Logo of MSmédecine/sciences : m/s
Med Sci (Paris). 2007 June; 23(6-7): 611–618.
Published online 2007 June 15. doi: 10.1051/medsci/20072367611.

Régulation des cellules souches de la lignée germinale
La niche s’agrandit chez la drosophile

Marlène Jagut and Jean-René Huynh*

Institut Jacques-Monod, CNRS, Universités Paris 6 et 7, 2, place Jussieu, F-75251 Paris Cedex 05, France
Corresponding author.
 

Les cellules souches fascinent les chercheurs par leur double capacité à produire des cellules spécialisées qui forment les différents organes, tout en s’autorenouvelant afin de maintenir un groupe de cellules souches [ 1]. Dans l’embryon précoce, les cellules souches sont dites pluripotentes, car chacune est capable de produire des cellules appartenant aux trois feuillets embryonnaires (endoderme, mésoderme et ectoderme). Au cours du développement, leurs potentialités et leur nombre se restreignent progressivement, de sorte que chez l’adulte, elles sont peu nombreuses, dispersées dans l’organisme et ne peuvent produire que quelques types de cellules au sein d’un tissu spécifique. Cependant, tout comme les cellules souches embryonnaires, les cellules souches adultes ont la capacité de s’autorenouveler. Elles jouent alors un rôle clé dans l’homéostasie tissulaire en remplaçant des cellules perdues par mort naturelle (apoptose) ou lésion au long de la vie de l’individu. La maîtrise du comportement de ces cellules souches offrirait ainsi la possibilité d’une source infinie de cellules capables de régénérer des tissus malformés, endommagés ou tout simplement âgés [ 2]. L’étude des cellules souches adultes est donc d’un intérêt médical majeur. Dans ce but, les chercheurs tentent de répondre principalement à deux types de questions : (1) comment identifier les cellules souches adultes ? Quelles sont les caractéristiques moléculaires, cellulaires et génétiques qui confèrent aux cellules souches leurs extraordinaires propriétés ? et (2) comment sont-elles régulées ? Quels sont les mécanismes qui gouvernent l’équilibre entre renouvellement et différenciation ?

Chez les mammifères, les cellules souches adultes sont rares, difficilement identifiables et généralement cachées dans un environnement cellulaire complexe, ce qui rend leur étude in vivo très difficile voire impossible [1]. Au contraire, chez la drosophile, les cellules souches de la lignée germinale (CSG), mâle ou femelle, sont bien caractérisées, leur environnement cellulaire est simple, et elles sont facilement observables et manipulables. Les outils génétiques puissants disponibles chez la drosophile, par exemple le système FLP/FRT (Encadré) [ 3], permettent de modifier génétiquement les CSG et les cellules somatiques environnantes. Il est également possible, à l’aide de lignées transgéniques exprimant des marqueurs cellulaires fluorescents, de filmer in vivo le comportement des CSG, ainsi que d’en isoler un nombre suffisant pour réaliser un profil de leur transcriptome à l’aide de puces à ADN [ 4, 5]. Ces avantages font des CSG de drosophile un modèle d’étude unique des cellules souches adultes, qui a permis de faire récemment de nombreuses avancées au niveau moléculaire, cellulaire et génétique.

Identification morphologique des cellules souches de la lignée germinale et de leur niche
Le contact entre cellules somatiques et cellules germinales est essentiel au maintien de la population souche germinale
Les drosophiles mâles et femelles produisent des gamètes tout au long de leur vie, grâce à la présence de cellules souches de la lignée germinale (CSG) [ 6]. Ces CSG sont facilement identifiables car elles sont situées à l’apex antérieur de l’ovaire et du testicule. Dans l’ovaire, deux à trois CSG sont intimement associées à des cellules somatiques appelées cellules de la coiffe (CC) ; à l’apex antérieur se trouvent les cellules du filament terminal (CFT) et en position plus postérieure les cellules du manteau intérieur (CMI) (Figure 1A). Dans le testicule, sept à neuf CSG se trouvent au contact direct des cellules du hub (CH), équivalentes aux cellules de la coiffe de la femelle (Figure 2A). Les divisions des CSG sont asymétriques car les deux cellules filles adoptent des destins cellulaires différents. La cellule fille qui reste au contact des CC chez la femelle ou des CH chez le mâle, deviendra une CSG, pérennisant ainsi le nombre de cellules souches, alors que la cellule fille la plus postérieure deviendra un cystoblaste chez la femelle (Figure 1A) ou un gonioblaste chez le mâle (Figure 2A). Ces deux précurseurs se différencieront ensuite en cystes et gamètes après plusieurs divisions mitotiques et méiotiques. La double capacité des CSG à se renouveler et à se différencier provient donc de cette aptitude à se diviser de manière asymétrique.

