Deux essais thérapeutiques concernant des maladies héréditaires du système immunitaire ont apporté la preuve du principe que la thérapie génique peut constituer une approche thérapeutique à la fois puissante en terme d’efficacité et stable au cours du temps [ 1, 2]. Dix ans se sont écoulés depuis que le premier patient atteint de déficit immunitaire combiné sévère (DICS) lié au chromosome X (DICS-X1) a reconstitué de façon stable le compartiment lymphocytaire T qui lui faisait défaut. Les essais cliniques de thérapie génique se sont progressivement élargis à d’autres maladies héréditaires du système hématopoïétique (déficit en adénosine déaminase [ADA], granulomatose septique chronique [ 3], β-thalassémie [ 4], syndrome de Wiskott-Aldrich [ 5]), de la peau (épidermolyse bulleuse) [ 6], de l’œil (rétinite pigmentaire) [ 7] et du système nerveux central (adrénoleucodystrophie [ALD] liée à l’X) [ 8], avec des résultats globalement très encourageants, franchement bénéfiques pour certaines de ces maladies (déficit en ADA, épidermolyse bulleuse et ALD liée à l’X). Les deux défauts héréditaires du système immunitaire corrigés par thérapie génique avec des résultats incontestables sont classés parmi les DICS, maladies immunitaires les plus graves que l’on connaisse. La physiopathologie de ces deux DICS diffère. En effet, le DICS-X1, conséquence de mutations de la chaîne γ commune du récepteur membranaire des cytokines hématopoïétiques, est caractérisé par un blocage très précoce de la différenciation lymphocytaire. Le défaut en adénosine déaminase (ADA) est une maladie métabolique dans laquelle la mort cellulaire précoce par apoptose, essentiellement liée à l’accumulation des métabolites toxiques de l’adénine, affecte l’ensemble des précurseurs lympho-hématopoïétiques et des épithéliums de l’organisme, même si les effets cliniquement les plus graves sont ceux qui sont liés à l’atteinte du système immunitaire adaptatif.

La physiopathologie différente de ces deux formes de DICS rend compte des différences dans l’effet des thérapeutiques, d’une part la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) allogéniques, d’autre part la thérapie génique. Au total, 38 malades atteints de ces deux formes de DICS traités par thérapie génique ont aujourd’hui un suivi clinique compris entre dix et un an(s). L’évaluation permet ainsi un « bilan d’étape ».

Les résultats cliniques obtenus chez les trois patients de l’essai adrénoleucodystrophie (ALD) liée à l’X mené avec P. Aubourg et N. Cartier sont également riches d’enseignement. L’ALD liée à l’X est une maladie dévastatrice du système nerveux central qui est due au déficit de la protéine ALD codée par le gène ABCD1 (ATP-binding cassette, sub-family D [ALD], member 1). Le défaut de cette protéine dans les oligodendrocytes et la microglie est responsable de la démyélinisation cérébrale multifocale qui caractérise cette maladie. On sait depuis une vingtaine d’années que la progression de cette maladie peut être arrêtée par une greffe de CSH allogéniques probablement grâce au remplacement de la microglie cérébrale par des cellules de la lignée myélomonocytaire. Trois ans après le traitement par thérapie génique du premier garçon atteint, environ 15 % des cellules hématopoïétiques circulantes expriment la protéine ALDP, et ceci de façon très reproductible chez les trois malades traités, indépendamment du taux initial de transduction des cellules CD34⁺, qui varie entre 30 % et 50 %. Ce résultat suggère qu’entre 10 % et 15 % des cellules souches ont été corrigées grâce à l’utilisation d’un vecteur lentiviral et d’une chimiothérapie myéloablative [8]. Est-ce que ces données indiquent que 15 % des cellules de la microglie le sont ? Si oui, ce pourcentage est-il suffisant pour prévenir à long terme l’évolution de la maladie, sachant que le degré de chimérisme requis pour arrêter l’évolution de la maladie après allogreffe de CSH doit être supérieur ? Par ailleurs, existe-t-il un avantage sélectif en faveur de la lignée monocytaire et donc de la différenciation en microglie des cellules transduites ? Cela pourrait-il expliquer le délai observé dans l’arrêt de la progression des lésions cérébrales par rapport à une greffe allogénique ? Seule l’étude clinique à long terme de cette cohorte de patients pourra permettre de répondre.

Le résultat obtenu dans l’ALD indique que d’autres maladies héréditaires pour lesquelles l’expression du transgène n’exerce pas d’avantage sélectif devraient être accessibles à une thérapie génique, comme les hémoglobinopathies. Au-delà du questionnement scientifique, les résultats cliniques positifs permettent de continuer à avancer avec prudence. En 2010, quatre essais de thérapie génique devraient se poursuivre : deux, destinés à traiter les déficits immunitaires DISC-X1 et Wiskott-Aldrich, démarreront avec cette approche à l’aide de rétrovirus ou de lentivirus à LTR inactivé, tandis que les essais pour la β-thalassémie et l’ALD continueront (Tableau I).

Tableau I. Protocoles de thérapie génique. ADA : adénosine désaminase ; ALD : adrénoleucodystrophie ; CGD : granulomatose septique chronique ; CSH : cellules souches hématopoïétiques ; DICS-X1 : déficits immunitaires combinés sévères lié à l’X ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; WAS : syndrome de Wiskott-Aldrich.

Tableau I. Protocoles de thérapie génique. ADA : adénosine désaminase ; ALD : adrénoleucodystrophie ; CGD : granulomatose septique chronique ; CSH : cellules souches hématopoïétiques ; DICS-X1 : déficits immunitaires combinés sévères lié à l’X ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; WAS : syndrome de Wiskott-Aldrich.

Compte tenu des résultats cliniques obtenus et des progrès technologiques attendus, la thérapie génique devrait prendre une place croissante comme traitement de bon nombre de maladies héréditaires du système lymphohématopoïétique. Les approches de recombinaison homologue et/ou de ciblage de l’intégration du vecteur sont susceptibles de contribuer au développement d’une thérapie génique à la fois efficace et sûre. Des progrès sont également attendus au moins pour les maladies dystrophiques de la peau (épidermolyse bulleuse), les différentes formes de rétinite pigmentaire et certaines maladies lysosomales avec atteinte du système nerveux central. Il n’est pas exclu que ces progrès aient également un retentissement dans le domaine des maladies acquises comme l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Il faut espérer que les sociétés de biotechnologie qui avaient abandonné ce domaine thérapeutique recommencent à s’y intéresser. Cela contribuerait à ce qu’un des goulots d’étranglement du développement clinique de la thérapie génique, la production à large échelle de lots de vecteurs cliniques, puisse être levé bien qu’il persiste aussi des obstacles techniques au développement de lignées stables de production de vecteurs. Il reste à anticiper un certain nombre de questions éthiques, comme l’accès des pays en voie de développement à cette thérapeutique bien plus simple que la greffe conventionnelle au moins dans le principe général du traitement, mais dont le suivi clinique reste pour l’instant limité aux campus hospitalo-universitaires capables d’assurer l’ensemble des expertises nécessaires pour ce domaine d’une grande complexité.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.