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Med Sci (Paris). 2011 April; 27(4): 398–404.
Published online 2011 April 28. doi: 10.1051/medsci/2011274016.

MicroARN et maladies rénales
Un intérêt grandissant

Lucile Amrouche,1 Raja Bonifay,1 and Dany Anglicheau1*

1Inserm UMR-S775, Université René Descartes, Centre universitaire des Saints- Pères, 45, rue des Saints-Pères, 75006, ParisFrance; Service de transplantation rénale et de soins intensifs, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75743Cedex 15 Paris, France
Corresponding author.
 

Les microARN (miARN) représentent une classe abondante d’ARN naturels non codants, hautement conservés et de petites tailles, qui jouent un rôle-clé dans la régulation de l’expression des gènes. Les miARN, transcrits à partir d’unités transcriptionnelles isolées, de clusters polycistroniques ou d’introns de gènes codant pour des protéines, suivent une maturation cellulaire qui implique des ribonucléases, avant d’être intégrés dans un complexe protéique, le complexe RISC (RNA-induced silencing complex) [ 49]. La biogenèse des miARN est détaillée dans la Figure 1 . Intégré dans le complexe RISC, le miARN mature devient un régulateur post-transcriptionnel en dégradant l’ARN messager (ARNm) cible ou, plus souvent, en en inhibant la traduction. Le premier miARN a été décrit en 1993 chez le nématode [ 1], mais leur rôle majeur dans la régulation de l’expression des gènes n’a été reconnu que récemment, et plus de 1 000 miARN sont maintenant identifiés1. L’impact des miARN dans la régulation de l’expression des gènes apparaît complexe : la surexpression d’un seul miARN dans des lignées cellulaires humaines conduit à la répression de centaines d’ARNm [ 2], ou à l’inhibition de la traduction de centaines de protéines et régule l’expression de milliers d’autres [ 3] ! Ces spectres d’action particulièrement larges font des miARN des candidats d’intérêt dans tous les aspects de la biologie et de la physiopathologie, mais expliquent aussi les difficultés de compréhension de leurs rôles.

Des données émergentes suggèrent l’implication des miARN dans la physiopathologie des maladies rénales ou encore dans la régulation du système immunitaire et le rejet de greffon rénal. D’autre part, certains miARN sont enrichis dans le rein (miR-10a/b, miR-192, miR-194, miR-196a/b, miR-200a, miR-204, miR-215, miR-216, miR-335) suggérant leur rôle fonctionnel local [ 46].

miARN, développement et fonction de l’appareil urinaire

Afin d’évaluer l’implication des miARN dans le développement, plusieurs équipes ont réalisé l’invalidation complète de la ribonucléase Dicer, ce qui conduit au blocage de la maturation des pré-miARN et à la létalité embryonnaire. La technique d’invalidation conditionnelle a donc été utilisée ensuite pour évaluer l’implication des miARN au cours du développement des différents types cellulaires, notamment de l’appareil urinaire. L’invalidation de Dicer dans le bourgeon urétéral chez la souris conduit à l’apparition de microkystes tubulaires et d’une hydronéphrose dès trois semaines de développement, ce qui confirme le rôle des miARN dans le développement de l’épithélium du tube collecteur et de l’urothélium [ 7].

Chez des souris mutantes caractérisées par une délétion conditionnelle de Dicer dans les cellules juxta-glomérulaires sécrétrices de rénine, Sequeira-Lopez et al. [ 8] ont observé une diminution du nombre de ces cellules associée à une diminution de l’expression des gènes Renin1 et Renin2 et de la concentration plasmatique de rénine, ainsi qu’une baisse de la pression artérielle de 10 mmHg. Les mutants survivent toutefois normalement à l’âge adulte, mais leurs reins ont un poids diminué et présentent des anomalies histologiques rénales vasculaires, glomérulaires et interstitielles et le taux de créatinine est augmenté. Les miARN sont donc importants pour le développement des cellules juxtaglomérulaires.

Une étude récente de Elvira-Matelot et al. suggère l’implication des miARN dans la régulation du transport tubulaire rénal des électrolytes : l’expression de WNK1 (with no lysine [K]), une protéine impliquée dans la régulation du transport rénal d’électrolytes, pourrait être modulée par miR-192 dont l’expression est elle-même régulée par les apports de sodium/potassium et l’aldostérone, une hormone-clé du transport rénal de sodium et de potassium [ 9].

