Avec une incidence dans la population générale proche de 1/1 000, la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est l’une des maladies héréditaires monogéniques humaines les plus fréquentes. Elle se révèle habituellement à l’âge adulte et est principalement caractérisée par l’apparition et le développement progressif de multiples kystes rénaux qui augmentent le volume rénal total et sont potentiellement source de complications : douleur, hématurie, lithiase, infection urinaire, hypertension artérielle et surtout développement d’une insuffisance rénale qui parvient au stade terminal chez 50 % des individus atteints après l’âge de 60 ans.

Les mutations des gènes PKD1 et PKD2 sont responsables de respectivement 85 % et 15 % des cas de PKRAD. Ces gènes codent respectivement les polycystines 1 et 2. Ces deux protéines sont principalement localisées dans le cil primaire non motile des cellules tubulaires rénales où elles interagissent, coopèrent et pourraient transformer par mécanotransduction la perception du flux urinaire en une signalisation, dominée par un afflux calcique intracellulaire [ 1].

Au cours des dernières années, la compréhension des mécanismes moléculaires associés à la kystogenèse a permis de définir plusieurs stratégies thérapeutiques pour cette maladie (Figure 1). Une stratégie directe consiste à rétablir le signal calcique provenant des cils primaires grâce à des agonistes des polycystines. Le triptolide¹ rétablit dans les cellules tubulaires déficientes en polycystine 1 (Pkd1 ^−/− ) une entrée de calcium par un mécanisme dépendant de la polycystine 2 et bloque la croissance habituellement excessive de ces cellules. Dans un modèle murin de PKRAD présentant un phénotype kystique dans les premiers jours de vie (Pkd1 ^{flox/− ; Ksp-Cre} ), ce produit réduit efficacement la kystogenèse. Un essai randomisé est actuellement en cours chez l’homme [ 2].

Figure 1 Représentation schématique des voies de signalisation potentiellement impliquées dans la polykystose rénale autosomique dominante et ciblées par des molécules en cours d’évaluation dans le cadre d’essais thérapeutiques. Une cible directe : rétablir l’action des polycystines déficientes (avec le triptolide, agoniste de la polycystine 2) ; des cibles indirectes : bloquer des voies de signalisation intracellulaires surexprimées par les cellules polykystiques (AMPc, voie mTOR). PC1, polycystine 1 ; PC2, polycystine 2 ; RE, réticulum endoplasmique ; AMPc, AMP cyclique ; V2R, récepteur V2 de la vasopressine ; R, récepteur de la somatostatine ; mTOR, mammalian target of rapamycin ; TSC1 et 2, tubérine 1 et 2.

Figure 1 Représentation schématique des voies de signalisation potentiellement impliquées dans la polykystose rénale autosomique dominante et ciblées par des molécules en cours d’évaluation dans le cadre d’essais thérapeutiques. Une cible directe : rétablir l’action des polycystines déficientes (avec le triptolide, agoniste de la polycystine 2) ; des cibles indirectes : bloquer des voies de signalisation intracellulaires surexprimées par les cellules polykystiques (AMPc, voie mTOR). PC1, polycystine 1 ; PC2, polycystine 2 ; RE, réticulum endoplasmique ; AMPc, AMP cyclique ; V2R, récepteur V2 de la vasopressine ; R, récepteur de la somatostatine ; mTOR, mammalian target of rapamycin ; TSC1 et 2, tubérine 1 et 2.

Les stratégies indirectes consistent à agir, en aval des polycystines, sur des voies de signalisation dérégulées dans le PKRAD. Ainsi des interventions sur les voies de l’AMP cyclique (AMPc) et de mTOR (mammalian target of rapamycin) ont donné lieu à plusieurs essais thérapeutiques, en cours ou récemment publiés.

Les fortes concentrations d’AMPc intracellulaire observées dans les cellules tubulaires rénales kystiques stimuleraient la kystogenèse via une augmentation de la prolifération cellulaire et/ou une augmentation de la sécrétion chlorée intrakystique. Deux types de traitements peuvent réduire la synthèse d’AMPc par les cellules tubulaires rénales : les antagonistes des récepteurs V2R à la vasopressine (tolvaptan) et les analogues de la somatostatine (octréotide, lanréotide) [ 3, 4]. L’efficacité de ces produits est actuellement testée contre placebo sur l’évolution à 3 ans du volume rénal total mesuré par IRM (imagerie par résonance magnétique).

