TTF-1 (thyroid transcription factor-1, T/EBP, NKX2.1) a été isolé pour la première fois en 1989, dans une lignée de cellules de thyroïde de rat (FRTL-5), et identifié par sa capacité à se lier au promoteur du gène de la thyroglobuline (Tg) de rat [ 1]. TTF-1 est désormais connu pour activer l’expression de gènes spécifiquement exprimés dans le thyrocyte mais s’exprime également dans le poumon et dans le diencéphale [ 2].

Il existe un ensemble de facteurs de transcription qui sont propres aux thyrocytes et dont la présence simultanée est spécifique à ce type cellulaire. Ainsi, les facteurs TTF-1, TTF-2 et Pax8 se lient aux éléments régulateurs des gènes spécifiquement exprimés dans ces cellules.

TTF-1 est très exprimé dans les phases précoces du développement de la thyroïde, il participe à son organogenèse, à son développement et à sa différenciation. TTF-1 (avec l’aide de Pax8 et de TTF-2) participe au maintien du statut de différenciation de la thyroïde et est donc également exprimé dans la thyroïde adulte. Il contrôle l’expression des gènes de la thyroglobuline, de la thyroperoxydase, du récepteur à la thyrotropine et de NIS (sodium/iodide symporter) en se fixant sur le promoteur proximal de ces gènes (Figure 1). Dans les poumons, TTF-1 est présent dans les cellules épithéliales (cellules alvéolaires de type II et cellules bronchiques) et régule notamment l’expression des protéines du surfactant A, B et C [2].

Figure 1 Régulation transcriptionnelle des gènes spécifiques de la thyroïde. Les facteurs de transcription TTF-1, TTF-2 et Pax8 se lient sur le promoteur proximal des gènes codant la thyroglobuline, la thyroperoxydase et le récepteur NIS (sodium/iodide symporter), ce qui contrôle leur expression.

Figure 1 Régulation transcriptionnelle des gènes spécifiques de la thyroïde. Les facteurs de transcription TTF-1, TTF-2 et Pax8 se lient sur le promoteur proximal des gènes codant la thyroglobuline, la thyroperoxydase et le récepteur NIS (sodium/iodide symporter), ce qui contrôle leur expression.

TTF-1 a été très peu décrit dans le système nerveux central. Néanmoins, il est exprimé au cours de l’organogenèse du rat dans la zone restreinte du proencéphale [2]. L’équipe de Kimura a ensuite établi que la présence de TTF-1 est indispensable à la différenciation embryonnaire, certes de la thyroïde et des poumons, mais également de la zone ventrale du proencéphale [ 3]. Par ailleurs, une expression ectopique de TTF-1 dans les NIH3T3 (fibroblastes murins) semble activer l’expression de nestine, protéine des filaments intermédiaires présente dans les cellules souches neuroépithéliales, identifiant ainsi le gène codant la nestine comme gène cible de TTF-1 spécifique du système nerveux central. La nestine serait donc l’effecteur utilisé par TTF-1 pour intervenir dans l’organogenèse du proencéphale.

TTF-1 est présent dans les cellules folliculaires des stades précoces du développement de la thyroïde et apparaît ensuite dans l’organogenèse normale de la thyroïde. De façon peu surprenante, TTF-1 a été retrouvé par immunohistochimie (IHC) dans tous les néoplasmes dérivés des cellules folliculaires : adénomes et carcinomes folliculaires, carcinomes papillaires. Seuls les carcinomes anaplasiques/indifférenciés se révèlent négatifs pour TTF-1 [ 4]. La perte des fonctions de différenciation est une étape cruciale de la carcinogenèse, qui fait intervenir les facteurs de transcription impliqués dans le processus de différenciation. Ceci explique la présence de TTF-1 dans les carcinomes papillaires de la thyroïde (PTC) et les carcinomes folliculaires de la thyroïde (FTC) et son absence dans les cancers indifférenciés.

