Les microARN (miARN), découverts en 1993 dans le laboratoire de V. Ambros [ 1], ont d’abord été identifiés comme régulateurs du développement chez Caenorhabditis elegans. Les recherches récentes confirment que ces petits ARN non codants simple brin sont des éléments de signalisation cellulaire fondamentaux dans la régulation de processus tels que le développement, la différenciation ou la prolifération cellulaires. Ces ARN de 22 nucléotides en moyenne s’apparient de façon spécifique à des ARN messagers cibles entraînant le blocage de leur traduction (en cas de complémentarité parfaite) ou la dégradation des transcrits (s’il existe un ou quelques mésappariement[s]). Ils pourraient aussi agir au niveau transcriptionnel pour certains gènes. La mutation de gènes codant certains miARN entraîne des processus oncogéniques [ 2]. Cependant, les connaissances de la régulation des gènes codant ces miARN sont encore limitées.

Notre équipe étudie les propriétés anti-inflammatoires et anticancéreuses du resvératrol, un phytophénol bien connu comme microconstituant alimentaire d’origine végétale (raisin, vin rouge, graines d’arachide, myrtille, etc.) et dont on connaît les propriétés protectrices vis-à-vis de pathologies majeures telles que l’athérosclérose, le cancer, les neurodégénérescences, ou encore l’inflammation. Selon le type de maladie, le resvératrol agirait principalement et respectivement en tant qu’anti-oxydant, inhibiteur de cyclines (associé ou non à un processus d’apoptose), activateur de sirtuines [ 3] ou encore inhibiteur de cyclo-oxygénases [ 4]. La signalisation induite par le resvératrol peut impliquer différents récepteurs, dont des intégrines, des récepteurs activateurs des MAP (mitogen-activated protein) kinases, les récepteurs de mort, les facteurs de transcription NFκB et NFR2 (NFE2 related factor 2), etc. La possible implication des miARN dans les mécanismes protecteurs exercés par le resvératrol n’avait pas été explorée.

Dans deux articles récents, nous venons de montrer, en collaboration avec le laboratoire de C. Croce (Columbus, Ohio, États-Unis), que le resvératrol module l’expression de miARN impliqués dans la tumorigenèse. Le premier travail montre que dans la lignée cellulaire THP-1 dérivée de monocytes sanguins humains, le resvératrol augmente l’expression du miARN 663 (miR-663) [ 5]. Ce dernier cible les transcrits de JunB et Jun D, et donc par voie de conséquence diminue l’activité du facteur de transcription AP-1 (activating protein -1), complexe constitué de Jun B et Jun D. En accord avec les propriétés anti-inflammatoires du resvératrol [ 6], la surexpression de miR-663 diminue l’expression de gènes impliqués dans la production de médiateurs pro-inflammatoires tels que cytokines, prostaglandines, espèces réactives de l’oxygène, etc. De plus, le resvératrol diminue le niveau d’expression d’un miARN pro-oncogénique et pro-inflammatoire, le miR-155. Ce microARN est par ailleurs activé par le LPS (lipopolysaccharide de paroi bactérienne, un puissant agent pro-inflammatoire) [ 7]. Cette régulation négative de miR-155 est la conséquence de la surexpression de miR-663 comme le montre la transfection des cellules THP-1 avec le miR-663 qui entraîne la baisse du niveau de miR-155. Aucune diminution d’expression de miR-155 n’est obtenue avec un miR-663 muté (Figure 1). Cette diminution simultanée de l’activité d’AP-1 et du niveau de miR-155 pourrait se révéler intéressante pour une possible application thérapeutique du resvératrol comme agent anti-inflammatoire et anticancéreux.

Figure 1 Le resvératrol module l’expression de micro-ARN. Dans la lignée de monocytes humains THP-1, le resvératrol diminue le niveau de miR-155 via la surexpression de miR-663. miR-663 cible les protéines JunB et JunD [5] et module ainsi l’expression du complexe de transcription pro-inflammatoire AP-1. LPS : lipopolysaccharide bactérien ; 155 : gène codant le miARN 155 non traductible ; 663 : gène codant le miARN 663 non traductible ; Jun B, Jun D : protéines constituant le complexe AP-1, stimulateur de la transcription de gènes pro-inflammatoires ; gène cible : gène pro-inflammatoire.

Figure 1 Le resvératrol module l’expression de micro-ARN. Dans la lignée de monocytes humains THP-1, le resvératrol diminue le niveau de miR-155 via la surexpression de miR-663. miR-663 cible les protéines JunB et JunD [5] et module ainsi l’expression du complexe de transcription pro-inflammatoire AP-1. LPS : lipopolysaccharide bactérien ; 155 : gène codant le miARN 155 non traductible ; 663 : gène codant le miARN 663 non traductible ; Jun B, Jun D : protéines constituant le complexe AP-1, stimulateur de la transcription de gènes pro-inflammatoires ; gène cible : gène pro-inflammatoire.

La deuxième étude [ 8] a démontré, dans une lignée de cellules tumorales colorectales humaines (SW480), que le resvératrol entraîne aussi, de manière dépendante ou non de la surexpression de miR-663, la diminution du transcrit du gène codant le TGFβ1 (transforming growth factor β1). Par ailleurs, le criblage du profil de miARN à l’aide de puces montre que d’autres miARN oncogéniques sont réprimés : par exemple ceux qui ciblent les transcrits des gènes DICER1 (la RNase III impliquée dans la maturation des miARN), PDCD4 (programmed cell death protein 4) et PTEN (phosphatase and tensin homolog), des effecteurs-clés de la voie de signalisation du TGFβ. Le TGFβ, lorsqu’il se fixe sur ses récepteurs, induit une des voies de signalisation cellulaires fréquemment altérées dans les cancers [ 9]. L’expression du TGFβ est élevée dans les cancers colorectaux métastatiques et est corrélée avec le grade de la tumeur. Comme le montre la Figure 2 , le TGFβ1 a un double effet en fonction du grade de la tumeur : suppresseur de tumeur au stade prétumoral et promoteur de métastases à un stade avancé malin. Puisque le resvératrol entraîne une modification de la population cellulaire de miARN de type oncogènes ou suppresseurs de tumeurs, une voie de recherche intéressante pourrait exploiter ces données sur un plan thérapeutique, en fonction du grade de la tumeur.

Figure 2 Effet du resvératrol dans les cellules de la lignée tumorale humaine SW48. Le resvératrol module le niveau de microARN en ciblant des gènes codant des suppresseurs de tumeur et des effecteurs de la signalisation de TGFβ1 [9].

Figure 2 Effet du resvératrol dans les cellules de la lignée tumorale humaine SW48. Le resvératrol module le niveau de microARN en ciblant des gènes codant des suppresseurs de tumeur et des effecteurs de la signalisation de TGFβ1 [9].