En 2006, Shillingford et al. ont montré que mTOR, une sérine-thréonine kinase qui régule la croissance et la prolifération cellulaire, était anormalement activée dans les cellules épithéliales qui bordent des kystes de patients PKRAD. Plusieurs expériences ont suggéré que la polycystine 1 était (en coopération avec la tubérine) un inhibiteur physiologique de mTOR. Les auteurs ont montré que l’utilisation d’un inhibiteur de mTOR permettait de réduire drastiquement la formation des kystes dans trois modèles animaux de PKRAD. Enfin, sachant que les inhibiteurs de mTOR (sirolimus et évérolimus) sont utilisés de longue date en tant qu’immunosuppresseurs en transplantation d’organe [ 9], l’analyse rétrospective de patients PKRAD ayant reçu un greffon rénal a révélé que ces produits étaient associés à une diminution de la taille des reins natifs significativement plus importante qu’avec les autres immunosuppresseurs [ 5]. Cette publication particulièrement riche en données a encouragé la mise en route de deux essais prospectifs randomisés humains dont les résultats viennent d’être publiés de façon conjointe dans le New England Journal of Medicine [ 6, 7].

Dans l’étude de G. Walz et al. [6], 433 patients PKRAD ont reçu en double insu soit un placebo, soit de l’évérolimus. Sous évérolimus, l’augmentation du volume rénal total mesuré par IRM a été moins importante que sous placebo, avec des différences en valeur absolue modestes (augmentation de 102 ml versus 157 ml à un an, p = 0,02 ; et de 230 ml versus 301 ml à deux ans, p = 0,06). Malgré cet effet sur le volume, il n’y a, de façon surprenante, pas eu d’effet sur la fonction rénale : le déclin du débit de filtration glomérulaire (DFG) à 24 mois était comparable dans les deux groupes (déclin de 8,9 ml par minute pour une surface corporelle de 1,73 m² versus 7,7 ml par minute/1,73 m², p = 0,15). Dans l’étude de Serra et al. [7], 100 patients PKRAD ont reçu 2 mg de sirolimus ou des soins conventionnels. Les patients inclus dans cette étude étaient plus jeunes que dans l’étude de Walz (10 ans de moins en moyenne) et avaient une maladie rénale moins avancée (DFG > 70 ml/minute/1,73 m²). Après 18 mois, le sirolimus n’a significativement modifié ni le volume rénal ni la fonction rénale.

Deux enseignements majeurs doivent être tirés des résultats décevants de l’inhibition de mTOR dans la PKRAD. Le premier enseignement est que la posologie utilisée chez l’homme était probablement insuffisante. G. Canaud et al. ont en effet rapporté récemment une observation exceptionnelle chez un homme ayant reçu un greffon rénal provenant d’un individu jeune porteur d’une PKRAD débutante. Le sirolimus (utilisé en tant qu’agent immunosuppresseur, avec des taux sériques conventionnels compris entre 3 et 8 ng/ml) a permis de bloquer l’activation de mTOR dans les cellules sanguines mononucléées, mais pas dans les cellules épithéliales formant les kystes rénaux qui conservaient une forte activité mTOR [ 8]. Les posologies utilisées dans les études animales étaient en comparaison nettement plus élevées. De telles posologies ne pourront hélas pas être atteintes chez l’homme de façon réaliste.

Le deuxième enseignement est que la volumétrie rénale n’est pas un bon critère d’efficacité des traitements. L’étude de Walz et al. [6] a montré clairement que, contrairement à ce que l’on a longtemps pensé de façon simpliste : (1) il n’y a pas de corrélation solide entre le volume rénal et la fonction rénale ; (2) une progression du volume rénal moindre ne s’accompagne pas d’un déclin diminué de la fonction rénale.

D’autres essais humains impliquant des agents thérapeutiques existants devront donc être mis en œuvre dans les années à venir. La volumétrie rénale n’étant pas un critère intermédiaire pertinent, les essais devront être prolongés et basés sur l’évolution de la fonction rénale. Parallèlement, la recherche translationnelle doit se poursuivre. Il faut en effet que les cliniciens soient prêts à admettre que le déclin de la fonction rénale dans la PKRAD n’est pas nécessairement dû à un phénomène prolifératif des cellules épithéliales tubulaires et que des mécanismes lésionnels périkystiques - qui restent à découvrir - entrent en jeu.

L’auteur déclare avoir participé à des interventions ponctuelles pour l’entreprise Novartis.