TTF-1 est donc présent dans les lésions bénignes et malignes dérivées des cellules folliculaires mais également dans les carcinomes médullaires. Son absence dans les carcinomes anaplasiques limite donc son utilisation pour identifier les tumeurs d’origine thyroïdienne, sauf quand il est associé à la Tg [ 5] ou à un marqueur de prolifération Ki-67 [ 6]. TTF-1 pourrait également être un marqueur des cellules C et ainsi des carcinomes médullaires à cellules C [4].

La TSH (thyroid-stimulating hormone) régule le fonctionnement et la croissance de la thyroïde et de nombreuses études suggèrent son interaction potentielle avec TTF-1 [ 7]. Fenton et al. ont étudié l’expression de TTF-1 chez 79 patients atteints de PTC, FTC et de pathologies thyroïdiennes bénignes. Ils ont d’abord montré que TTF-1 était localisé dans le noyau et que son taux était corrélé avec celui de la TSH sérique. Ils ont ensuite observé une expression similaire de TTF-1 dans les lésions bénignes et malignes, ce qui va à l’encontre du résultat de Fabbro et al. qui observent une diminution des niveaux de TTF-1 dans les tissus malins comparés aux tissus sains [ 8]. Ils ont enfin montré que 23 % des patients porteurs de PTC et 12,5 % des porteurs de FTC possédant une localisation nucléaire de TTF-1 développent une récurrence voire une pathologie persistante et agressive. Ces résultats ne sont pas liés à l’âge [ 9].

Cette étude est la première, mais aussi la seule, à impliquer aussi directement une localisation nucléaire de TTF-1 comme marqueur de mauvais pronostic dans les cancers thyroïdiens bien différenciés. Zhang et al. proposent qu’une altération de l’expression de TTF-1 soit impliquée dans les tumeurs thyroïdiennes [ 10], et Gudmundsson et al. associent deux variants alléliques 9q22.33 et 14q13.3 de TTF-2 et de TTF-1 respectivement au développement de PTC et autres cancers thyroïdiens. Dans cette étude, 3,7 % de la population seraient homozygotes pour ces deux variants et auraient un risque six fois plus élevé de développer un cancer thyroïdien de type papillaire ou folliculaire ; risque qui serait associé à un taux faible de TSH, une faible concentration de l’hormone thyroïdienne T4 et une forte concentration de T3 [ 11].

TTF-1 a également été décrit comme un gène de susceptibilité qui prédispose à l’apparition de goitres multinodulaires et/ou aux PTC. Cette idée est défendue par Ngan et al. qui montrent l’existence d’une mutation germinale (A³³⁹V) de TTF-1 qui pourrait être un élément déterminant dans l’évolution d’un PTC chez les patients atteints de goitres. L’introduction de ce type de mutant in vitro montre une augmentation de la prolifération et de l’expression des gènes associés aux PTC [ 12]. Une mutation germinale de TTF-1 aurait donc une double conséquence : promouvoir la croissance des cellules normales qui pourraient alors évoluer vers le développement d’un goitre et favoriser sa progression vers un PTC.

En conclusion, les données existantes montrent que toute altération de l’expression de TTF-1 dans la thyroïde conduit à un événement pathologique, sans pouvoir conclure à l’expression différentielle de TTF-1 dans les tumeurs thyroïdiennes bénignes et malignes. Toutefois, elles suggèrent que la localisation nucléaire de TTF-1 dans les PTC et les FTC est un marqueur pronostique défavorable. TTF-1 peut donc être considéré comme un bon marqueur diagnostique mais n’a de valeur pronostique que dans les cancers thyroïdiens.

TTF-1 est un des gènes de régulation du développement pulmonaire : marqueur de l’unité terminale respiratoire, il est exprimé par l’épithélium des bronchioles respiratoires et des alvéoles et intervient aussi dans l’activation transcriptionnelle des surfactants A, B, et C [ 16].

Tout comme pour les néoplasies d’origine thyroïdienne évoquées ci-dessus, TTF-1 est généralement utilisé comme marqueur des cellules épithéliales dans les cancers pulmonaires [ 17]. De plus, son expression est corrélée au degré de différenciation cellulaire dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules (NSCLC pour non small cell lung cancer) [ 18]. En effet, les NSCLC représentent 80,4 % des cancers pulmonaires. Trois sous-types sont distingués : les adénocarcinomes, parmi lesquels on distingue les sous-types papillaires, solides, acinaires et bronchioloalvéolaires, les carcinomes épidermoïdes du poumon ou carcinomes malpighiens et les carcinomes du poumon à grandes cellules.