Les cellules somatiques environnantes jouent un rôle fondamental dans cette asymétrie. Il existe en effet des jonctions, adhérentes et communicantes, entre les CSG et les cellules somatiques afin de maintenir une des cellules filles à leur contact qui conservera les caractéristiques de CSG [ 7, 8]. Pour preuve, l’absence de E- cadhérine, qui est le composant principal des jonctions adhérentes, entraîne le détachement des CSG de la niche, induisant ainsi leur perte par différenciation et donc la stérilité des mouches. Les jonctions adhérentes permettent aussi d’orienter les divisions des CSG selon l’axe antéro-postérieur en ancrant un des centrosomes au cortex antérieur. Une étude récente a montré que le centrosome ancré au cortex antérieur était toujours, chez le mâle, le centrosome présent originellement dans la CSG [ 9]. L’ancrage cortical s’effectue par le recrutement, au niveau de la jonction dans les CSG, des protéines adenomatous polyposis coli (APC) APC1, APC2 et de la centrosomine, ce qui aligne le fuseau mitotique de la CSG avec l’axe antéro-postérieur (Figure 2B), produisant ainsi une cellule fille antérieure qui reste au contact des cellules de la coiffe chez la femelle ou des cellules du hub chez le mâle [ 10]. La cellule postérieure, elle, se différencie au contact d’autres cellules somatiques, appelées chez le mâle cellules progénitrices du cyste (CPC), qui répriment l’identité cellule souche pour induire celle de gonioblaste par l’intermédiaire de la voie EGF (epidermal growth factor) [ 11, 12] (Figure 2B). Récemment, des cellules somatiques localisées de manière similaire ont été trouvées chez la femelle et ont été appelées cellules escortes (CE) [ 13] (Figure 1A). Leur fonction n’a cependant pas encore été déterminée.

