En l’absence de traitement antibiotique, le pronostic de la tuberculose pulmonaire est sombre : 50 % de mortalité, 25 % de chronicité et seulement 25 % de guérison spontanée. Ce pronostic a radicalement changé avec la découverte en 1944 de la streptomycine (SM) dont l’efficacité a été démontrée chez l’homme dès 1948. Cette découverte a valu un prix Nobel à S. Waksman en 1952 [ 1].

La sélection de mutants résistants au cours du traitement de la tuberculose pulmonaire a été reconnue comme une cause majeure d’échec dès les premières utilisations de la SM. La sélection de mutants résistants a eu lieu à nouveau lors des monothérapies par chacun des antituberculeux : isoniazide (INH), rifampicine (RMP), ofloxaci ne. La résistance acquise aux antibiotiques chez Mycobacterium tuberculosis est toujours liée à des mutations dans des gènes chromosomiques. Il n’a pas été décrit de plasmides ou de transposons de résistance chez M. tuberculosis.

Dans une population sauvage de M. tuberculosis, il existe spontanément quelques mutants résistants à chacun des antituberculeux et leur proportion varie de 1/10⁵ mutant résistant à l’INH à 1/10⁷ pour la RMP et l’ofloxacine. Cela veut dire qu’au sein d’une caverne tuberculeuse qui contient 10⁸ bacilles, il y a, avant traitement, au moins 1 000 bacilles résistants à l’INH et 10 résistants à la RMP. La survenue de chaque mutation étant indépendante, la proportion de doubles mutants est égale au produit des proportions de chaque mutant pris isolément soit, pour un bacille doublement résistant à l’INH et à la RMP, 1/10⁵ × 1/10⁷ = 1/10¹², ce qui en fait un événement quasi impossible. C’est pourquoi l’association de ces deux antibiotiques empêche la sélection des mutants résistants à chacun d’entre eux. Chez les souches résistantes à plusieurs antituberculeux, chacune des résistances est acquise indépendamment des autres, le plus souvent de façon successive en fonction des antibiotiques utilisés pour le traitement.

La généralisation de l’emploi de l’INH et de la RMP dans les schémas de traitements standardisés a rendules échecs thérapeutiques assez rares et, quand ils se produisent, les bacilles restent, dans la plupart des cas, sensibles aux antibiotiques. Toutefois, lorsque le traitement antituberculeux est mal conçu ou mal suivi par le malade, il peut entraîner la sélection de mutants résistants. C’est la résistance dite secondaire, ou résistance acquise au cours du traitement. Les patients tuberculeux porteurs d’une souche résistante peuvent contaminer leur entourage, qui, s’il devient malade, développera une tuberculose à bacilles d’emblée résistants (résistance dite primaire).

Dans une population donnée, plus il y a de malades porteurs d’une résistance acquise, plus le taux de résistance primaire sera élevé. Plus la résistance secondaire concerne un grand nombre d’antibiotiques, plus la résistance primaire est grave en raison de la difficulté du traitement. La fréquence et la gravité de la résistance primaire sont des indicateurs de la qualité de la prise en charge des patients tuberculeux dans un pays. Depuis que sont prescrits des antituberculeux, les mécanismes de résistance ont eu le temps de s’accumuler au sein de certaines souches. Les souches ayant acquis une résistance à au moins l’INH et la RMP, les deux antituberculeux les plus efficaces, sont considérées comme multirésistantes (MDR) (voir Encadré). Plus récemment, des souches MDR résistantes aussi aux antituberculeux de seconde ligne les plus efficaces que sont les fluoroquinolones et les antibiotiques injectables amikacine, kanamycine et capréomycine, sont apparues et sont considérées comme ultrarésistantes (XDR).

Les données récentes sur la résistance de M. tuberculosis dans le monde sont fournies par l’OMS, l’Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires et l’European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) [ 2, 3]. Comme attendu, les risques de résistance sont beaucoup plus élevés lorsque le malade a déjà reçu dans le passé un traitement antituberculeux, ce qui montre combien il est important de connaître les antécédents du malade.

Tous les pays ne disposent pas de statistiques concernant les succès thérapeutiques pour les cas de tuberculose. Il en est ainsi pour de nombreux pays d’Europe comme la France, l’Autriche ou la Grèce. Pour les pays européens qui fournissent des données à l’ECDC/OMS, les taux de succès thérapeutique des cas traités en 2007 sont supérieurs aux 85 % préconisés par l’OMS pour les nouveaux cas de tuberculose à bacilles sensibles dans seulement deux pays de l’Union européenne (Portugal, Slovaquie). Il y a donc encore des progrès à accomplir pour les prises en charge des cas sans problème et donc pour prévenir la sélection de mutants résistants. Pour les cas MDR d’Europe de l’Ouest, le taux moyen de succès thérapeutique était de 30 % en 2006 et 17 % des patients étaient encore sous traitement deux ans après [3]. Ces chiffres ne signifient pas obligatoirement que la moitié des cas ont évolué défavorablement. En effet, le pronostic des tuberculoses MDR s’est amélioré ces dernières années avec la création d’équipes spécialisées. À titre d’exemple, le taux de succès de l’équipe de référence nord-américaine est passé de 56 % à 75 % entre les deux périodes de 1973-1983 et 1984-1998 [ 6]. Ceci souligne l’utilité des équipes spécialisées pour la prise en charge de cette pathologie complexe face à laquelle microbiologistes et cliniciens inexpérimentés se trouvent démunis et peuvent commettre des erreurs de prise en charge.

