La plupart des acteurs cellulaires et moléculaires de la réponse immunitaire adaptative est présente dans le vaisseau athéroscléreux : protéines d’adhérence, chimiokines, macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes T auxiliaires, dépôt d’anticorps et de complément. Leur importance fonctionnelle a été démontrée à l’aide de modèles de souris modifiées génétiquement, notamment les souris invalidées pour l’apolipoprotéine E (ApoE°) ou pour le LDLR, le récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR°). Ces souris hypercholestérolémiques, spontanément ou sous régime, développent des lésions d’athérosclérose inflammatoires semblables à celles observées chez l’homme. Ainsi a-t-il été démontré que des souris ApoE° croisées avec des souris chez lesquelles les lymphocytes T et B ne peuvent pas se différencier (souris dont le gène Rag-1 a été invalidé, et souris SCID, severe combined immunodeficient) développent 40-80 % moins de lésions que les souris ApoE° simples [ 1, 2]. Ces observations amènent deux commentaires : (1) Que la maladie puisse se développer sans aucun lymphocyte T et B mature indique qu’une composante non immunitaire ou des éléments du système immunitaire inné sont impliqués dans cette maladie ; (2) le fait que la réponse immunitaire adaptative joue un rôle aussi crucial dans l’athérogenèse soulève inévitablement la question de sa (ses) cible(s) antigénique(s). Les antigènes cibles des réponses adaptatives peuvent globalement se diviser en cinq groupes : (1) les alloantigènes : s’ils sont à la base de l’artériosclérose du greffon¹, en revanche, leur implication dans les lésions d’athérosclérose est évidemment exclue ; (2) les allergènes : le rôle de ce type d’antigène dans la réponse immunitaire associée à l’athérosclérose n’a pas encore été évalué ; (3) les antigènes tumoraux : bien que Benditt et al. formulèrent à la fin des années 1970 une théorie sur la prolifération cellulaire monoclonale au sein de l’athérome, celle-ci fut réfutée ; (4) les antigènes microbiens : des antigènes de bactéries et de virus pourraient être la cible d’une réponse immunitaire locale anti-infectieuse [ 50]. Ce type de réponse sera brièvement évoqué dans cette revue ; (5) les auto-antigènes : des protéines/lipides/sucres du soi modifiés sont présents dans les lésions et pourraient être la cible de réponses immunitaires adaptatives.

Si les réponses adaptatives associées à l’athérosclérose sont dirigées contre le soi, est-ce que cette pathologie doit être considérée comme une maladie auto-immune [ 51] ? Afin d’examiner cette question, nous tenterons de déterminer si l’athérosclérose est conforme aux postulats de Witebsky et Rose qui permettent d’évaluer l’étiologie auto-immune d’une maladie humaine. Ces postulats, proposés par Witebsky et al. en 1957 puis actualisés par Rose et Bona [ 3], peuvent être formulés de la façon suivante : (1) il existe des réponses T et/ou B associées au processus pathologique ; (2) l’auto-antigène cible est identifié ; (3) la pathogénicité de la réponse immunitaire est avérée ; (4) le transfert adoptif d’effecteurs cellulaires ou d’anticorps transmet la maladie à des animaux sains.

Lorsque le récepteur T est engagé à la surface du lymphocyte auxiliaire T naïf par la reconnaissance de son peptide nominal dans le contexte du complexe majeur d’histocompatibilité, les cellules T peuvent se différencier en plusieurs types de cellules fonctionnellement distinctes. Les réponses Th1 conduisent à l’activation des macrophages et à la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-12 (interleukine-12), l’IFN-γ (interféron-γ) et le TNF-α (tumor necrosis factor-α) tandis que les réponses Th2 promeuvent la production de cytokines capables de contrôler les réponses inflammatoires Th1. Les lésions d’athérosclérose contiennent des cytokines pro-Th1 et des cytokines signant les réponses Th1 [ 4, 52]. En effet, chez l’homme et chez la souris, l’IL-12 et l’IFNγ abondent tandis que l’IL-10 est rarement détectable. L’IL-17 est une cytokine pro-inflammatoire synthétisée par de nombreux types cellulaires, y compris une sous-population de lymphocytes T auxiliaires, la population Th17, récemment caractérisée et impliquée dans plusieurs maladies auto-immunes. Des données préliminaires indiquent que l’IL-17 est présente dans les lésions de souris ApoE° invalidées pour l’IL-18 [ 5].