Reprogrammation de cellules différenciées par les constituants de la niche germinale
L’importance de ce microenvironnement entourant les cellules souches a été reconnu dès 1978 par Schofield, qui, à l’époque, étudiait le microenvironnement médullaire des cellules souches hématopoiétiques, et proposa le terme de « niche » pour le décrire [ 14]. Le terme de niche s’applique aujourd’hui non seulement aux composants cellulaires du microenvironnement mais aussi aux signaux émis par les cellules qui le composent pour contrôler l’équilibre entre renouvellement et différenciation [ 15, 16]. Chez la drosophile, une des caractéristiques définissant la niche est la capacité de garder intactes ses propriétés de maintien des cellules souches même en leur absence. Ainsi, la preuve formelle de la présence d’une niche est la capacité d’un groupe de cellules à « reprogrammer » une cellule exogène en cellule souche. Une telle preuve a été récemment apportée pour l’ovaire et le testicule de drosophile. Tout d’abord, l’équipe d’Allan Spradling montra par analyse clonale que la demi-vie d’une CSG n’était que de 4 à 5 semaines alors que le nombre de CSG et la fertilité des femelles restent constants pendant toute leur vie [ 17]. Cette observation indique que les CSG doivent être remplacées naturellement par de nouvelles cellules souches. Quelle est leur origine ? En facilitant la perte partielle des CSG, les auteurs ont remarqué que la CSG voisine de celle qui était perdue se divisait alors perpendiculairement à l’axe antéro-postérieur. Il en résulte que la cellule normalement en situation postérieure lors d’une mitose classique orientée selon l’axe antéro-postérieur, occupait dans ce cas la place laissée vide par la CSG perdue (voir aussi [ 18]). Cette équipe a ensuite montré que cette cellule conservait les propriétés d’une CSG plutôt que de se différencier en cystoblaste, expliquant ainsi l’origine de ces nouvelles CSG. Les cellules somatiques à l’apex du germarium sont donc capables de reprogrammer un cystoblaste en CSG [ 19]. De manière encore plus spectaculaire, la même équipe a induit la différenciation de toutes les CSG en cystoblastes et cystes de 4, 8 ou 16 cellules, en surexprimant la protéine Bam (voir plus loin) [ 20]. Un tel traitement aurait dû provoquer la perte des CSG et une stérilité définitive ; or, 25 jours après l’induction, les femelles étaient redevenues fertiles. Les auteurs ont montré que cette restauration de la fertilité était due à la dé-différenciation de cellules germinales du cyste en CSG et ce, au contact des cellules somatiques antérieures [20]. Ce groupe de cellules est donc une véritable niche capable de reprogrammer des cellules fortement différenciées en CSG. Au cours de ces mêmes expériences, les auteurs ont remarqué que seules les cellules de la coiffe et du filament terminal restaient actives en l’absence de CSG, indiquant qu’elles sont les composants stables de la niche [ 21]. Chez le mâle, des expériences similaires ont montré que les cellules du hub formaient aussi une niche dans le testicule et que, non seulement elles étaient capables de maintenir des CSG mais aussi de reprogrammer des spermatogonies en CSG [ 22].

L’importance thérapeutique de ces résultats pourrait être considérable puisqu’ils montrent qu’il est possible de conférer à des cellules différenciées placées dans un environnement favorable, les propriétés de cellules souches. Or, les cellules différenciées représentent une source beaucoup plus importante de précurseurs potentiellement capables de repeupler des niches vidées à la suite de pathologies ou de traitements cytotoxiques. Il reste cependant à démontrer la généralisation de cette plasticité et son extrapolation aux vertébrés. Plus généralement, l’ovaire et le testicule de drosophile offrent la possibilité de comprendre le fonctionnement d’une véritable niche et ainsi d’étudier la régulation des cellules souches in vivo.

Régulation des cellules souches : facteurs intrinsèques et extrinsèques

Comme souvent chez la drosophile, l’étude des CSG a été rendue possible grâce à l’obtention de lignées mutantes affectant leur régulation. L’analyse clonale de ces mutations à l’aide du système FLP/FRT (Encadré) a ensuite permis de déterminer si la fonction des gènes correspondants était requise dans les CSG (facteurs intrinsèques) ou dans les cellules somatiques de la niche (facteurs extrinsèques).

Facteurs intrinsèques et contrôle de la traduction
Dans les mutants pumillio (pum) et nanos (nos), les femelles ne produisent que quelques œufs avant de perdre toutes leurs cellules germinales, indiquant que les CSG présentes chez la jeune femelle se sont toutes différenciées. Pumillio et Nanos sont donc nécessaires au renouvellement des CSG (Figure 1B). De plus, Pum et Nos ne fonctionnent que dans la lignée germinale en se liant à certains ARNm pour réprimer leur traduction [ 2325]. Ces résultats indiquent donc que le renouvellement des CSG est contrôlé au moins en partie au niveau traductionnel par des facteurs intrinsèques.

Une deuxième classe de facteurs intrinsèques est, à l’inverse, nécessaire à la différenciation des CSGs. Les germariums des femelles mutantes pour le gène bag-of-marbles (bam) ou benign gonial cell neoplasm (bgcn) peuvent accumuler jusqu’à une centaine de CSG ou pseudo-CSG, qui sont incapables de se différencier en cystoblastes prouvant ainsi que ces gènes sont nécessaires à la différenciation des CSG [ 26]. La surexpression de Bam, chez le mâle ou la femelle, entraîne au contraire une perte des CSG en forçant leur différenciation [ 27]. Bam est donc aussi suffisant pour la différenciation des CSG (Figures 1B, 2B). Bien que Bam et Bgcn possèdent, comme Pum et Nos, des domaines de liaison aux ARNm, leur fonction moléculaire reste encore incomprise [ 28, 29].

