La metformine (1,1-diméthylbiguanide hydrochloride) est un antidiabétique oral de la famille des biguanides. Les biguanides tirent leur origine d’un alcaloïde, la galégine, issue du galéga officinal (Galega officinalis), une plante légumineuse utilisée dans l’Europe médiévale pour soigner la polyurie chez des sujets diabétiques. La metformine est commercialisée en France depuis 1979 sous l’appellation évocatrice de Glucophage^® mais n’est adoptée que depuis 1990 par les États-Unis. La metformine est utilisée avec succès depuis plus de 40 ans dans le traitement du diabète de type 2. C’est le traitement de première intention chez les diabétiques de type 2, en particulier chez les patients en surpoids ou obèses, pour son efficacité, sa faible capacité à provoquer des hypoglycémies et l’absence de prise de poids. La metformine exerce des effets bénéfiques sur le métabolisme énergétique et le système cardiovasculaire. Le foie joue un rôle central dans les effets métaboliques de la metformine : la principale action de cette molécule est en effet d’améliorer l’hyperglycémie par inhibition de la gluconéogenèse hépatique [ 1].

Malgré l’utilisation généralisée et l’efficacité incontestée de la metformine dans le traitement du diabète de type 2, son mécanisme d’action est mal compris. Un certain nombre de mécanismes moléculaires ont été proposés pour expliquer ses effets dans l’inhibition de la gluconéogenèse hépatique. Depuis quelques années, la littérature privilégie une action transcriptionnelle de la metformine.

L’entrée de la metformine dans la cellule se fait via le transporteur de cations organiques OCT1 (organic cation transporter 1). L’expression importante de OCT1 dans les hépatocytes confère au foie le statut de tissu cible de la metformine. Ainsi, la délétion de OCT1 dans des hépatocytes de souris entraîne une altération de l’effet inhibiteur de la metformine sur la gluconéogenèse [ 2]. En 2001, Zhou et al. ont montré que la metformine active l’AMP-activated protein kinase (AMPK) dans des hépatocytes et dans le muscle, ce qui, selon eux, fournit une explication globale des effets pléiotropes favorables de ce médicament ; ils ne proposaient toutefois pas de mécanisme pour cette activation [ 3]. L’AMPK est une sérine thréonine kinase exprimée dans toutes les cellules eucaryotes. C’est un hété rotrimère composé d’une sous-unité catalytique α et de deux sous-unités régulatrices β et γ. L’AMPK est activée par phosphorylation de la thréonine 172 de la sous-unité catalytique α par une AMPK kinase, en particulier le suppresseur de tumeur LKB1 [ 4]. L’AMPK est unsenseur métabolique sensible au niveau énergétique de la cellule qui permet d’ajuster en permanence, et au plus près, les besoins et disponibilités énergétiques de la cellule. Elle est activée en réponse à une augmentation du rapport intracellulaire AMP/ATP induite par un stress métabolique comme l’exercice musculaire, l’hypoxie ou le jeûne [4]. Une fois activée, l’AMPK inhibe les voies métaboliques anaboliques consommatrices d’ATP et active les voies cataboliques productrices d’ATP afin de rétablir le rapport AMP/ATP intracellulaire. Par exemple, l’AMPK augmente l’oxydation des acides gras et inhibe la lipogenèse dans le foie [4].

Récemment, on a attribué l’inhibition de la production de glucose par la metformine à l’activation de l’AMPK via l’inhibition de l’expression des gènes de la gluconéogenèse. Selon ce schéma, l’AMPK, activée par LKB1 en réponse à la metformine, inhibe en le phosphorylant le co-activateur transcriptionnel TORC2 (transcriptional co-activator transducer of regulated CREB activity 2). En effet, la phosphorylation de TORC2 entraîne sa translocation dans le cytoplasme ; de ce fait, le facteur de transcription PGC-1α (PPARγcoactivator 1α), un acteur central dans l’activation du programme gluconéogénique [ 5, 6], n’est plus exprimé, ce qui aboutit à l’absence d’expression des gènes de la gluconéogenèse.

Toutefois, ce mécanisme transcriptionnel ne permet pas d’expliquer l’inhibition immédiate de la production de glucose qu’engendre la metformine. En utilisant un modèle murin délété de l’AMPK dans le foie, nous avons réexaminé l’action de la metformine sur la production hépatique de glucose [ 7].

