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Med Sci (Paris). 2008 April; 24(4): 368.
Published online 2008 April 15. doi: 10.1051/medsci/2008244368.

L-dopa, un jour et pour toujours

Erwan Bezard*

UMR CNRS 5227, Mouvement-Adaptation-Cognition, 146, rue Léo Saignat, 33076 Bordeaux Cedex, France
Corresponding author.

MeSH keywords: Corps strié, Calendrier d'administration des médicaments, Dyskinésies, Humains, Lévodopa, Maladie de Parkinson

 

La L-dopa, précurseur de la dopamine, constitue actuellement le médicament le plus utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson [ 1]. Mais ce traitement reste néanmoins très insatisfaisant en raison de ses effets secondaires importants. Parmi eux, et non des moindres, les dyskinésies, qui se traduisent notamment par l’émergence progressive de mouvements involontaires et incontrôlés ainsi que des fluctuations de la réponse au traitement [ 2].

Les patients ainsi traités voient donc bien diminuer leurs symptômes parkinsoniens mais connaissent de plus en plus de difficultés à effectuer des tâches quotidiennes. En collaboration avec des chercheurs suédois (P. Andren) et anglais (A.R. Crossman), nous venons de démontrer, chez le primate, que la toute première administration de L-dopa induit des changements définitifs dans le cerveau dès 1 heure après son ingestion. Les profils protéiques d’animaux traités une seule fois équivalent les profils d’animaux traités au long cours [ 3]. Si de tels mécanismes étaient subodorés, ils n’avaient jamais été démontrés jusqu’à présent [ 4, 5].

Neurones dopaminergiques de la substance noire (chez le rat) (© Photo Dr Steve Asmus, Centre College, Danville, KY, États-Unis).

L’apparente équivalence entre un traitement aigu et un traitement chronique suggère que le phénomène « d’empreinte » serait la conséquence de la maladie elle-même (c’est-à-dire la perte de la dopamine), les administrations de L-dopa ne faisant qu’exacerber la sensibilisation du système et ne l’induisant pas. En outre, ces résultats signifient que les patients exposés à la L-dopa au cours du processus de diagnostic de leur maladie de Parkinson voient la réponse de leur cerveau fondamentalement modifiée dès ce tout premier traitement et ce de façon irrémédiable.

Ces travaux associant une modélisation extrêmement fine des stades cliniques chez le primate à une analyse protéomique à large échelle (gels bidimensionnels associés à la spectroscopie de masse) obligent à reconsidérer le développement de stratégies thérapeutiques antiparkinsonienne fondées sur le remplacement de la dopamine, voie encore actuellement poursuivie par l’industrie. Ils permettent cependant d’identifier un certain nombre de cibles thérapeutiques potentielles que nous allons maintenant nous attacher à valider en vue du développement de co-traitements permettant de continuer à utiliser la L-dopa.

References
1.
Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004; 351 : 2498–508.
2.
Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342 : 1484–91.
3.
Scholz B, Svensson M, Alm H, et al. Striatal proteomic analysis suggests that first L-dopa dose equates to chronic exposure. PLoS One 2008; 3 : e1589.
4.
Bezard E, Brotchie JM, Gross CE. Pathophysiology of levodopa-induced dyskinesia : potential for new therapies. Nat Rev Neurosci 2001; 2 : 577–88.
5.
Cenci MA. Dopamine dysregulation of movement control in L-dopa-induced dyskinesia. Trends Neurosci 2007; 30 : 236–43.