Pour étudier le rôle des miARN dans les glomérules, trois groupes ont créé chez la souris une invalidation de Dicer spécifiquement dans les podocytes, les cellules épithéliales entourant les capillaires glomérulaires [ 1013]. Dans tous les cas, une protéinurie se développe chez les mutants qui évoluent vers l’insuffisance rénale terminale en quelques semaines. Les podocytes sont hypertrophiés avec des vacuolisations, un effacement des pédicelles et une dédifférenciation avec une désorganisation du cytosquelette. Il existe également une atteinte glomérulaire et tubulo-interstitielle, sans atteinte des cellules endothéliales et mésangiales. Une analyse transcriptomique a révélé que beaucoup d’ARNm parmi ceux dont l’expression est augmentée dans les glomérules mutants sont potentiellement ciblés par les miARN de la famille miR-30 [ 12]. Les miARN pourraient donc être impliqués dans le développement de podocytopathies. Toutefois, les phénotypes observés sont liés à l’absence totale de miARN et ces mutants ne permettent pas d’identifier les miARN spécifiquement impliqués.

D’autres études in vitro ont aussi suggéré que des miARN de la famille miR-30 intervenaient dans l’homéostasie glomérulaire et tubulaire. Par exemple, le traitement de podocytes en culture par le transforming growth factor β1 (TGF-β1), dont on connaît l’implication dans la pathogenèse de la fibrose rénale, diminue l’expression de miR-30 par ces cellules [ 14]. De façon concordante, nous avons montré que des cytokines pro-inflammatoires réduisaient l’expression de miR-30a dans des cultures primaires de cellules épithéliales tubulaires rénales [ 15]. Ces résultats suggèrent l’implication de miR-30 dans les modifications phénotypiques des cellules épithéliales rénales conduisant éventuellement au développement d’une fibrose rénale.

Ces résultats préliminaires, s’ils ne permettent pas encore de définir le rôle précis des miARN, sont cependant évocateurs de leur implication dans la physiologie rénale et la physiopathologie des maladies rénales (Tableau I). D’autres études, notamment in vivo chez des animaux invalidés pour les miARN d’intérêt, seront nécessaires pour préciser leur rôle.

miARN et fibrose rénale

La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus dynamique au cours duquel des cellules épithéliales changent de phénotype en perdant leurs caractéristiques épithéliales (perte de l’expression de la E-cadhérine, une protéine majeure du phénotype épithélial) pour acquérir des propriétés mésenchymateuses. Cette TEM serait (l’hypothèse est encore controversée) un des mécanismes favorisant le développement de la fibrose rénale [ 16]. Plusieurs miARN, en particulier miR-205, la famille miR-200 (miR-200a, b, et c), miR-141 et miR-429, semblent jouer un rôle majeur dans l’induction de la TEM par le TGF-β1 dans les cellules tubulaires rénales [17]. Ces miARN répriment les facteurs transcriptionnels ZEB1 (zinc finger E-box binding homeobox 1) et SIP1/ZEB2 (zinc finger E-box binding homeobox 2) qui eux-mêmes répriment l’expression de la E-cadhérine. Par conséquent, la baisse d’expression de ces miARN entraîne une augmentation de celle de ZEB1 et SIP1 et donc une réduction de celle de la E-cadhérine à l’origine du processus de TEM (Figure 2) [17].