Bien que nos résultats montrent que l’AMPK n’a pas d’effet direct sur la production de glucose, nous pensons qu’à long terme une partie des effets de la metformine sur la gluconéogenèse hépatique pourraient dépendre de l’AMPK [1]. Plusieurs études suggèrent que la metformine améliore la stéatose hépatique, une accumulation de triglycérides fréquemment associée au diabète de type 2 [ 10]. De fait, la metformine active l’AMPK dans le foie. Indiscutablement, l’AMPK exerce une action majeure sur le métabolisme lipidique en inhibant la lipogenèse et en stimulant la β-oxydation. L’AMPK phosphoryle et inhibe en effet les deux enzymes-clés qui contrôlent la synthèse du cholestérol et des acides gras : la HMG-CoA réductase et l’acétyl-CoA carboxylase (ACC). L’inactivation de l’ACC par l’AMPK conduit à une diminution de la concentration du malonyl-CoA et à une augmentation de l’activité de la CPT-1 (carnitine palmitoyltransférase 1) et de l’oxydation des acides gras (Figure 2). En conséquence, l’activation de l’AMPK par la metformine est susceptible de réduire à long terme l’accumulation de lipides dans le foie. La diminution du contenulipidique dans les hépatocytes limite le phénomène de lipotoxicité et contribue à améliorer la transduction du signal induit par l’insuline (Figure 2). Dans un contexte de diabète de type 2, cet effet sur la sensibilité à l’insuline pourra de manière indirecte participer à l’amélioration de l’hyperglycémie en restaurant l’inhibition de la gluconéogenèse hépatique par l’insuline [1] (Figure 2).

Figure 2 La metformine est susceptible d’inhiber à long terme la gluconéogenèse en améliorant la stéatose hépatique par l’activation de l’AMPK. Dans l’hépatocyte, la metformine active de manière indirecte l’AMPK. L’augmentation du rapport AMP/ATP provoque l’activation de l’AMPK par phosphorylation via LKB1. L’AMPK inhibe par phosphorylation l’acétyl-CoA carboxylase (ACC), une enzyme qui contrôle la lipogenèse. L’inactivation de l’ACC conduit à une diminution de la concentration du malonyl-CoA et à une augmentation de l’activité de la carnitine palmitoyl-transférase 1 (CPT-1) et de l’oxydation des acides gras. À long terme, ce mécanisme pourrait améliorer la stéatose hépatique souvent associée au diabète de type 2. En conséquence, la diminution de la lipotoxicité dans l’hépatocyte pourra rétablir la sensibilité à l’insuline et permettre l’inhibition de la gluconéogenèse.

Figure 2 La metformine est susceptible d’inhiber à long terme la gluconéogenèse en améliorant la stéatose hépatique par l’activation de l’AMPK. Dans l’hépatocyte, la metformine active de manière indirecte l’AMPK. L’augmentation du rapport AMP/ATP provoque l’activation de l’AMPK par phosphorylation via LKB1. L’AMPK inhibe par phosphorylation l’acétyl-CoA carboxylase (ACC), une enzyme qui contrôle la lipogenèse. L’inactivation de l’ACC conduit à une diminution de la concentration du malonyl-CoA et à une augmentation de l’activité de la carnitine palmitoyl-transférase 1 (CPT-1) et de l’oxydation des acides gras. À long terme, ce mécanisme pourrait améliorer la stéatose hépatique souvent associée au diabète de type 2. En conséquence, la diminution de la lipotoxicité dans l’hépatocyte pourra rétablir la sensibilité à l’insuline et permettre l’inhibition de la gluconéogenèse.

Nos récents travaux montrent que la metformine inhibe la production de glucose hépatique à court terme en réduisant le flux gluconéogénique par une action purement énergétique indépendamment d’un effet transcriptionnel et de l’axe LKB1-AMPK. Cet effet résulte d’une inhibition modérée du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale qui entraîne une augmentation du rapport AMP/ATP, certes faible, mais suffisante pour réduire le flux de la gluconéogenèse (Figure 1). Ce mécanisme impliquant une diminution mesurée du statut énergétique du foie fait de la chaîne respiratoire mitochondriale une cible thérapeutique du diabète de type 2 pour le développement de molécules inhibant avec parcimonie son activité.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

Ce travail est soutenu par la Commission européenne (LSHM-CT-2004-005272/exgenesis), l’Association pour l’étude des diabètes et des maladies métaboliques (ALFEDIAM), le Programme national de recherche sur le diabète (PNRD), l’Association de recherche sur le diabète (ARD), l’Institut Benjamin Delessert, l’Association pour la recherche sur le diabète, l’insuffisance cérébrale et le cancer (AREDIC) et l’Institut Appert.