L’athérosclérose est la cause majeure des maladies cardiovasculaires et est associée à environ 50 % des décès dans les pays industrialisés. Les études épidémiologiques révèlent depuis longtemps une association inverse entre les niveaux de HDL (high density lipoproteins)-cholestérol plasmatique et les maladies cardiovasculaires [ 1]. Des médicaments visant à augmenter ce « bon » cholestérol existent déjà en thérapeutique humaine, mais des avancées récentes dans la compréhension du rôle protecteur des HDL, associées au développement de nouvelles molécules, pourraient entraîner une généralisation rapide de cette classe thérapeutique dans le traitement de l’athérosclérose [ 2].

L’athérosclérose est caractérisée par la formation de la plaque d’athérome avec accumulation de lipides, cellules apoptotiques et éléments fibreux constituant des sites inflammatoires dans la paroi artérielle [ 3]. Classiquement, on considère que les effets protecteurs des HDL et de leur apoliprotéine majeure, l’apoA-1, sont liés à leur rôle d’épuration du cholestérol des macrophages spumeux présents dans la plaque [ 4]. Ce mécanisme représente la première étape du processus de transport inverse du cholestérol, voie métabolique impliquant le retour du cholestérol vers le foie où il pourra être éliminé dans la bile. Dans la circulation, les HDL peuvent être remodelées pour faciliter ce retour grâce à différentes enzymes dont la LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) permettant l’estérification du cholestérol, et la CETP (cholesterol ester transfer protein) facilitant le transfert d’esters de cholestérol des HDL vers les VLDL (very low density lipoproteins) et LDL (low density lipoproteins) (Figure 1).

Figure 1. Le transport inverse du cholestérol. L’apolipoprotéine A-1 (apoA-1) interagit avec les transporteurs ABCA1 présents dans les macrophages de la plaque athéromateuse et induisent l’efflux de cholestérol entraînant ainsi la formation de HDL. Sous l’action de la LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase), le cholestérol libre (FC, free cholesterol) sera estérifié en esters de cholestérol (CE, cholesteryl esters) permettant la maturation des HDL. Les HDL matures deviendront alors les accepteurs de l’efflux de cholestérol induit entre autres par ABCG1. Un relargage de l’apoA-I des HDL peut s’effectuer sous l’action de différentes enzymes tels que des lipases (HL, hepatic lipase et EL, endothelial lipase) ou la PLTP (phospholipid transfer protein). Chez l’homme, les esters de cholestérol peuvent être transférés des HDL matures vers les VLDL et LDL sous l’action de la CETP (cholesterol ester transfer protein) favorisant l’élimination du cholestérol par la voie du LDLR hépatique (low-density lipoprotein receptor). Le cholestérol des HDL matures quant à lui sera éliminé par le foie dans la bile après captation par la voie du SR-BI (scavenger receptor class BI).

Figure 1. Le transport inverse du cholestérol. L’apolipoprotéine A-1 (apoA-1) interagit avec les transporteurs ABCA1 présents dans les macrophages de la plaque athéromateuse et induisent l’efflux de cholestérol entraînant ainsi la formation de HDL. Sous l’action de la LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase), le cholestérol libre (FC, free cholesterol) sera estérifié en esters de cholestérol (CE, cholesteryl esters) permettant la maturation des HDL. Les HDL matures deviendront alors les accepteurs de l’efflux de cholestérol induit entre autres par ABCG1. Un relargage de l’apoA-I des HDL peut s’effectuer sous l’action de différentes enzymes tels que des lipases (HL, hepatic lipase et EL, endothelial lipase) ou la PLTP (phospholipid transfer protein). Chez l’homme, les esters de cholestérol peuvent être transférés des HDL matures vers les VLDL et LDL sous l’action de la CETP (cholesterol ester transfer protein) favorisant l’élimination du cholestérol par la voie du LDLR hépatique (low-density lipoprotein receptor). Le cholestérol des HDL matures quant à lui sera éliminé par le foie dans la bile après captation par la voie du SR-BI (scavenger receptor class BI).

Deux transporteurs de la famille des ATP-binding cassette (ABC) ont été identifiés comme permettant l’efflux de cholestérol des macrophages vers les HDL. Le transporteur ABCA1, molécule mutante dans la maladie de Tangier, assure l’efflux de cholestérol et de phospholipides vers l’apoliprotéine A-1 non lipidée participant ainsi à la formation des HDL [ 5]. Les transporteurs ABCG1 quant à eux, permettent l’efflux de cholestérol spécifiquement vers les HDL matures [ 6]. Ainsi, ces 2 transporteurs agiraient de manière synergique pour éviter l’accumulation de cholestérol dans les macrophages (Figure 2). Leur rôle central a récemment été mis en évidence dans une étude de transplantation de moelle osseuse de souris donneuses déficientes pour ABCA1 et ABCG1 chez des souris hyperlipidémiques. Ces souris présentent un phénotype remarquable caractérisé par l’accumulation de cellules spumeuses dans de nombreux tissus et par une susceptibilité très forte à l’athérosclérose [ 7].