Plus récemment, un rôle de la voie des microARN (miARN, inhibiteurs de la traduction) sur la division des CSG a pu être mis en évidence [ 30]. La perte de fonction dans les CSG du gène dicer-1 (dcr-1), qui est l’enzyme clé de la synthèse des miARN, entraîne une forte diminution du nombre de cystes produits. L’analyse des CSG mutantes pour dcr-1 montre que le nombre et l’identité des CSG ne sont que subtilement affectés [ 31, 32], mais que leur cycle cellulaire est fortement ralenti à la transition G1/S. De manière cohérente, dacapo, un inhibiteur de la cycline E, et donc de la transition G1/S, est une cible potentielle de ces miARN [30] (Figure 1B). En réprimant la traduction d’un inhibiteur de la cycline E, les miARN permettraient donc la transition G1/S des CSG, les engageant dans un processus de division conduisant à leur renouvellement et/ou à leur différenciation [30]. De manière intéressante, des souris mutantes pour l’homologue chez les mammifères du gène dcr-1 meurent très tôt durant l’embryogenèse et cette létalité est associée à une perte de leurs cellules souches.

En conclusion, nous connaissons encore peu de facteurs intrinsèques responsables de la régulation des CSG. Cependant, ceux qui ont été caractérisés ont un rôle essentiel dans la régulation traductionnelle, bien que les ARNm cibles demeurent largement inconnus. Il reste aussi à comprendre comment l’activité de ces facteurs pro- et anti-différenciation est coordonnée afin de maintenir l’équilibre entre renouvellement et différenciation. Des résultats récents révèlent un contrôle direct par les cellules de la niche via des facteurs extrinsèques.

Facteurs extrinsèques
Les cellules de la niche émettent des signaux sous forme de molécules diffusant dans l’espace extracellulaire et reçues par les cellules cibles. Jusqu’à présent, seuls des signaux favorisant le maintien des CSG ont été mis en évidence. En effet, la surexpression de ces signaux par la niche induit une prolifération excessive des CSG, alors que l’absence d’expression des récepteurs de ces signaux dans les CSG entraîne leur perte. Trois voies de signalisation ont été impliquées dans le maintien des CSG : (1) la voie des BMP (bone morphogenetic protein) ; chez la drosophile, les ligands sont Decapentaplegic (Dpp) et Glass bottom boat (Gbb) ; (2) la voie JAK-STAT (Janus-kinase signal transduction et activator of transcription) via le ligand Unpaired, le récepteur Domeless ainsi que les protéines cytoplasmiques Hopscotch et STAT92E chez la drosophile ; (3) la voie Hedgehog. Chez la femelle, Dpp est exprimé par les cellules de la coiffe et joue le rôle principal dans le maintien des CSG [ 33] (Figure 1B). Le rôle de la voie JAK-STAT est plus indirect, car elle contrôle les cellules escortes (nouvellement identifiées), qui à leur tour régulent les CSG [13]. Au contraire chez le mâle, le ligand Unpaired de la voie JAK-STAT est exprimé par les cellules du hub et joue un rôle prépondérant dans le maintien des CSG [ 34, 35] (Figure 2B). La voie Dpp a une influence plus mineure sur l’équilibre entre renouvellement et différenciation dans le testicule [28].