Kato et al. ont montré que l’expression de miR-192 est augmentée sous l’effet du TGF-β1 in vitro dans les cellules mésangiales et in vivo au niveau glomérulaire dans un modèle murin de diabète [18]. miR-192 cible et diminue lui aussi l’expression du facteur transcriptionnel SIP1 qui se fixe sur les régions promotrices du gène Col1a2, un gène codant pour une des chaînes du collagène de type 1. Ce modèle suggère que la répression de SIP1 induite par miR-192 augmente les dépôts de collagène induits par le TGF-β1. Toutefois, ces résultats ne concordent pas avec la diminution d’expression de miR-192 observée par Krupa et al. [19] dans des biopsies rénales de patients atteints de néphropathie diabétique au stade d’insuffisance rénale terminale et présentant une fibrose avancée. Par ailleurs, l’expression de miR-192 diminue in vitro dans une lignée de cellules épithéliales tubulaires humaines en présence de TGF-β. Dans ces cellules, l’augmentation forcée de l’expression de miR-192 inhibe ZEB1 et SIP1, ce qui entraîne une augmentation de l’expression de la E-cadhérine, effets qui sont diminués en présence de TGF-β. Les résultats de Wang et al. [ 20] vont dans le même sens : celui d’une inhibition in vitro en culture par le TGF-β de l’expression de miR-192 et de miR-215 - un miARN ayant la même séquence de reconnaissance des ARNm que miR-192 - levant ainsi l’inhibition exercée par ces miARN sur SIP1 et conduisant à la diminution d’expression de la E-cadhérine. En revanche dans cette étude, si ces miARN agissent sur la régulation de l’E-cadhérine, ils ne semblent pas modifier l’expression des autres marqueurs de fibrose et des protéines de la matrice extracellulaire. La discordance de ces résultats peut en partie s’expliquer par des différences méthodologiques et par l’utilisation de différents types de cellules rénales. Cela suggère un comportement différent des miARN selon le contexte cellulaire et souligne la complexité des mécanismes de régulation impliquant les miARN, et la nécessité de poursuivre l’étude de l’implication des miARN dans le développement de la fibrose rénale.

miARN et régulation du système immunitaire

De nombreuses néphropathies sont associées à un dysfonctionnement du système immunitaire et entrent dans le cadre de pathologies auto-immunes ou de maladies inflammatoires chroniques. Des données récentes suggèrent le rôle des miARN dans la régulation du développement des cellules de l’immunité et dans la modulation des immunités innée et adaptative [ 21, 22]. Dans le cas de l’immunité innée, miR-146a, miR-132 et miR-155, régulés en réponse à la stimulation de l’immunité innée par des endotoxines [ 23], ont été impliqués, ainsi que miR-125b ou let-7i - qui régule l’expression de toll like receptor-4 (TLR4) .

Dans le cas de l’immunité adaptative, miR-181 intervient dans la régulation du développement lymphocytaire, miR-155 dans la maturation et la régulation des lignées lymphocytaires T en induisant une différenciation Th1, miR-150 et le cluster miR-17~92 dans la régulation de la différenciation lymphocytaire B [ 24, 25]. Il existe une grande hétérogénéité d’expression des miARN selon les types de cellules immunitaires, même au sein des sous-populations T [ 26].

L’invalidation conditionnelle de Dicer a également été réalisée dans les cellules immunes, et les lymphocytes les plus affectés chez la souris sont les lymphocytes T régulateurs (Treg) : leur réduction dans le thymus et en périphérie après la délétion de Dicer conduit à une pathologie dysimmunitaire complexe associant une splénomégalie, une augmentation de volume des ganglions lymphatiques intestinaux et une colite [26]. Plus récemment, le rôle des miARN dans les lymphocytes Treg matures a été analysé dans des modèles de délétion spécifique de Dicer dans les Treg exprimant foxp3 - le facteur de transcription contrôlant la différenciation des cellules Treg (revue dans [ 27]). Les souris mutantes présentent des manifestations auto-immunes indistinguables de celles que cause le déficit en foxp3. Très récemment, le groupe de Rudensky a identifié miR-146a comme un déterminant majeur du maintien des fonctions suppressives des Treg [ 28].

