Dans la façon « classique » de traiter le problème de la modélisation, il est indispensable de construire des bases de données « informationnelles » les plus exhaustives possible. Il est également vital de pouvoir exploiter le contenu de ces bases de données avec la plus grande flexibilité possible [ 1– 5]. On sous-entend par là que, d’un point de vue analytique, toute « information » est potentiellement vitale, et que toute information est exploitable et doit être exploitée. Il en résulte des stratégies de plus en plus complexes de fouille de texte, d’archivage, de mise en relation, de mise à jour et d’exploitation.

Ces approches impliquent donc un processus de sélection positive : « l’information » est traitée comme une entité « fiable » à laquelle une valeur nominale définie (positive ou négative) peut être assignée.

Or, les faits démontrent que la valeur intrinsèque d’une information n’est que relative et que cette valeur peut être profondément modifiée tant par les contextes auxquels elle peut être associée que par d’autres informations qui ne lui sont pas directement liées. De plus, une grande partie de cette information résulte de l’adoption d’approches réductionnistes qui, pour pallier les difficultés souvent insurmontables des systèmes in vivo, ont fait massivement appel à des expérimentations in vitro, qui ne concernent que des aspects très restreints du phénomène biologique étudié ; de plus, ces approches in vitro se font dans des conditions très hétérogènes, à partir de sources très diverses de matériel biologique et dans des conditions très éloignées de la réalité physiologique in vivo.

De fait, l’avalanche d’informations qui en résulte a trois caractéristiques qui ne peuvent être contrôlées ni par ses producteurs, ni par ses utilisateurs potentiels. Toute information ainsi produite est toujours (1) incomplète, mais nul ne sait jusqu’à quel point ; (2) biaisée, mais nul ne sait ni comment ni jusqu’à quel point, et (3) erronée, mais nul ne sait jusqu’à quel point.

Il en résulte des conséquences majeures sur toute approche analytique basée sur la sélection positive. Non seulement tout ce que désigne le terme d’« information » n’est pas nécessairement utile et/ou utilisable mais, de plus, la valeur analytique des bases de données s’en trouve bouleversée. Le contenu de ces bases est très largement entaché par une accumulation d’incohérences. Le « vrai » se trouve mélangé avec « l’incertain » sans qu’il soit possible d’éliminer le « faux » et encore moins de déterminer dans quels contextes le « vrai » peut tout à coup devenir « faux ». En outre, plus la complexité dans laquelle s’insère « l’information » est grande, plus les effets négatifs qu’auront ces inconsistances sur tout processus analytique seront importants.

Or, le vivant est un exemple type de « système hypercomplexe » et les faits démontrent que non seulement nos connaissances, en termes de variables impliquées, sont extrêmement limitées, mais la linéarité fonctionnelle n’y est que très rarement présente. Alors que le génome humain contient quelques 25 000 gènes, le transcriptome, lui, contient au moins 2 x 10⁵ entités et le protéome plus d’un million de composantes simples. De plus, ces très nombreuses composantes établissent en permanence des interactions dynamiques entre elles, sont sujettes à de multiples modifications structurelles qui ont des conséquences fonctionnelles et donnent naissance à des structures complexes plus ou moins pérennes, capables d’auto-organisation sur plusieurs niveaux d’échelles et soumises tant aux lois du chaos qu’à celles de l’évolution. Non seulement ces structures entraînent l’apparition de comportements et de hiérarchies qui ne peuvent pas être déduits des propriétés des composantes, mais elles sont majoritairement pluri-fonctionnelles et chaque fonction est largement dépendante du contexte [24]. Nous sommes donc en présence d’un système intégratif et non linéaire.

Toute approche tendant à la linéarité par approximation ne peut donc qu’engendrer des artifices, à plus forte raison si elle implique l’exploitation par sélection positive de masses d’information dont la validité physiologique est douteuse.

Comment, dans ces conditions, aborder le problème de la modélisation biologique prédictive ?