Figure 2. Les mécanismes d’efflux du cholestérol. Les mécanismes d’efflux du cholestérol sont gouvernés par le contenu intracellulaire en stérols, ligands naturels des récepteurs nucléaires LXR (liver X receptor). Deux transporteurs de la famille des ATP-binding cassette (ABCA1 et ABCG1) ainsi que l’apolipoprotéine E (apoE) ont été identifiés comme des gènes cibles de ces facteurs de transcription. Les transporteurs ABCA1 et ABCG1 agiraient de manière synergique pour assurer successivement l’efflux de cholestérol libre (FC) et de phospholipides (PL) vers l’apoA-1 non lipidée et les HDL matures. L’enzyme LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) faciliterait l’efflux en estérifiant le cholestérol libre en esters de cholestérol (CE), générant ainsi un gradient de cholestérol libre en faveur de l’efflux. L’apoE aurait un rôle à toutes les étapes de ce processus en interagissant avec les transporteurs ABCA1, en stimulant l’activité LCAT, et en améliorant la capacité des HDL à induire l’efflux de cholestérol par les transporteurs ABCG1. La diffusion passive participerait également aux mécanismes d’efflux du cholestérol non contrôlés par le facteur de transcription LXR.

Figure 2. Les mécanismes d’efflux du cholestérol. Les mécanismes d’efflux du cholestérol sont gouvernés par le contenu intracellulaire en stérols, ligands naturels des récepteurs nucléaires LXR (liver X receptor). Deux transporteurs de la famille des ATP-binding cassette (ABCA1 et ABCG1) ainsi que l’apolipoprotéine E (apoE) ont été identifiés comme des gènes cibles de ces facteurs de transcription. Les transporteurs ABCA1 et ABCG1 agiraient de manière synergique pour assurer successivement l’efflux de cholestérol libre (FC) et de phospholipides (PL) vers l’apoA-1 non lipidée et les HDL matures. L’enzyme LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) faciliterait l’efflux en estérifiant le cholestérol libre en esters de cholestérol (CE), générant ainsi un gradient de cholestérol libre en faveur de l’efflux. L’apoE aurait un rôle à toutes les étapes de ce processus en interagissant avec les transporteurs ABCA1, en stimulant l’activité LCAT, et en améliorant la capacité des HDL à induire l’efflux de cholestérol par les transporteurs ABCG1. La diffusion passive participerait également aux mécanismes d’efflux du cholestérol non contrôlés par le facteur de transcription LXR.

L’apoE pourrait avoir un rôle majeur dans le transport du cholestérol lié aux transporteurs ABCA1 et ABCG1. En effet, l’apoE a la capacité d’interagir avec ABCA1 et l’accumulation d’apoE dans les HDL leur conférerait une meilleure capacité à induire l’efflux de cholestérol par les transporteurs ABCG1 [5, 7, 8]. De plus, contrairement à l’apoA-1, l’apoE est sécrétée au sein de la plaque athéromateuse par les macrophages présents et pourrait ainsi avoir un rôle local (Figure 2).

L’athérosclérose est caractérisée par une inflammation qui est initiée par la rétention des lipoprotéines LDL dans la paroi artérielle [ 9]. Les LDL piégées subissent des modifications oxydatives menant à une cascade d’événements comprenant la réponse inflammatoire des macrophages. Les HDL auraient un effet bénéfique à toutes les étapes de ce processus inflammatoire [ 10]. Les HDL, par compétition, peuvent prévenir la rétention des LDL et auraient également un pouvoir anti-oxydant permettant de limiter leur oxydation. Une fois oxydées, les LDL sont capturées par les macrophages infiltrés entraînant une accumulation de lipides associée à la sécrétion d’un panel de facteurs inflammatoires caractéristiques des cellules spumeuses et conduisant finalement à l’apoptose des cellules [9, 10]. Les HDL, en induisant l’efflux de cholestérol par l’intermédiaire d’ABCA1 et ABCG1, auraient donc des effets anti-inflammatoires et anti-apoptotiques, ce qui limiterait le risque d’une rupture de la plaque et la formation d’un thrombus occluant la lumière du vaisseau sanguin [7].

Parallèlement aux statines qui agissent principalement en diminuant le « mauvais » LDL-cholestérol, une place de choix pourrait donc être donnée aux molécules ciblant le HDL-cholestérol dans le traitement de l’athérosclérose [2, 11]. Parmi les molécules actuellement utilisées ou en cours de développement, on peut distinguer les médicaments augmentant les niveaux de HDL-cholestérol dans la circulation, comme les inhibiteurs CETP, la niacine, les agonistes des récepteurs nucléaires PPAR. Il est important de noter que malgré l’échec du Torcetrapib, le développement des inhibiteurs CETP n’est pas abandonné puisqu’il apparaît clairement que cette molécule présentait des effets délétères indépendants de son action inhibitrice de la CETP. L’élucidation de nouveaux mécanismes de régulation du transport inverse du cholestérol pourrait permettre, cependant, l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques visant a augmenter les niveaux plasmatiques de HDL-cholestérol. Dans une deuxième catégorie, on peut citer l’administration de particules permettant l’efflux de cholestérol (apoA-1 mimétiques), ou les agonistes du récepteur nucléaire LXR (liver X receptor) agissant directement sur la paroi vasculaire en stimulant l’efflux de cholestérol via les transporteurs ABCA1 et ABCG1 (Figure 2). L’avenir devrait très prochainement nous dire si ces traitements sont efficaces pour lutter contre les maladies cardiovasculaires et prolonger ainsi l’espérance de vie.

Les auteurs remercient le Pr Alan R. Tall pour la discussion scientifique.