En France, le même constat a pu être fait. En analysant rétrospectivement les données des cas MDR pris en charge en 1994, le taux de succès à deux ans était de 41,5 % [ 7]. Face à ce constat alarmant, le CNRMyRMA a proposé un programme d’amélioration qui comprenait le signalement rapide des cas suspects, un antibiogramme complet de chaque souche MDR par les méthodes classique et moléculaire pour certains antibiotiques et des conseils thérapeutiques par des médecins experts. Cette nouvelle prise en charge a eu pour conséquence une augmentation du taux de succès à trois ans à 70 % pour la cohorte des cas diagnostiqués en 1998-1999 [ 8]. L’évaluation à plus long terme de ce programme est en cours.

Pour les patients atteints de tuberculose XDR, le pronostic est dans tous les cas beaucoup moins bon que pour ceux atteints de TB-MDR avec des taux de mortalité atteignant 50 % à 100 % [ 9– 12]. En France, le petit nombre de cas (0 à 4 par an) ne permet pas d’évaluer le taux de succès, mais des décès dus à des souches XDR ont été décrits [ 13]. Quoi qu’il en soit, le succès thérapeutique est étroitement lié au nombre d’antibiotiques efficaces encore disponibles pour traiter le malade. Du fait du nombre très restreint d’antituberculeux encore actifs pour traiter ces TB XDR, de grands espoirs sont fondés sur les antituberculeux en développement comme le TMC207 [ 14, 15].

Les choix thérapeutiques pour traiter les tuberculoses MDR sont limités, les antibiotiques actifs sont pour la plupart moins efficaces que l’INH et la RMP et souvent plus toxiques. De plus, très peu de nouveaux antibiotiques actifs sur M. tuberculosis sont sortis sur le marché depuis la RMP, en dehors d’antibiotiques utilisés dans de nombreuses autres indications (amikacine, fluoroquinolones, linézolide) (Tableau I). Des équipes spécialisées pluridisciplinaires ont acquis une expérience dans le choix d’un traitement sur mesure des cas MDR [ 16]. Il est difficile de détailler ici un traitement sur mesure mais il semble utile de rappeler les éléments qui conduisent soit à la multirésistance lorsque la prise en charge d’un malade porteur de bacilles monorésistants (en général monorésistants à l’INH) est inadaptée, soit à l’ultra résistance lorsqu’il s’agit d’un malade porteur de bacilles MDR.

Tableau I Classification des antituberculeux de première et seconde ligne (d’après l’OMS [ 20]).

Tableau I Classification des antituberculeux de première et seconde ligne (d’après l’OMS [ 20]).

La multirésistance aux antituberculeux est une réalité puisque l’on estime à près d’un demi-million le nombre de nouveaux cas MDR dans le monde en 2008. Peu parmi ces patients sont correctement traités (30 000 au total entre 2002 et 2009) car ils se trouvent dans des pays qui n’ont pas accès en routine aux tests de sensibilité et aux traitements de seconde ligne dont le coût est 50 à 200 fois plus élevé que celui des traitements de première ligne. Un des objectifs majeurs de l’OMS est de traiter 80 % des cas MDR en 2015. Ceci donne l’espoir de limiter la diffusion de ces souches et d’améliorer le sort des malades. En revanche, c’est aussi une menace si les cas MDR sont mal pris en charge, ce qui mènera inévitablement vers l’ultrarésistance. Le traitement d’une tuberculose MDR se doit d’être un succès, raison pour laquelle c’est une affaire de spécialistes. Il est probable que l’épidémie de tuberculose XDR survenue en Afrique du Sud ne soit qu’une alerte préfigurant une épidémie mondiale si les médecins et les malades ne sont pas conscients du risque pour la santé publique. Le traitement de la tuberculose est une affaire collective impliquant la famille, les proches et la population en général. Il est de notre devoir de prendre correctement en charge les tuberculoses à bacilles sensibles et de s’assurer du suivi et du succès thérapeutique pour chacun de ces malades. Les médecins doivent en être conscients sinon l’épidémie de tuberculose XDR qui pointe son nez nous ramènera directement à l’ère pré-antibiotique.

Les auteurs déclarent avoir participé à des interventions ponctuelles pour l’entreprise Johnson & Johnson.