons différentes de molécules adaptatrices, qui conduit à l’activation de différentes voies de signalisation en fonction du (ou des) TLR recruté(s) et de la nature du ligand ;
  • la coopération entre PRR d’endocytose et PRR de signalisation : ainsi, les PRR d’internalisation Dectin-1 et CD36 coopèrent avec TLR2 lors de l’activation par le zymosan [ 26], tandis que les scavenger receptors LOX-1 et SREC-I coopèrent avec TLR2 dans l’activation cellulaire par la protéine OmpA [ 27] ;
  • le rôle des molécules accessoires (CD14, MD2) [15], impliquées dans la reconnaissance des ligands ou la discrimination entre différents ligands pouvant être reconnus par un même TLR.
Signalisation via les molécules TLR
Le schéma de signalisation via les molécules TLR s’est particulièrement compliqué ces dernières années. Une revue exhaustive a récemment été publiée sur ce sujet [ 28]. Globalement, toutes les molécules TLR, à l’exception de la molécule TLR3, empruntent une voie de signalisation impliquant la molécule cytoplasmique MyD88 qui contient un domaine TIR et un « domaine de mort » (DD) [ 29] (Figure 2). Après recrutement par un agoniste des molécules TLR, la molécule MyD88 induit le recrutement et l’activation des kinases IRAK 1 et 4, elles-mêmes responsables de l’activation de la molécule TRAF6. Celle-ci active alors le facteur de transcription NF-κB, impliqué dans l’induction de nombreux gènes, principalement pro-inflammatoires. TLR4 (en plus de la signalisation via MyD88) et TLR3 induisent l’activation de la molécule TRIF [ 30], étape nécessaire pour la production d’interféron de type I : TRIF active le facteur de transcription IRF3 [ 31] et sa fixation sur le promoteur du gène IFNβ. Les cellules dendritiques (DC) plasmacytoïdes (sous-population de cellules dendritiques caractérisées par leur capacité à produire de l’IFNα) isolées de souris déficientes en facteur de transcription IRF7 ne produisent plus d’IFNα en réponse aux agonistes des molécules TLR7, 8 et 9 [31]. La molécule IRF7 est constitutivement exprimée par les DC de type plasmacytoïde, alors qu’elle est inductible dans les autres types cellulaires.

Ainsi, la multiplicité de réponses via un nombre restreint de molécules TLR peut être expliquée par une diversité fonctionnelle liée à une activation combinée de plusieurs TLR, leur coopération avec d’autres PRR ou leur expression restreinte à certaines sous-populations cellulaires. De plus, le profil d’expression des molécules TLR est finement régulé par les cytokines.

Fonctions biologiques des molécules TLR

Les molécules TLR sont exprimées par de nombreux types cellulaires et sont donc impliquées dans de nombreux processus d’activation.

Activation des cellules dendritiques
Les cellules dendritiques, seules cellules présentatrices d’antigène (CPA) capables d’activer les lymphocytes T naïfs, se situent à l’interface entre immunité innée et immunité adaptative [ 32]. Les DC existent sous deux états de différenciation : les DC immatures, localisées en périphérie, analysent en permanence leur environnement pour détecter des agents étrangers et sont spécialisés dans la capture des micro-organismes. Après contact avec les micro-organismes, les DC subissent un processus de maturation et migrent vers les ganglions périphériques proximaux, pour présenter aux lymphocytes T naïfs les antigènes issus des micro-organismes capturés. Lors de la rencontre avec les composants microbiens, les DC sont activées via les molécules TLR. Quel que soit le type de molécule TLR recrutée, les DC activées expriment davantage de molécules de costimulation (nécessaires à l’activation des lymphocytes T naïfs) et produisent des molécules à activité chimio-attractante (chimiokines) qui vont attirer les cellules immunes sur le lieu de l’infection (Figure 1). La majorité des agonistes des molécules TLR induisent la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-6 et TNFα) et de cytokines immunostimulatrices pro-Th1 (IL-12, IL-18). À ce jour, les agonistes des TLR3, 7 et 9 sont les seules molécules connues pour induire l’expression des IFN de type I impliqués dans l’immunité antivirale [ 33]. Les macrophages, CPA non professionnelles, produisent de nombreuses cytokines pro-inflammatoires et des chimiokines en réponse aux agonistes des molécules TLR.
Activation des autres cellules de l’immunité innée
De manière générale, une activation via les molécules TLR augmente les activités cytotoxiques des cellules immunes. L’activation des cellules NK [ 34, 35] induit la production de peptides antimicrobiens (défensines) et de cytokines immunostimulatrices (IFNγ, IL-6, IL-8), et potentialise leurs activités cytotoxiques. L’activité phagocytaire des macrophages est également augmentée en réponse aux ligands des molécules TLR (Figure 1). Ainsi, une exposition au composé synthétique R-848, agoniste des molécules TLR7 et TLR8, déclenche la sécrétion, par les polynucléaires éosinophiles, du TNFα, de la protéine ECP, puissant médiateur cytotoxique, et de radicaux libres [ 36]. Les polynucléaires neutrophiles sont également activés (libération du contenu des granules) en réponse aux agonistes des molécules TLR.
Activation des cellules de l’immunité adaptative
Les molécules TLR sont exprimées par les cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes B et lymphocytes T). Les lymphocytes B expriment la molécule RP105 (homologue à TLR4) qui, en s’associant à la molécule adaptatrice MD1, leur permet d’être activés par le LPS [ 37]. Les cellules B sont également activées par les séquences CpG, agonistes de la molécule TLR9 [ 38, 39]. Ces études ont souligné l’importance de l’activation des cellules B par les agonistes des molécules TLR pour la mise en place et le maintien d’une réponse anticorps spécifique d’antigène.