La compréhension progressive du rôle des miARN dans la régulation de l’ensemble du système immunitaire a conduit à tester leurs profils d’expression et leur implication au cours des dysfonctionnements du système immunitaire comme dans la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux disséminé. Trois équipes ont comparé l’expression des miARN dans les cellules mononucléées périphériques de sujets contrôles et de patients atteints de lupus érythémateux disséminé [ 2931] et mis en évidence des miARN différentiellement exprimés. Dai et al. ont décrit par microarray 16 miARN différentiellement exprimés par rapport aux contrôles [29]. Dans l’étude de Tang et al. [ 30], une expression différentielle de 42 miARN a été observée sur 156 miARN analysés chez 5 patients lupiques comparés à des contrôles. Parmi ceux-ci, miR-146a était sous-exprimé chez les lupiques, un résultat qui n’avait pas été identifié par Dai et al., cette discordance étant expliquée par la différence des techniques de quantification utilisées et les caractéristiques des cohortes de patients. À la différence de l’étude de Dai qui ne comportait aucune étape de validation, Tang et al. ont validé par PCR quantitative la régulation de miR-146a au cours du lupus dans une cohorte indépendante de 47 patients atteints de lupus, 6 patients porteurs d’une maladie de Behcet, et 21 sujets normaux. miR-146a était également négativement corrélé à l’activité de la maladie et à l’activité de la voie des interférons de type I (IFN-I). Des études fonctionnelles in vitro ont montré que ce miARN régule négativement la voie de l’IFN-I via l’inhibition de deux protéines-clés de cette voie de signalisation, IFN regulatory factor 5 (IRF-5) et signal transducer and activator of transcription 1 (STAT-1) [30]. Plus récemment, une troisième équipe a rapporté une analyse similaire par microarray du profil d’expression des miARN du sang périphérique dans différentes populations de patients lupiques ayant une néphropathie [31]. Là encore, la plupart des miARN identifiés ne l’avaient pas été dans les études précédentes. Ces résultats discordants, que les auteurs expliquent par l’hétérogénéité des patients étudiés, soulignent deux difficultés liées à ce type d’étude : le faible nombre de sujets testés et les difficultés de comparaison des résultats obtenus par différentes techniques de détection des miARN.

miARN et rejet du greffon renal

Le rejet aigu cellulaire du greffon rénal est caractérisé par une infiltration du greffon par des cellules mononucléées alloréactives dont le caractère agressif aboutit au dysfonctionnement du greffon. L’implication des miARN n’étant pas connue dans ce contexte, nous avons émis l’hypothèse d’une altération du profil d’expression des miARN au cours du rejet aigu dans le contexte d’une allogreffe rénale [15]. L’analyse du profil d’expression de 365 miARN dans des biopsies de greffons rénaux, siège ou non d’un rejet aigu, révèle une signature d’expression de miARN au cours du rejet aigu cellulaire. Les niveaux d’expression de 53 miARN sont significativement différents dans les deux groupes de biopsies : au cours d’un rejet, 43 miARN sont moins exprimés (let-7c, miR-10a, miR-10b, miR-125a, miR-200a, miR-30a-3p, miR-30b, miR30c, miR30e-3p, miR-32, etc.) et 10 miARN plus exprimés (miR-142-5p, miR-142-3p, miR-155, miR-223, miR-146b, miR-146a, miR-342, miR-21, miR-650, miR-525-5p). Des analyses complémentaires in vitro ont montré que les miARN dont l’expression est significativement plus importante proviennent des cellules immunes qui infiltrent le greffon et que plusieurs de ces miARN sont régulés par l’état d’activation des cellules mononucléées périphériques. De plus, des cellules épithéliales tubulaires rénales exposées à des cytokines pro-inflammatoires, mimant in vitro l’environnement inflammatoire qui prévaut lors du rejet, modifient leur profil d’expression des miARN, ce qui suggère l’implication de ces miARN dans les altérations tubulaires induites par l’inflammation [ 32]. Des analyses complémentaires par courbes ROC (receiver operating characteristic) montrent que les niveaux d’expression de miARN comme miR-142-5p ou miR-155 peuvent constituer de bons biomarqueurs diagnostiques du rejet aigu cellulaire du greffon rénal avec des sensibilités de 100 % et des spécificités de 90 % à 95 %.

miARN : nouveaux biomarqueurs et/ou nouvelles thérapeutiques ?

Les progrès récents concernant l’implication des miARN en pathologie font entrevoir leur possible utilisation comme outil diagnostique mais aussi thérapeutique.