Le travail de modélisation a été entrepris à partir d’observations expérimentales décrivant certains des mécanismes mis en œuvre durant le processus de régression (Figure 2). Mais pour comprendre ce processus, il était nécessaire de remonter à une période du développement antérieure à l’apparition de l’AMH dans le système, pour laquelle aucune donnée expérimentale directe n’était disponible. Cela permettait de définir les contextes fonctionnels dans lesquels le récepteur AMH allait apparaître, quels mécanismes étaient interdits par ces contextes, quelles déformations ceux-ci allaient subir, quelles en seraient les conséquences fonctionnelles en termes de composantes et quels nouveaux événements découleraient de ce processus. La démarche décrite plus haut a été appliquée à partir de l’index d’une base de données « embryologiques » et les résultats de cette modélisation sont représentés dans la Figure 3.

Figure 2. Observations expérimentales d’origine associées au processus de régression du canal de Müller chez la souris. Ces données ont été obtenues par le Pr F. Xavier (CNRS et ECP) et son équipe. Deux voies principales sont activées dans les cellules mésenchymateuses en réponse à l’AMH. La voie PI3K, qui aboutit à une accumulation cytoplasmique massive de β-caténine, et la voie Smad, qui résulte de la présence de complexes composés des protéines Smad4, β-caténine et Lef dans le noyau de ces cellules. Les points d’interrogation signifient l’incertitude quant à la forme structurale du récepteur à l’AMH entraînant l’activation de ces voies de signalisation (le récepteur AMHRII seul ou sa forme complexe AMHRII-ALK).

Figure 2. Observations expérimentales d’origine associées au processus de régression du canal de Müller chez la souris. Ces données ont été obtenues par le Pr F. Xavier (CNRS et ECP) et son équipe. Deux voies principales sont activées dans les cellules mésenchymateuses en réponse à l’AMH. La voie PI3K, qui aboutit à une accumulation cytoplasmique massive de β-caténine, et la voie Smad, qui résulte de la présence de complexes composés des protéines Smad4, β-caténine et Lef dans le noyau de ces cellules. Les points d’interrogation signifient l’incertitude quant à la forme structurale du récepteur à l’AMH entraînant l’activation de ces voies de signalisation (le récepteur AMHRII seul ou sa forme complexe AMHRII-ALK).

Figure 3. Résultats simplifiés de modélisation décrivant les conditions requises pour l’expression d’AMHRII dans les cellules mésenchymateuses. Ce diagramme décrit les communications entre cellules épithéliales (peu nombreuses) et cellules mésenchymateuses ainsi que l’état physiologique de ces cellules au moment où la réponse à l’AMH va commencer. Les lignes rouges indiquent les mécanismes et les interconnexions qui se trouvent interdites dans ce contexte.

Figure 3. Résultats simplifiés de modélisation décrivant les conditions requises pour l’expression d’AMHRII dans les cellules mésenchymateuses. Ce diagramme décrit les communications entre cellules épithéliales (peu nombreuses) et cellules mésenchymateuses ainsi que l’état physiologique de ces cellules au moment où la réponse à l’AMH va commencer. Les lignes rouges indiquent les mécanismes et les interconnexions qui se trouvent interdites dans ce contexte.

Avec cette carte physiologique en main, il devenait possible de s’adresser aux mécanismes du processus de régression.