Peu de données décrivent l’implication des cellules B dans ce processus pathologique. Néanmoins, un infiltrat B a été documenté [ 6] ainsi qu’un abondant dépôt d’anticorps [ 7]. De plus, des modifications des titres d’anticorps circulants ont été rapportées de façon récurrente comme étant des facteurs de risque de la maladie [ 8– 10].

L’athérosclérose est donc associée invariablement à une réponse immunitaire T et B et remplit donc le premier critère de Witebsky et Rose. L’examen des antigènes candidats contre lesquels ces réponses sont dirigées nous permettra de tester le second postulat.

Un premier jeu d’antigènes candidats est composé des lipoprotéines de faible densité (LDL). Une fois infiltrées dans la paroi artérielle, les LDL natives sont piégées par les protéoglycanes et subissent des modifications regroupées sous le terme générique d’oxydation, qui altèrent ces molécules du soi et qui générent les LDL oxydées ou oxLDL. Des cellules T anti-oxLDL ont été isolées à partir de plaques carotidiennes humaines [ 11]. Cela suggère que ces cellules T (auto)-réactives n’ont pas été éliminées durant l’étape thymique de sélection négative. Ces antigènes sont vraisemblablement absents du thymus pendant cette étape périnatale de formation du répertoire T. Par ailleurs, le titre d’anticorps dirigés contre les oxLDL est corrélé à la progression de la maladie [ 9] ce qui témoigne de l’absence de délétion des clones B (auto)-réactifs contre les oxLDL. De façon importante, la phosphatidylcholine entre dans la composition des oxLDL et les anticorps dirigés contre la phosphorylcholine (PC), la tête polaire de la phosphatidylcholine, appartiennent au répertoire des anticorps dits naturels, connus sous le nom d’anticorps T15. Il a récemment été démontré qu’une part importante des immunoglobulines (Ig) anti-oxLDL sont en fait des anticorps T15 anti-PC [ 12].

Les lésions humaines et murines contiennent des lymphocytes T natural killer (NKT) [ 13] et des cellules exprimant le CD1d [ 14]. Les cellules NKT sont des lymphocytes T non conventionnels, restreints par le CD1d, reconnaissant des glycosphingolipides. Etant donné qu’ils sont abondamment représentés dans les lésions, ces lipides sont de bons candidats en tant qu’auto-antigènes cibles des réponses immunitaires.

Certaines protéines du choc thermique (HSP, heat shock protein) sont également des antigènes candidats. Le stress mécanique et la présence de radicaux libres de l’oxygène et de cytokines pro-inflammatoires sont des caractéristiques cardinales des lésions d’athérosclérose et sont autant de stimulus pour la production des HSP. De fait, les HSP sont abondamment exprimées par les cellules vasculaires [ 15]. L’augmentation des titres d’anticorps anti-HSP est corrélée à l’augmentation de la taille des lésions d’athérosclérose chez l’Homme [10] et chez la souris ApoE° [ 16]. Enfin, des lymphocytes T anti-HSP60 humaine ont été caractérisés dans les plaques humaines [ 17].

Une autre molécule de la lésion ciblée par le système immunitaire est la ß2-glycoprotéine 1 (β2-GP1). Cette glycoprotéine s’associe à des lipoprotéines plasmatiques et possède, in vitro, des propriétés anti-coagulantes. La β2-GP1 change de conformation en se liant aux cellules apoptiques et aux plaquettes activées et est reconnue par les anticorps anti-phospholipides caractéristiques des conditions auto-immunes humaines et des états pro-thrombotiques. Dans la lésion, la β2-GP1 est co-localisée avec des lymphocytes CD4⁺ [ 18]. Les titres d’anticorps anti-phospholipides sont corrélés à la survenue de complications de plaque chez l’homme [ 19].