Plusieurs caractéristiques des miARN en font de bons candidats biomarqueurs : une bonne stabilité dans les fluides biologiques comme le sérum [ 33] et l’urine, une protection vis-à-vis des ribonucléases endogènes grâce à leur petite taille mais aussi à leur intégration dans des exosomes - des vésicules membranaires issues de l’endosome qui permettent la communication intercellulaire par le transfert d’ARNm et de miARN [ 34]. La quantification de miARN dans le sérum, le plasma ou l’urine pourrait donc offrir une nouvelle voie de développement de biomarqueurs diagnostiques. À titre d’exemple, la quantification de miR-141 dans le sérum permet de dépister les patients atteints de cancer de la prostate [33]. La démonstration récente que des exosomes peuvent être isolés dans l’urine [ 35] et qu’ils contiennent des acides nucléiques [ 36] suggère de nouvelles possibilités d’explorations non invasives des pathologies rénales. Les profils d’expression tissulaire des miARN pourraient aussi constituer de nouveaux outils diagnostiques ou pronostiques, comme cela a déjà été démontré dans le domaine de la cancérologie [ 37]. Ce pourrait aussi être le cas dans des biopsies rénales, même si à ce jour seuls nos travaux portant sur le rejet aigu de greffon rénal ont montré leur utilisation prédictive en néphrologie [15].

L’identification du rôle des miARN en pathologie laisse entrevoir le développement d’outils pour moduler l’expression des miARN et leurs fonctions. L’activité d’un miARN peut être inhibée à l’aide d’un oligonucléotide inhibiteur (antagomir) anti-sens [ 38]. La première démonstration du potentiel thérapeutique de cette approche vient d’être rapportée chez des primates atteints d’une hépatite C chronique : la répression de miR-122 conduisant à une diminution de la charge virale du virus de l’hépatite C [ 39]. L’utilisation dans le futur d’inhibiteurs de miARN dont l’expression est augmentée au cours d’un processus pathologique représente donc une stratégie thérapeutique prometteuse. Inversement, il est envisageable d’utiliser des oligonucléotides synthétiques pour restaurer l’expression de miARN. Si les résultats disponibles dans ce domaine ne sont que très préliminaires, des données de pharmacocinétique obtenues dans des modèles animaux semblent montrer que l’élimination de ces molécules est majoritairement rénale [ 40], une caractéristique utile pour moduler l’expression intrarénale de miARN impliqués dans la physiopathologie des néphropathies.

Conclusion

L’engouement suscité par les miARN - une des découvertes biomédicales les plus importantes de ces quinze dernières années - donne lieu à une littérature de plus en plus abondante qui s’oriente dans plusieurs directions : la première consiste à définir le profil d’expression des miARN dans les tissus ou les fluides biologiques au cours du développement ou au cours d’événements pathologiques, permettant ainsi une meilleure compréhension de la régulation des gènes au cours des processus physiopathologiques. En pathologie rénale, c’est le cas des miR-192, miR-205 et de la famille miR-200 dans le développement de la fibrose rénale, de la famille miR-30 dans le développement glomérulaire, etc. Les miARN, grâce à leur grande stabilité et aux outils maintenant disponibles pour les quantifier, pourraient aussi constituer de nouveaux types de biomarqueurs diagnostiques. Enfin, la compréhension du rôle des miARN dans les processus pathologiques ouvre aussi la voie vers des thérapeutiques innovantes, les premiers essais cliniques chez l’homme ayant déjà commencé moins de huit ans après la première utilisation du mot miARN dans un article scientifique.

Si les miARN sont maintenant des acteurs incontournables en biologie, de nombreuses questions restent en suspens quant à la régulation de leur expression et de leur biogenèse ou à l’identification de leurs cibles spécifiques. De très nombreux ARNm cibles peuvent être prédits par analyse bio-informatique, mais rares sont ceux qui sont validés expérimentalement. Si les premiers travaux décrits dans cette revue identifient des miARN d’intérêt au cours de pathologies rénales, les avancées dans la compréhension des maladies rénales passeront par cette étape de validation des ARNm cibles, cruciale non seulement pour améliorer notre compréhension du rôle des miARN en physiopathologie, mais aussi pour envisager leur utilisation comme outil thérapeutique.

Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.
 
Acknowledgments

Les auteurs sont membres de la fondation de coopération scientifique Centaure, un réseau thématique de recherche et de soins (RTRS) dédié aux sciences de la transplantation.

 
Footnotes
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