Cela entraîne une série de réponses qui vont avoir plusieurs conséquences : (1) permettre partiellement le recrutement de ALK ; (2) préparer la dissociation des connexions entre les cellules mésenchymateuses et (3) induire, par un effet de diffusion, les conditions permettant l’expression de AMHRII dans les cellules en aval. Cela déclenche donc la vague de propagation (Figure 4A). Dès lors (seconde phase), le recrutement de ALK par AMHRII activé devient partiellement possible et la réponse à l’AMH est transmise aussi bien par AMHRII que par le complexe AMHRII-ALK. Il en résulte : (1) la réactivation de certains des mécanismes initialement bloqués (voies et interactions représentées par les lignes rouges dans la Figure 3) ; (2) la dissociation locale des cellules du manchon et (3) toute une série de restructurations internes de ces cellules qui changent de forme (Figure 4B) et vont maintenant transmettre la réponse à l’AMH principalement via les seuls complexes AMHRII-ALK. Cette étape en retour induit la troisième phase (Figure 4C) qui est caractérisée par la mise en œuvre d’une série d’événements sous l’effet, en partie, de la réactivation des mécanismes initialement bloqués et en partie de leurs conséquences indirectes. Il en résulte la sécrétion locale d’enzymes qui détruisent partiellement la membrane fibreuse séparant les cellules épithéliales des cellules mésenchymateuses. En réponse à cette destruction partielle, les cellules épithéliales encore attachées à des fragments intacts de membrane fibreuse subissent une transformation appelée transition epithéliale-mésenchymateuse (EMT, phénomène souvent rencontré en oncologie) qui les convertit en cellules mésenchymateuses ; celles qui ne sont plus en contact qu’avec des débris de cette membrane se suicident (apoptose), entraînant la formation locale d’un cordon compact, constitué uniquement de cellules mésenchymateuses insérées dans un maillage fibreux (fibronectine). Pendant ce temps, la vague de régression initiée plus haut continue à se propager de proche en proche le long du canal à une vitesse bien supérieure à celle de la croissance de cette structure.

Figure 4A Résultats simplifiés de modélisation décrivant la première phase de réponse à l’AMH dans les cellules mésenchymateuses. Ici, seul le récepteur AMHRII est actif (imposé par des effets de fluidique membranaire). Le signal résultant est l’activation de certains éléments de la voie PI3K, aboutissant à l’accumulation d’une fraction de la β-caténine cellulaire et la sécrétion de fibronectine, préparant la rupture des contacts entre cellules mésenchymateuses. Ces événements concernent principalement les cellules à la partie superficielle des contacts avec le système vasculaire dans le manchon (voir texte), les cellules des couches internes n’ayant pas encore un accès libre à l’hormone. Les lignes et croix rouges indiquent des voies devenues interdites. Les points d’interrogation indiquent l’incertitude quant à l’identité exacte de la composante correspondante. Les boîtes bleues correspondent aux éléments vérifiés in vivo chez la souris par F. Xavier et son équipe au CNRS.

Figure 4A Résultats simplifiés de modélisation décrivant la première phase de réponse à l’AMH dans les cellules mésenchymateuses. Ici, seul le récepteur AMHRII est actif (imposé par des effets de fluidique membranaire). Le signal résultant est l’activation de certains éléments de la voie PI3K, aboutissant à l’accumulation d’une fraction de la β-caténine cellulaire et la sécrétion de fibronectine, préparant la rupture des contacts entre cellules mésenchymateuses. Ces événements concernent principalement les cellules à la partie superficielle des contacts avec le système vasculaire dans le manchon (voir texte), les cellules des couches internes n’ayant pas encore un accès libre à l’hormone. Les lignes et croix rouges indiquent des voies devenues interdites. Les points d’interrogation indiquent l’incertitude quant à l’identité exacte de la composante correspondante. Les boîtes bleues correspondent aux éléments vérifiés in vivo chez la souris par F. Xavier et son équipe au CNRS.

Figure 4B Résultats simplifiés de modélisation décrivant la seconde phase de réponse à l’AMH dans les cellules mésenchymateuses. Les complexes AMHRII-ALK sont maintenant activés alors que AMHRII seul reste encore fonctionnel. Il en résulte la mobilisation et la stabilisation de la β-caténine membranaire, entraînant la décomposition des contacts entre cellules mésenchymateuses, et la ré-induction partielle des voies Smad qui étaient jusqu’alors inhibées. À ce stade, les cellules mésenchymateuses superficielles se dissocient et changent de forme (flèches annotées « 2 »). Les cellules des couches internes du manchon sont maintenant exposées à l’AMH et entrent en phase 1 (flèches annotées « 1 »). Les boîtes entourées d’un cadre gras correspondent aux éléments vérifiés in vivo chez la souris par F. Xavier et son équipe au CNRS.

