Si l’on admet actuellement que la présence de fibres nerveuses au sein des organes lymphoïdes, et plus particulièrement des centres germinatifs, influe sur la période d’incubation [ 14], le mécanisme du transfert de l’agent pathogène des cellules folliculaires dendritiques aux fibres nerveuses reste à ce jour inconnu (Figure 1). Un transfert direct impliquant une « synapse » FDC-fibre nerveuse est peu probable. En effet, au sein des organes lymphoïdes comme la rate, les plaques de Peyer ou les ganglions lymphatiques, les FDC et les fibres nerveuses occupent des territoires anatomiques éloignés [8]. Toutefois, Prinz et al. [ 15] ont démontré que la distance séparant les FDC et les fibres nerveuses influence le taux de transfert de PrP^Sc. Une distance plus courte entre les fibres nerveuses et les centres germinatifs, qui caractérise les plaques de Peyer par rapport à la rate, serait responsable d’une neuro-invasion plus rapide à partir des plaques de Peyer [ 16].

Figure 1 Modèles de lymphoinvasion et de neuro-invasion des prions pathogènes au sein des plaques de Peyer, des ganglions mésentériques et de la rate. Après une infection orale, la PrPSc de la lumière intestinale (1) pourrait être prise en charge par les cellules dendritiques au niveau des plaques de Peyer. Les cellules dendritiques transmettraient ensuite la PrPSc aux fibres nerveuses par le biais d’interfaces neuroimmunes localisées dans les villosités et entre les cryptes intestinales (2), au sein des dômes suprafolliculaires (3), des zones thymo-dépendantes (zone T) (4) et autour des vaisseaux drainant les zones lymphoïdes (5). À partir des vaisseaux lymphatiques drainant, les cellules dendritiques infectées pourraient atteindre les sinus sous-capsulaires des ganglions mésentériques (6) et disséminer l’agent par des connexions avec les fibres nerveuses dans les zones interfolliculaires (7), T (8) et dans les parois vasculaires (9). Dans la pulpe blanche de la rate, des cellules dendritiques sont en contact avec des fibres nerveuses dans les zones T (10), dans les parois vasculaires (11) et dans les zones frontières entre pulpe blanche et pulpe rouge (12). Ces interfaces serviraient de sites de transfert de la PrPSc des DC, arrivées par voie vasculaire, aux fibres nerveuses spléniques.

Figure 1 Modèles de lymphoinvasion et de neuro-invasion des prions pathogènes au sein des plaques de Peyer, des ganglions mésentériques et de la rate. Après une infection orale, la PrPSc de la lumière intestinale (1) pourrait être prise en charge par les cellules dendritiques au niveau des plaques de Peyer. Les cellules dendritiques transmettraient ensuite la PrPSc aux fibres nerveuses par le biais d’interfaces neuroimmunes localisées dans les villosités et entre les cryptes intestinales (2), au sein des dômes suprafolliculaires (3), des zones thymo-dépendantes (zone T) (4) et autour des vaisseaux drainant les zones lymphoïdes (5). À partir des vaisseaux lymphatiques drainant, les cellules dendritiques infectées pourraient atteindre les sinus sous-capsulaires des ganglions mésentériques (6) et disséminer l’agent par des connexions avec les fibres nerveuses dans les zones interfolliculaires (7), T (8) et dans les parois vasculaires (9). Dans la pulpe blanche de la rate, des cellules dendritiques sont en contact avec des fibres nerveuses dans les zones T (10), dans les parois vasculaires (11) et dans les zones frontières entre pulpe blanche et pulpe rouge (12). Ces interfaces serviraient de sites de transfert de la PrPSc des DC, arrivées par voie vasculaire, aux fibres nerveuses spléniques.

Un second mécanisme ferait intervenir des cellules immunitaires présentes au sein des centres germinatifs, qui serviraient de pont cellulaire actif lors de la neuro-invasion. Les cellules dendritiques, issues de monocytes et/ou de précurseurs granulo-macrophagiques situés dans la moelle osseuse, sont complètement différentes des cellules FDC évoquées ci-dessus. Ces cellules capables de migration sont impliquées dans les deux processus de lymphoinvasion et de neuro-invasion de PrP^Sc [36] (→). Capables de capter l’agent dans la lumière intestinale après infection par voie orale, elles pourraient le disséminer dans les compartiments lymphoïdes. Une population de cellules dendritiques décrite dans les centres germinatifs où résident les FDC pourrait véhiculer les prions vers les FDC.

(→) Voir l’article de V. Bachy et P. Aucouturier, page 615 de ce numéro

Comme de nombreuses cellules immunitaires, les cellules dendritiques interagissent avec le système nerveux périphérique. Ces connexions neuro-immunes pourraient être une voie d’accès des prions, qui seraient transportés par les DC vers le système nerveux périphérique.