L’activation des lymphocytes T humains naïfs et mémoires par les agonistes des molécules TLR2, TRL5 et TLR8 potentialise leur prolifération et leur production de cytokines (IFNγ) lorsqu’ils sont activés par un anticorps activateur anti-CD3 ou l’interleukine 2 [ 40, 41]. Ces résultats suggèrent que les lymphocytes T mémoires, présents dans les tissus périphériques, peuvent être activés par des ligands des molécules TLR, et sont donc capables de déclencher rapidement une réponse immune protectrice. Cette observation a été étendue aux lymphocytes T régulateurs (Treg), qui participent activement au contrôle des réponses immunes [ 42]. Les lymphocytes Treg expriment les ARNm codant pour les molécules TLR et peuvent également être co-activés par des agonistes de molécules TLR. Différentes études ont montré que l’activation par des agonistes des molécules TLR induit une prolifération et une potentialisation des propriétés immunosuppressives des lymphocytes Treg [ 43, 44]. Cependant, d’autres auteurs ont rapporté que l’activation induit une perte transitoire d’activité régulatrice [ 45], qui peut être associée à une réversion de l’activité immunosuppressive in vivo [ 46].

Activation des fibroblastes, des cellules épithéliales et des cellules endothéliales
Les ARN codant pour les molécules TLR sont exprimés par les cellules épithéliales. Leur activation induit la production de cytokines immunostimulatrices (IFNγ, IL-6, IL-8), ainsi que l’expression de molécules d’adhérence impliquées dans le recrutement, l’activation et la migration des cellules immunes au site de l’infection. Cependant, une stimulation prolongée des cellules épithéliales rendrait ces cellules résistantes à une activation ultérieure [ 47] ; cet état d’hyporéactivité serait essentiel pour maintenir l’homéostasie tissulaire locale, en évitant une activation permanente des cellules au contact des micro-organismes (tractus digestif, respiratoire et génital). De plus, la localisation intracellulaire des molécules TLR dans les cellules épithéliales, comme cela a été rapporté pour la molécule TLR4, participe à cette homéostasie tissulaire [ 48]. Les agonistes des molécules TLR induisent également l’activation des fibroblastes (objectivée par la production de cytokines, de chimiokines et de peptides antimicrobiens) et des cellules endothéliales (production de cytokines et de chimiokines).

L’ensemble de ces données montre que la majorité des cellules exprimant les molécules TLR peuvent être activées, directement ou en présence de molécules costimulatrices (lymphocytes B et T, cellules NK), par des agonistes des molécules TLR. Cependant, la plupart des auteurs s’accordent sur le fait que les CPA, et en particulier les cellules dendritiques, sont les principales cibles des agonistes TLR, alors qu’ils agissent comme facteurs de potentialisation de l’activation des cellules de l’immunité adaptative.

TLR, immunopathologie et immuno-intervention
Immunopathologie
Les molécules TLR jouent un rôle essentiel dans l’homéostasie immune (activation versus tolérance). Certaines pathologies auto-immunes ont été associées à des mutations dans les molécules de transduction impliquées dans la signalisation TLR. Des formes non fonctionnelles de la molécule IRAK 4 ont été décrites chez des patients présentant une pathologie auto-immune [ 49]. À l’opposé, une activation excessive des molécules TLR est suspectée dans des maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé. Chez les patients lupiques, la présence de complexes histone-ADN circulants, provenant de cellules mortes par apoptose, aboutit à l’activation des DC via TLR9 [ 50].
Immuno-intervention
Du fait de leur rôle dans l’initiation d’une réponse immune effectrice, les molécules TLR constituent des cibles de choix en terme d’immunomodulation. Des stratégies d’inhibition des molécules TLR, à l’aide d’anticorps neutralisants ou de molécules antagonistes, sont actuellement évaluées lors d’une activation excessive des cellules immunes par des agents pathogènes, comme lors des septicémies. Au contraire, des agonistes des molécules TLR sont recherchés en tant qu’adjuvants dans les vaccins [ 51]. Des oligonucléotides synthétiques contenant des motifs CpG sont parmi les plus puissants activateurs des cellules immunitaires.
Conclusions

L’évolution a sélectionné des molécules impliquées dans la reconnaissance des micro-organismes et dans l’activation cellulaire. La spécificité de reconnaissance des antigènes microbiens, les coopérations entre les différents types de récepteurs et le recrutement de différentes voies de signalisation sont responsables de la diversité des réponses immunes engendrées en réponse à la multitude des antigènes microbiens. Impliquées dans l’activation cellulaire, les molécules TLR se comportent comme des interfaces moléculaires entre immunité innée (ou naturelle) et immunité adaptative. Du fait de leurs propriétés immunologiques, les molécules TLR sont la cible de nombreuses stratégies d’immuno-intervention pour contrôler une réponse immune excessive ou favoriser le développement d’une réponse protectrice.An external file that holds a picture, illustration, etc., usually as some form of binary object. The name of referred object is medsci2007231p67-img1.jpg

 
Acknowledgments

L’équipe Inserm Avenir (Inserm U564) bénéficie de financements de l’Inserm, de la Ligue contre le cancer (Comité départemental de Maine-et-Loire) et du Cancéropole Grand-Ouest.

 
Footnotes

Article reéu le 4 avril 2006, acceptç le 20 août 2006.

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