Situation presque inédite dans une maladie modèle, les résultats de deux essais thérapeutiques internationaux de phase III menés par l’industrie pharmaceutique sont publiés simultanément dans le prestigieux New England Journal of Medecine [ 1, 2]. Ils comparent respectivement l’efficacité du nilotinib et du dasatinib, deux inhibiteurs de tyrosine kinase, à celle de l’imatinib chez des patients présentant une leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) au diagnostic (voir Encadré) [ 10]. Bien qu’inscrit dans une certaine logique de développement industriel, le défi était de taille et la question posée en apparence simple : peut-on faire mieux que l’imatinib (voir Encadré) ?

En effet, les résultats de l’étude IRIS (international randomised study of interferon and STI571), débutée en 2001 et qui comparait de manière randomisée chez 1 106 patients présentant une LMC-PC au diagnostic l’imatinib au traitement médical de référence de l’époque, l’association interféron alpha plus aracytine à faible dose, ont consacré l’imatinib comme traitement de référence de première ligne de la maladie [ 3]. Le suivi à 6 ans des patients traités dans le bras imatinib de l’étude montre que 63 % des patients traités d’emblée par imatinib sont toujours traités dans le cadre de l’étude par imatinib. S’y associent un meilleur taux cumulatif de réponse cytogénétique complète de 82 %, une survie sans progression de 93 % et une survie globale de 88 % (95 % si l’on ne considère que les décès en rapport avec la maladie) [ 4].

Dès 2004, d’autres inhibiteurs oraux de l’activité tyrosine kinase d’ABL vont émerger. Parmi ceux-ci, le nilotinib et le dasatinib, dont l’effet anti-leucémique est plus marqué in vitro que celui de l’imatinib, vont rapidement s’imposer comme une option thérapeutique majeure chez les patients résistants ou intolérants à l’imatinib [ 5, 6]. L’absence d’intolérance croisée entre ces deux molécules et l’imatinib, leur efficacité en cas de mutation du domaine tyrosine kinase d’ABL - principale cause de résistance à l’imatinib identifiée à ce jour [ 11] - rendent compte de leur efficacité dans ces situations.

La question de l’intérêt de ces deux molécules dans le traitement de la maladie, et ce dès le diagnostic, va être rapidement soulevée par les premiers résultats des essais de phase II, montrant des taux et une rapidité de réponse, tant sur le plan cytogénétique que moléculaire, largement supérieurs à ceux historiquement observés avec l’imatinib [ 7– 9]. La comparaison prospective et randomisée s’imposait. Deux essais cliniques internationaux nous livrent leurs premiers résultats.

Au-delà des différences méthodologiques et de présentation des résultats entre ces deux essais, la supériorité démontrée des inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération sur l’imatinib pose dans cette indication plusieurs questions de fond :

• la rapidité d’efficacité de ces nouvelles molécules se traduira-t-elle par un bénéfice durable pour les patients ? Le suivi médian pour l’instant court le suggère, montrant un taux de progression vers les phases avancées de la maladie inférieur à celui observé sous imatinib et ce dès la fin de la première année de traitement ;
• quels seront, à efficacité équivalente, les déterminants du choix de l’une ou l’autre de ces molécules si leur supériorité sur l’imatinib se confirme et valide leur utilisation dans cette indication ? Nul doute que leur profil de tolérance respectif et leur coût pour la collectivité seront des arguments de poids.

L’avenir proche ne manquera pas de répondre à ces questions.

Après dix ans d’un succès thérapeutique inégalé, la suprématie de l’imatinib est remise en cause. Au-delà d’une compétition industrielle intense, ces deux essais thérapeutiques internationaux menés en parallèle confirment l’intérêt toujours vif porté à une maladie rare mais néanmoins modèle.

les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.