Figure 4B Résultats simplifiés de modélisation décrivant la seconde phase de réponse à l’AMH dans les cellules mésenchymateuses. Les complexes AMHRII-ALK sont maintenant activés alors que AMHRII seul reste encore fonctionnel. Il en résulte la mobilisation et la stabilisation de la β-caténine membranaire, entraînant la décomposition des contacts entre cellules mésenchymateuses, et la ré-induction partielle des voies Smad qui étaient jusqu’alors inhibées. À ce stade, les cellules mésenchymateuses superficielles se dissocient et changent de forme (flèches annotées « 2 »). Les cellules des couches internes du manchon sont maintenant exposées à l’AMH et entrent en phase 1 (flèches annotées « 1 »). Les boîtes entourées d’un cadre gras correspondent aux éléments vérifiés in vivo chez la souris par F. Xavier et son équipe au CNRS.

Figure 4C Résultats simplifiés de modélisation décrivant la troisième phase de réponse à l’AMH dans les cellules mésenchymateuses. En réponse à la décomposition des contacts entre cellules (phase 2), toutes les cellules mésenchymateuses, sur la profondeur du manchon, sont localement exposées à l’AMH et les complexes AMHRII-ALK sont maintenant les récepteurs majoritairement actifs. Cela entraîne la réactivation complète des voies Smad, la sécrétion d’enzymes (MMP3 et 9) et la dégradation partielle de la membrane fibreuse séparant les cellules épithéliales des cellules mésenchymateuses (flèches annotées 3 et 4). Ces dernières sont protégées des effets de ces enzymes par la fibronectine sécrétée durant les phases 1 et 2. En retour, la dégradation partielle de la membrane fibreuse induit (1) la mort des cellules épithéliales ancrées à des fibres dégradées et (2) la conversion en cellules mésenchymateuses de celles qui sont ancrées à des régions de la membrane encore intactes. Les croix rouges indiquent des interactions devenues interdites. L’orientation des flèches indique des gènes dont l’expression est fortement augmentée (pointe vers le haut) et fortement inhibée (pointe vers le bas). Les boîtes entourées d’un cadre gras correspondent aux éléments vérifiés in vivo chez la souris par le F. Xavier et son équipe au CNRS.

Figure 4C Résultats simplifiés de modélisation décrivant la troisième phase de réponse à l’AMH dans les cellules mésenchymateuses. En réponse à la décomposition des contacts entre cellules (phase 2), toutes les cellules mésenchymateuses, sur la profondeur du manchon, sont localement exposées à l’AMH et les complexes AMHRII-ALK sont maintenant les récepteurs majoritairement actifs. Cela entraîne la réactivation complète des voies Smad, la sécrétion d’enzymes (MMP3 et 9) et la dégradation partielle de la membrane fibreuse séparant les cellules épithéliales des cellules mésenchymateuses (flèches annotées 3 et 4). Ces dernières sont protégées des effets de ces enzymes par la fibronectine sécrétée durant les phases 1 et 2. En retour, la dégradation partielle de la membrane fibreuse induit (1) la mort des cellules épithéliales ancrées à des fibres dégradées et (2) la conversion en cellules mésenchymateuses de celles qui sont ancrées à des régions de la membrane encore intactes. Les croix rouges indiquent des interactions devenues interdites. L’orientation des flèches indique des gènes dont l’expression est fortement augmentée (pointe vers le haut) et fortement inhibée (pointe vers le bas). Les boîtes entourées d’un cadre gras correspondent aux éléments vérifiés in vivo chez la souris par le F. Xavier et son équipe au CNRS.

Les événements clés décrits ci-dessus et dans les Figures 4A, B et C ont été expérimentalement vérifiés in vivo chez la souris (publication scientifique en cours).