Le fonctionnement de la voie Dpp a été bien décrit dans l’ovaire, où l’on a identifié les principaux intermédiaires intervenant de la réception du signal à la régulation transcriptionnelle des gènes cibles. En effet, dans les CSG femelles, Dpp se lie aux récepteurs Punt et Thick vein (tkv), qui phosphorylent Mad. Mad ainsi activé se lie à Medea, provoquant la localisation du complexe dans le noyau, où il se fixe sur une séquence spécifique du promoteur de Bam pour inhiber directement sa transcription, maintenant de ce fait la CSG dans un état « souche » [ 36, 38]. À l’inverse, le cystoblaste, se trouvant loin des cellules de la niche, ne reçoit pas le signal Dpp. En conséquence, Mad n’est pas activé, Bam est transcrit, et la fonction de Pum/Nanos est inhibée, provoquant ainsi la différenciation des CSG en cystoblastes (Figure 1B). La régulation transcriptionnelle des CSG par la niche est aussi plus globale, puisqu’il a été montré récemment que des facteurs impliqués dans le remodelage de la chromatine, dont ISWI, étaient nécessaires au maintien des CSG et que ce processus dépendait en partie de la voie Dpp [ 39] (Figure 1B).

Le fonctionnement des autres signaux provenant de la niche tels que JAK-STAT, Hedgehog, le facteur nucléaire Piwi et la protéine cytoplasmique Yb, est à l’heure actuelle moins bien caractérisé et obscurci par une certaine redondance de leurs activités [ 4043] (Figures 1B, 2B). Un autre niveau de régulation des CSG a de plus été découvert récemment. En effet, il a été montré que l’apport nutritif du milieu contrôle le taux de divisions des CSG, par l’intermédiaire des peptides insuline-like (DILP) reconnus par le récepteur à l’insuline [ 44] (Figure 1B). Il existe donc une régulation systémique des CSG indépendante de la niche. Il reste cependant à comprendre comment toutes ces voies signalisation interagissent entre elles pour réguler l’équilibre entre renouvellement et différenciation [38].

Conclusions

L’identification des cellules constituant la niche, et des signaux qu’elles émettent a permis de relier directement l’influence du microenvironnement cellulaire au programme génétique intrinsèque des cellules souches de la lignée germinale. Les principes qui se dégagent de l’étude des CSG chez la drosophile ont de plus été généralisés à d’autres cellules souches, telles que les cellules souches hématopoïétiques ou épithéliales chez les mammifères. En effet, ces cellules souches sont ancrées à des cellules spécifiques qui émettent des signaux moléculaires identiques à ceux régulant les CSG tels que BMP, JAK-STAT, Hh ; ainsi que Wnt et Notch, qui eux n’ont pas encore été impliquées dans la régulation des CSG [ 45] (bien que récemment, un rôle de la voie Notch a pu être mis en évidence dans la formation de la niche [ 46], et en particulier dans une régulation des CSG sur le nombre de cellules composant la niche [ 47]). Les avantages du modèle drosophile ont donc permis de faire de rapides progrès dans l’identification et la compréhension des mécanismes qui contrôlent le comportement des cellules souches. Ces signaux ne sont cependant pas uniques à la régulation des cellules souches, puisqu’ils sont utilisés de nombreuses fois au cours du développement d’un organisme. Comment une cellule souche répond-elle alors de manière spécifique à ces signaux ? En d’autres termes, quels facteurs intrinsèques donnent à une cellule souche son identité ? Une stratégie possible pour répondre à ces questions est d’analyser le transcriptome (l’ensemble des transcrits) de plusieurs types de cellules souches et de comparer les éléments communs [4, 5]. De telles approches sont en cours de réalisation chez les mammifères et la drosophile, et il est à espérer que l’identité des cellules souches soit enfin révélée.

 
Acknowledgments

Nous remercions Jean-Antoine Lepesant et Pierre Fichelson pour leurs commentaires et leur relecture de cet article.