TTF-1 est spécifiquement exprimé dans les adénocarcinomes pulmonaires et dans les 3 formes acinaire, papillaire et bronchioalvéolaire [ 13]. Il est en revanche absent dans les adénocarcinomes développés dans d’autres organes [13]. De plus, TTF-1 semble être impliqué dans la prolifération des adénocarcinomes pulmonaires. En effet, deux publications font état de son statut de proto-oncogène spécifique de lignage [ 14]. En effet : (1) il joue un rôle très important dans le développement du poumon ; (2) son expression est restreinte aux cellules alvéolaires de type II et aux cellules de Clara ; et (3) il est très fortement exprimé dans les adénocarcinomes. Ainsi, son expression aberrante participerait à la carcinogenèse et à la progression tumorale [ 15]. TTF-1 est également exprimé dans les carcinomes du poumon à petites cellules (SCLC pour small cell lung carcinoma) [ 19, 25] et dans les tumeurs neuroendocrines du poumon [17]. Cependant, il ne peut pas être utilisé comme marqueur spécifique des SCLC puisque son expression a été également retrouvée dans des carcinomes à petites cellules issus d’autres organes [18]. En revanche, TTF-1 est un excellent marqueur pour différencier les carcinomes métastatiques (du côlon, du sein, de la prostate ou encore du pancréas, des reins, du foie, des ovaires et de l’utérus) des cancers primaires du poumon [19]. Il semble aussi être utile pour distinguer : (1) les mésothéliomes pleuraux malins des adénocarcinomes pulmonaires [ 20] ; (2) les SCLC des cancers pulmonaires d’origine neuroendocrine et (3) les SCLC des carcinomes des cellules de Merkel (tumeurs neuroendocrines cutanées rares) [ 21].

Plusieurs études rétrospectives ont été réalisées pour déterminer la valeur pronostique de TTF-1 dans les carcinomes pulmonaires et particulièrement dans les NSCLC. Certaines études montrent que la présence de TTF-1 dans les NSCLC est associée à un mauvais pronostic [ 22] mais plusieurs autres s’accordent pour dire que son expression est associée à un bon pronostic : plus son expression est forte, plus le pronostic est favorable [ 23]. De plus, les études d’Anagnostou et al. et Barlesi et al. montrent que les patients atteints d’adénocarcinomes de type I, positifs pour TTF-1, ont un meilleur taux de survie que ceux n’exprimant pas TTF-1 [ 24]. Enfin, Barletta et al. concluent qu’une perturbation de son expression (absence ou surexpression) est de moins bon pronostic [23]. Pour les SCLC, seule l’équipe de Kitamura a étudié la valeur pronostique de TTF-1 : elle montre sa contribution dans le développement et la progression de cette néoplasie sans conclure pour autant à son implication pronostique [25].

TTF-1 est donc un bon marqueur diagnostic dans les cancers pulmonaires, il permet de discriminer une tumeur pulmonaire primaire de celle d’une métastase dans le poumon. S’il est normalement exprimé, il est défini comme un facteur de bon pronostic dans les NSCLC mais sa valeur pronostique dans les SCLC reste à prouver.

La valeur de TTF-1 comme outil de diagnostic est démontrée dans la littérature. Quant à sa valeur pronostique, il est très difficile de conclure à l’heure actuelle. On peut raisonnablement conclure que TTF-1 est un facteur de bon pronostic dans des cas de NSCLC et de mauvais pronostic dans certains PTC, mais son rôle dans les autres carcinomes pulmonaires et thyroïdiens reste à définir (Tableau I). Reste à savoir comment TTF-1 pourrait contrôler la survie des cellules cancéreuses. Quoiqu’il en soit, TTF-1, au-delà de son rôle dans la morphogenèse et la différenciation pulmonaire et thyroïdienne, est impliqué dans la pathogenèse et la progression tumorale de ces cancers.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.