Parfois appelées « synapses neuro-immunes », ces connexions auraient une fonction similaire à celle des synapses nerveuses si l’on définit comme synapse une jonction stable entre deux cellules par laquelle passe de l’information via des sécrétions directes [ 17]. Il apparaît néanmoins que plusieurs types d’interfaces neuro-immunes existent. Un premier type d’interfaces a été décrit par Straub et al. dans la rate entre les fibres noradrénergiques et les macrophages [ 18]. La noradrénaline fait chuter la production d’IL(interleukine)-6 par les macrophages qui, en réponse, produisent du TNFα (tumor necrosis factor) dont la fixation sur la terminaison nerveuse sert de rétrocontrôle négatif. Ma et al. ont identifié dans les plaques de Peyer murines des interfaces de type ligand-récepteur entre les cellules dendritiques et des fibres cholinergiques [ 19].

Cette voie de communication pourrait participer à la dissémination du prion [19]. Certains auteurs ont apporté des arguments en faveur d’une dissémination des prions vers les fibres nerveuses par les exosomes. Les exosomes produits par les cellules dendritiques infectées pourraient véhiculer les prions vers les fibres nerveuses sans nécessiter la mise en place d’une interface neuro-immune [ 20, 21]. En plus du rôle potentiel des exosomes dans la neuro-invasion périphérique, des travaux récents suggèrent qu’ils seraient un moyen de communication accessoire entre les neurones centraux qui permettrait la dissémination de la PrP^Sc dans le système nerveux central [ 22].

La découverte récente d’un nouveau système de communication entre les cellules immunitaires a ouvert des perspectives dans la propagation de la PrP^Sc dans les organes lymphoïdes. Les cellules dendritiques sont en effet capables de générer des protrusions cellulaires de petit diamètre (25-200 nm) qu’on appelle des tunnelling nanotubes (TNT) ou cytonèmes. Ces projections cytoplasmiques permettent la transmission d’un signal et l’échange de molécules de proche en proche a la vitesse de 10 à 35 μm par seconde [ 23]. Tout récemment il a été démontré que les TNT étaient capables de disséminer la PrP^Sc entre les cellules dendritiques ou des cellules dendritiques vers des neurones centraux [ 24].

L’agent pathogène se propage des sites périphériques vers le cerveau via le système nerveux périphérique. Deux circuits de dépôt de PrP^Sc ont été décrits : les circuits sympathique et parasympathique [36].

Le premier compartiment du SNP responsable de la neuro-invasion est représenté par les nerfs sympathiques comme le nerf splanchnique [ 25]. À la suite d’une sympathectomie, le transport de la PrP^Sc des organes lymphoïdes vers la moelle épinière est retardé [ 26]. Le circuit du nerf splanchnique passe par les ganglions cœliaques et mésentériques, la colonne grise intermédiolatérale⁵ de la moelle épinière thoracique et les ganglions de la racine dorsale.

Après une ingestion d’agents prions infectieux, une voie alternative a également été incriminée [ 27, 28]. À la suite d’une inoculation per os de la souche 263K à des hamsters, le nerf vague est capable de transporter la PrP^Sc au niveau du noyau moteur dorsal du nerf vague, du noyau du tractus solitaire de la Medulla oblongata et des ganglions nodaux. L’infection se propageait de façon rétrograde par les ganglions autonomes et les fibres efférentes des nerfs vague et splanchnique vers, respectivement, les ganglions moteurs dorsaux du cerveau et la colonne grise intermédiolatérale de la moelle épinière. À partir de ces premiers sites d’invasion du système nerveux central, l’infection se propage, d’après les données expérimentales, le long de projections neuroanatomiques selon une séquence où le transport entre la moelle épinière et le cerveau se fait dans une direction ascendante et descendante. La propagation centrifuge à partir du système nerveux central semble responsable de l’infection des ganglions nodaux sensoriels et des ganglions de la racine dorsale.

L’ensemble de ces données suggère que, lors d’une infection naturelle par les prions, trois types cellulaires sont nécessaires à la propagation de l’agent : les cellules folliculaires dendritiques (accumulation et amplification), les cellules dendritiques (capture et transport vers le SNP) et les neurones périphériques (transport vers le SNC). L’agent infectieux profite, de façon asymptomatique, des connexions qui s’établissent entre ces trois acteurs pour rejoindre le système nerveux central où son accumulation est létale. Les prions se révèlent être des agents infectieux « non conventionnels » à la fois par leur nature protéique mais également par l’utilisation des interfaces neuro-immunes périphériques pour atteindre un organe difficile d’accès pour les pathogènes.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

Les projets de recherche de V. Defaweux et G. Dorban ont été financés par le projet Européen FOOD-CT-2006-023144.