References
1.
Fuchs E, Segre JA. Stem cells: a new lease on life. Cell 2000; 100 : 143–55.
2.
Beachy PA, Karhadkar SS, Berman DM. Tissue repair and stem cell renewal in carcinogenesis. Nature 2004; 432 : 324–31.
3.
Xu T, Rubin G. Analysis of genetic mosaics in developing an adult Drosphila tissues. Development 1993; 117 : 1223–37.
4.
Kai T, Williams D, Spradling AC The expression profile of purified Drosophila germline stem cells. Dev Biol 2005; 283 : 486–502.
5.
Terry NA, Tulina N, Matunis E, et al. Novel regulators revealed by profiling Drosophila testis stem cells within their niche. Dev Biol 2006; 294 : 246–57.
6.
Li L, Xie T. Stem cell niche : structure and function. Annu Rev Cell Dev Biol 2005; 21 : 605–31.
7.
Gilboa L, Forbes A, Tazuke SI, et al. Germ line stem cell differentiation in Drosophila requires gap junctions and proceeds via an intermediate state. Development 2003; 130 : 6625–34.
8.
Song X, Zhu CH, Doan C, et al. Germline stem cells anchored by adherens junctions in the Drosophila ovary niches. Science 2002; 296 : 1855–7.
9.
Yamashita YM, Mahowald AP, Perlin JR, et al. Asymmetric inheritance of mother versus daughter centrosome in stem cell division. Science 2007; 315 : 518–21.
10.
Yamashita YM, Jones DL, Fuller MT. Orientation of asymmetric stem cell division by the APC tumor suppressor and centrosome. Science 2003; 301 : 1547–50.
11.
Kiger A, White-Cooper H, Fuller M. Somatic support cells restrict germline stem cell self-renewal and promote differentiation. Nature 2000; 407 : 750–4.
12.
Tran J, Brenner T, DiNardo S. Somatic control over the germline stem cell lineage during Drosophila spermatogenesis. Nature 2000; 407 : 754–7.
13.
Decotto E, Spradling A. The Drosophila ovarian and testis stem cell niches : similar somatic stem cells and signals. Dev Cell 2005; 9 : 501–10.
14.
Schofield R. The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell. Blood Cells 1978; 4 : 7–25.
15.
Ohlstein B, Kai T, Decotto E, et al. The stem cell niche : theme and variations. Curr Opin Cell Biol 2004; 16 : 693–9.
16.
Spradling A, Drummond-Barbosa D, Kai T. Stem cells find their niche. Nature 2001; 414 : 98–104.
17.
Margolis J, Spradling A. Identification and behavior of epithelial stem cells in the Drosophila ovary. Development 1995; 121 : 3797–807.
18.
Huynh JR. Contrôle somatique des cellules souches : la lignée germinale chez Drosophila melanogaster. Med Sci (Paris) 2001; 17 : 628–32.
19.
Xie T, Spradling AS. A niche maintaining germline stem cells in the Drosophila ovary. Science 2000; 290 : 328–30.
20.
Kai T, Spradling A. Differentiating germ cells can revert into functional stem cells in Drosophila melanogaster ovaries. Nature 2004; 428 : 564–9.
21.
Kai T, Spradling AS. An empty Drosophila stem cell niche reactivates the proliferation of ectopic cells. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 : 4633–8.
22.
Brawley C, Matunis E. Regeneration of male germline stem cells by spermatogonial dedifferentiation in vivo. Science 2004; 304 : 1331–4.
23.
Forbes A, Lehmann R. Nanos and Pumilio have critical roles in the development and function of Drosophila germline stem cells. Development 1998; 125 : 679–90.
24.
Lin H, Spradling A. A novel group of pumilio mutations affects the asymmetric division of germline stem cells in the Drosophila ovary. Development 1997; 124 : 2463–76.
25.
Wang Z, Lin H. Nanos maintains germline stem cell self-renewal by preventing differentiation. Science 2004; 303 : 2016–9.
26.
McKearin D, Spradling A. Bag-of-marbles : a Drosophila gene required to initiate both male and female gametogenesis. Genes Dev 1990; 4 : 2242–51.
27.