L’étude de l’autoréactivité des anticorps contre un panel d’auto-antigènes protéiques de la lésion a montré que les patients présentant des symptômes cliniques de maladie coronaire ont un répertoire d’anticorps normal, mais que ces anticorps subissent un processus de maturation d’affinité améliorant leur capacité à reconnaître la cible antigénique [ 20]. Cela indique que la quête d’un « vrai » néo auto-antigène pourrait être illusoire et que l’athérosclérose n’est pas un processus « mono-antigénique » mais plutôt « multi-antigénique » impliquant une myriade d’auto-antigènes présents chez chacun d’entre nous. Ce qui rend certains d’entre nous susceptibles serait dès lors une incapacité à réguler une autoréactivité commune pré-existante.

Le second critère de Witebsky et Rose ne serait donc pas complètement rempli étant donné qu’aucun antigène n’a pu faire consensus à ce jour. Il est à noter qu’il en est de même pour de nombreuses maladies néanmoins classées parmi les pathologies auto-immunes. Bien qu’aucun consensus quant à l’(auto)antigène n’ait été encore trouvé, il n’en reste pas moins que l’athérosclérose est associée à une profonde perturbation de l’autoréactivité.

L’athérosclérose est donc une maladie atypique dans laquelle la réponse immunitaire joue un rôle critique. La confrontation des observations réalisées dans les modèles expérimentaux et en recherche clinique avec les 4 postulats de Witebsky et Rose (Tableau I) montrent en définitive : (1) que la réponse immunitaire adaptative associée à l’athérosclérose fait intervenir à la fois des anticorps et des effecteurs cellulaires T ; (2) que plusieurs (auto-) antigènes ont été caractérisés ; (3) que le potentiel pathogène des réponses immunitaires est bien établi ; et (4) qu’il est possible de rendre des animaux plus susceptibles à la maladie par transfert d’effecteurs cellulaires pathogènes. Cela pourrait suffire à classer l’athérosclérose parmi les pathologies auto-immunes. Cependant, ce processus pathologique présente des caractéristiques qui compromettent cette classification. En particulier, il n’est pas possible de transférer la maladie à un animal sain car les antigènes cibles des réponses pro-athérogènes sont vraisemblablement engendrés seulement après exposition aux agressions métaboliques, mécaniques ou infectieuses. Une autre particularité de l’athérosclérose, peut-être partagée par d’autres pathologies, est le développement spontané d’une réponse immunitaire protectrice. Enfin, que le compartiment des cellules T exerce globalement un effet pro-athérogène tandis que le compartiment B joue de façon prédominante un rôle athéro-protecteur (Figure 1) est quelque peu inhabituel parmi les maladies dysimmunitaires. La découverte récente que des sous-populations de cellules T régulatrices puissent être athéro-protectrices est de la plus haute importance. La potentialisation de ces populations et la stimulation des réponses B protectrices représentent sans aucun doute un défi majeur des prochaines années dans ce champ de recherche.

Figure 1. Réponses immunitaires au cours de l’athérosclérose. Les réponses immunitaires T sont globalement pro-athérogènes mais des réponses protectrices ont été dévoilées récemment dans ce compartiment. Les réponses B sont athéroprotectrices. Il existe cependant des réponses B pro-athérogènes (par exemple les réponses dirigées contre les HSP). Les défis à venir dans ce champ de recherche seront de renforcer les composantes athéroprotectrices de ces deux compartiments.

Figure 1. Réponses immunitaires au cours de l’athérosclérose. Les réponses immunitaires T sont globalement pro-athérogènes mais des réponses protectrices ont été dévoilées récemment dans ce compartiment. Les réponses B sont athéroprotectrices. Il existe cependant des réponses B pro-athérogènes (par exemple les réponses dirigées contre les HSP). Les défis à venir dans ce champ de recherche seront de renforcer les composantes athéroprotectrices de ces deux compartiments.

Tableau I. L’athérosclérose confrontée aux quatre critères proposés par Witebsky et Rose pour déterminer l’étiologie auto-immune sous-jacente à une maladie humaine.

Tableau I. L’athérosclérose confrontée aux quatre critères proposés par Witebsky et Rose pour déterminer l’étiologie auto-immune sous-jacente à une maladie humaine.