La formation du cœur requiert - à l’instar d’autres organes - l’expression au bon moment et à la bonne dose d’une panoplie de protéines. Ces dernières, bien que conservées durant l’évolution des espèces, connaissent parfois des modifications autant de leur expression que de leur fonction. Les divergences structurales et fonctionnelles des organes entre les espèces [ 1] seraient attribuables à ces changements plutôt qu’à l’existence de gènes additionnels. L’article de K. Koshiba-Takeuchi et al., publié dans Nature fin 2009, confirme cette hypothèse en mettant en évidence le rôle joué par le facteur de transcription Tbx5 dans la formation du septum ventriculaire, étape importante de l’évolution darwinienne des vertébrés car elle est nécessaire à leur adaptation au mode de vie sur terre [ 2]. De plus, les malformations des septa qui séparent les 4 chambres cardiaques comptent parmi les défauts de naissance les plus fréquents chez l’humain. Ils sont également associés à diverses complications cardiaques et à des risques de mort précoce. Ceci illustre l’importance chez l’humain de la formation des 4 chambres, ainsi que la pertinence biologique et clinique d’en comprendre les mécanismes.

Chez les invertébrés, le cœur n’est qu’une simple pompe péristaltique formée d’un tube tapissé de cellules musculaires. Chez les vertébrés (Figure 1), la pompe péristaltique s’est transformée en une pompe à 2 chambres (le poisson), puis à 3 chambres (les amphibiens) et, finalement, à 4 chambres (les mammifères et les oiseaux). Les cœurs des reptiles non crocodiliens, quant à eux, représentent une classe intermédiaire entre les amphibiens et les mammifères. Par ailleurs, bien que leur ventricule ne soit pas divisé en deux, il y existe une couche musculaire partielle à l’endroit même où se forme chez les mammifères le septum interventriculaire (SIV) [ 3].

Figure 1 L’expression du facteur de transcription Tbx5 dans le cœur au cours de l’évolution des espèces.

Figure 1 L’expression du facteur de transcription Tbx5 dans le cœur au cours de l’évolution des espèces.

La segmentation (droite-gauche) propre aux mammifères incluant l’homme témoigne des exigences hémodynamiques provenant du besoin de séparer la circulation via les poumons ou les bronches pour créer un équilibre thermique. Une pompe péristaltique est peu efficace et n’assure aucune régulation différentielle entre les fluides entrants et sortants. La partition du cœur en 2 chambres - oreillette et ventricule - résout ce problème en créant des compartiments dédiés à l’afflux (oreillette), ainsi qu’au débit (ventricule) sanguin.

Chez les mammifères et les oiseaux, le SIV est divisé en deux régions suivant l’axe antéropostérieur [ 4]. Les études classiques d’embryologie humaine ont suggéré que la formation de la partie musculaire du SIV résulte de la coalescence de la paroi ventriculaire interposée entre les murs en pleine expansion des futurs ventricules droits (VD) et gauches (VG) [ 5]. Cependant, d’autres études ont conclu que c’est plutôt la fusion des trabécules ventriculaires qui est à la base de la formation du septum ventriculaire musculaire [ 6]. Dans l’article de K. Koshiba-Takeuchi et al., la protéine Tbx5 qui marque le ventricule gauche a été utilisée pour élucider le mécanisme de formation du SIV. Comme la ligne qui sépare les niveaux différentiels d’expression de Tbx5 coïncidait avec le SIV et la démarcation des deux ventricules [ 7], Tbx5 devient donc un marqueur utile des cellules engagées dans la formation du SIV. Son patron d’expression soulevait déjà des questions quant à son rôle dans la segmentation des ventricules et la formation du SIV. De plus, comme des mutations du gène Tbx5 causent chez l’humain le syndrome Holt Oram [ 8] et chez la souris des défauts de septation ventriculaire [7], il était nécessaire de déterminer le rôle de Tbx5 dans la formation du SIV. Tbx5 étant conservé durant l’évolution, il importait, dans un premier temps, d’établir son patron d’expression chez les différentes espèces.

À cette fin, K. Koshiba-Takeuchi et al. se sont servis de deux reptiles ayant un cœur en transition entre 3 et 4 chambres : la tortue d’eau douce à oreilles rouges Trachemys scripta elegans et le lézard vert Anolis carolinensis ; le premier possède un cœur plus proche de celui à 4 chambres, celui du second s’apparente à un cœur à 3 chambres [2]. Durant les premiers stades de la formation du cœur chez les deux reptiles, Tbx5 est observé dans toute la cavité ventriculaire embryonnaire. Chez le lézard, qui ne possède qu’un seul ventricule, ce profil reste le même tout au long du développement cardiaque. Chez la tortue, qui possède un SIV primitif, on retrouve un gradient d’expression gauche-droite de Tbx5. Ces observations établissent une corrélation entre la restriction spatiale de Tbx5, l’apparition du SIV et la régionalisation droite-gauche. Pour tester le rôle de Tbx5 dans la formation du SIV, des souris dépourvues du gène Tbx5 ou surexprimant Tbx5 spécifiquement dans les ventricules ont été produites. La perte de Tbx5 entraîne un défaut de septation ventriculaire et une létalité embryonnaire. Ainsi, ces embryons ont un cœur à 3 chambres comme celui du lézard vert. Chez les souris dépourvues du gène Tbx5 seulement dans le ventricule droit et dans les précurseurs du SIV, les cœurs obtenus étaient dépourvus de SIV et mimaient le cœur de tortue confirmant ainsi la nécessité d’un gradient marqué d’expression de Tbx5 pour la formation de SIV. Enfin, chez les souris transgéniques surexprimant Tbx5 de façon uniforme dans les ventricules, le cœur à 4 chambres s’est transformé en un cœur ressemblant à celui à 3 chambres des reptiles. Ces études de perte et de gain de fonction indiquent que le gradient d’expression de Tbx5 est essentiel à la formation du SIV.

L’étude établit un lien causal entre un gradient marqué de Tbx5 et le SIV. Elle confirme ainsi l’importance de la régulation d’expression et/ou d’activité de certaines protéines durant l’évolution. Cette régulation spécifique aux espèces représente un moyen efficace et économe pour l’adaptation des espèces à leur milieu. Reste à comprendre comment l’expression de Tbx5 fut partitionnée entre ventricules droit et gauche chez les mammifères. Est-ce par suite de l’expression de répresseur(s) bloquant la transcription du gène Tbx5 ou bien la conséquence d’un mécanisme de dégradation de la protéine Tbx5 opérant dans le ventricule droit ? Des études biochimiques et génétiques complexes sont nécessaires pour trancher cette question. La réponse permettra de mieux comprendre le mécanisme de septation et de déterminer les gènes liés aux défauts de septation, causes majeures de maladies cardiaques congénitales chez l’humain.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.