Ohlstein B, McKearin D. Ectopic expression of the Drosophila Bam protein eliminates oogenic germline stem cells. Development 1997; 124 : 3651–62.
28.
Kawase E, Wong MD, Ding BC, et al. Gbb/Bmp signaling is essential for maintaining germline stem cells and for repressing bam transcription in the Drosophila testis. Development 2004; 131 : 1365–75.
29.
Ohlstein B, Lavoie CA, Vef O, et al. The Drosophila cystoblast differentiation factor, benign gonial cell neoplasm, is related to DExH-box proteins and interacts genetically with bag-of-marbles. Genetics 2000; 155 : 1809–19.
30.
Hatfield SD, Shcherbata HR, Fischer KA, et al. Stem cell division is regulated by the microRNA pathway. Nature 2005; 435 : 974–8.
31.
Jin Z, Xie T. Dcr-1 maintains Drosophila ovarian stem cells. Curr Biol 2007; 17 : 539–44.
32.
Park JK, Liu X, Strauss TJ, et al. The miRNA pathway intrinsically controls self-renewal of drosophila germline stem cells. Curr Biol 2007; 17 : 533–8.
33.
Xie T, Spradling AC. Decapentaplegic is essential for the maintenance and division of germline stem cells in the Drosophila ovary. Cell 1998; 94 : 251–60.
34.
Kiger AA, Jones DL, Schulz C, et al. Stem cell self-renewal specified by JAK-STAT activation in response to a support cell cue. Science 2001; 294 : 2542–5.
35.
Tulina N, Matunis E. Control of stem cell self-renewal in Drosophila spermatogenesis by JAK- STAT signaling. Science 2001; 294 : 2546–9.
36.
Chen D, McKearin D. Gene circuitry controlling a stem cell niche. Curr Biol 2005; 15 : 179–84.
37.
Song X, Wong MD, Kawase E, et al. Bmp signals from niche cells directly repress transcription of a differentiation-promoting gene, bag of marbles, in germline stem cells in the Drosophila ovary. Development 2004; 131 : 1353–64.
38.
Szakmary A, Cox DN, Wang Z, et al. Regulatory relationship among piwi, pumilio, and bag-of-marbles in Drosophila germline stem cell self-renewal and differentiation. Curr Biol 2005; 15 : 171–8.
39.
Xi R, Xie T. Stem cell self-renewal controlled by chromatin remodeling factors. Science 2005; 310 : 1487–9.
40.
Cox DN, Chao A, Baker J, et al. A novel class of evolutionarily conserved genes defined by piwi are essential for stem cell self-renewal. Genes Dev 1998; 12 : 3715–27.
41.
Cox DN, Chao A, Lin H. Piwi encodes a nucleoplasmic factor whose activity modulates the number and division rate of germline stem cells. Development 2000; 127 : 503–14.
42.
King FJ, Lin H. Somatic signaling mediated by fs(1)Yb is essential for germline stem cell maintenance during Drosophila oogenesis. Development 1999; 126 : 1833–44.
43.
King FJ, Szakmary A, Cox DN, et al. Yb modulates the divisions of both germline and somatic stem cells through piwi- and hh-mediated mechanisms in the Drosophila ovary. Mol Cell 2001; 7 : 497–508.
44.
LaFever L, Drummond-Barbosa D. Direct control of germline stem cell division and cyst growth by neural insulin in Drosophila. Science 2005; 309 : 1071–3.
45.
Wong MD, Jin Z, Xie T. Molecular mechanisms of germline stem cell regulation. Annu Rev Genet 2005; 39 : 173–95.
46.
Song X, Call GB, Kirilly D, et al. Notch signaling controls germline stem cell niche formation in the Drosophila ovary. Development 2007; 134 : 1071–80.
47.
Ward EJ, Shcherbata HR, Reynolds SH, et al. Stem cells signal to the niche through the Notch pathway in the Drosophila ovary. Curr Biol 2006; 16 : 2352–8.
48.
Lee T, Winter C, Marticke SS, et al. Essential roles of Drosophila RhoA in the regulation of neuroblast proliferation and dendritic but not axonal morphogenesis. Neuron 2000; 25 : 307–16.
49.
Kirilly D, Spana EP, Perrimon N, et al. BMP signaling is required for controlling somatic stem cell self-renewal in the Drosophila ovary. Dev Cell 2005; 9 : 651–62.