Les maladies auto-immunes résultent d’une attaque du système immunitaire contre son propre hôte, conséquence d’une rupture de la tolérance au soi. Elles sont souvent associées à des signes cliniques graves altérant la qualité de vie des patients. La prévalence de ces pathologies atteint 5 à 10% de la population dans les pays occidentaux. Les maladies auto-immunes constituent donc un problème de santé publique majeur. Malheureusement, la plupart de ces pathologies ne peuvent être guéries; les traitements disponibles ne sont souvent que palliatifs et doivent être administrés à vie. L’étude de la physiopathologie des maladies auto-immunes et la découverte de nouveaux traitements présentent donc un intérêt indéniable.

Les lymphocytes T régulateurs CD4⁺CD25⁺ FoxP3⁺ (T_reg), qui représentent 5 à 15% des lymphocytes T CD4⁺ dans les organes lymphoïdes, sont des acteurs majeurs de la régulation des réponses immunes [ 1, 2]. Ils participent au maintien de la tolérance au soi, prévenant ainsi les maladies auto-immunes. En effet, un déficit sévère en T_reg dû à la présence de mutations dans Foxp3, gène codant pour un facteur de transcription essentiel au développement et à la fonction des T_reg, conduit à un syndrome auto-immun létal chez l’homme et la souris [ 3]. De plus, les souris non-obese diabetic (NOD) - modèles de diabète de type 1 - développent, lorsqu’elles sont déficientes en T_reg, un diabète accéléré et aggravé [ 4]. À l’inverse, l’injection de T_reg spécifiques d’antigènes pancréatiques permet de prévenir le diabète et même d’induire une rémission des signes cliniques [ 5]. Le rôle protecteur des T_reg a été observé dans la plupart des pathologies auto-immunes étudiées. C’est pourquoi, depuis plusieurs années, de nombreuses équipes s’intéressent à l’utilisation des T_reg en biothérapies. À ce jour, nous ne savons pas produire de T_reg spécifiques d’auto-antigènes d’un tissu cible en conditions de grade clinique, ce qui limite l’intérêt d’une thérapie cellulaire. Une alternative thérapeutique consisterait à administrer des molécules capables de stimuler préférentiellement le compartiment des T_reg du patient pour augmenter leur capacité à contrôler une autoréactivité pathogène. Récemment, nous avons montré que l’interleukine-2 (IL-2) et le tumor necrosis factor (TNF) sont capables de stimuler les T_reg spécifiquement dans le pancréas enflammé des souris NOD, jouant ainsi un rôle régulateur dans le diabète.

Figure 1. La stimulation des T reg par l’IL-2 ou le TNFa rétablit l’équilibre inflammation/tolérance dans le diabète. Lors du développement du diabète de type 1, certains lymphocytes T effecteurs (Teff) autoréactifs s’activent fortement, entraînant une inflammation destructrice dans le pancréas. L’IL-2 et le TNFα pourraient favoriser un rétablissement de l’équilibre entre Teff et Treg et un retour à la tolérance en stimulant préférentiellement les Treg infiltrant le pancréas.

Figure 1. La stimulation des T reg par l’IL-2 ou le TNFa rétablit l’équilibre inflammation/tolérance dans le diabète. Lors du développement du diabète de type 1, certains lymphocytes T effecteurs (Teff) autoréactifs s’activent fortement, entraînant une inflammation destructrice dans le pancréas. L’IL-2 et le TNFα pourraient favoriser un rétablissement de l’équilibre entre Teff et Treg et un retour à la tolérance en stimulant préférentiellement les Treg infiltrant le pancréas.

L’IL-2 est l’un des facteurs essentiels à la survie et la fonction des T_reg. Ainsi, les souris déficientes en IL-2 présentent un fort déficit en T_reg et meurent d’un syndrome auto-immun généralisé [ 6]. En 2008, nous avons mis en évidence un déficit local en IL-2 dans le pancréas des souris NOD, entraînant une survie diminuée des T_reg dans ce tissu, ce qui pourrait précipiter la destruction des cellules β productrices d’insuline [ 7]. De façon intéressante, l’injection prolongée de faibles doses d’IL-2 à des souris NOD jeunes entraîne une réduction importante de l’incidence du diabète, associée à une augmentation du nombre et de la survie des T_reg infiltrant le pancréas. Nous avons ensuite testé un éventuel effet curatif de l’IL-2 chez des souris NOD nouvellement diabétiques. De façon remarquable, un traitement de seulement 5 jours avec des faibles doses d’IL-2 induit une rémission de l’hyperglycémie chez près de 60% des souris [ 8]. Chez la majorité de ces animaux, la glycémie est normalisée à long terme (plus de 10 semaines après le traitement). Toutefois, il est notable que ce traitement ne fonctionne pas si la glycémie des souris est supérieure à 350 mg/dL, mettant en évidence la nécessité, pour espérer avoir une efficacité thérapeutique, d’agir à des temps précoces après le diagnostic, quand la quantité résiduelle de cellules β productrices d’insuline est suffisante pour réguler la glycémie. Nous avons ensuite étudié l’implication des T_reg dans ce traitement. D’une part, nous avons observé que l’administration de ces faibles doses d’IL-2 induit une augmentation significative de la proportion de T_reg dans le pancréas. Celle-ci est associée à une réduction de l’agressivité des lymphocytes T effecteurs (T_eff) diabétogènes qui sécrètent moins d’interféron-γ (IFN-γ), cytokine toxique pour les cellules β productrices d’insuline. D’autre part, cette thérapie par l’IL-2 s’avère inefficace chez des souris NOD génétiquement déficientes en T_reg. Ceci montre que l’IL-2 permet une rémission du diabète clinique par un effet local sur les lymphocytes infiltrant le pancréas. Il est important de remarquer que ces faibles doses thérapeutiques d’IL-2 ne semblent pas avoir d’effet systémique. En effet, dans les tissus lymphoïdes, le traitement ne modifie pas la proportion de T_reg et n’a que peu d’effet sur la signature ARN des T_reg et T_eff déterminée par analyse des transcriptomes. Ces résultats et les données chez l’homme suggèrent une relative innocuité de l’administration de faibles doses d’IL-2. Jusqu’à ce jour, l’IL-2 a surtout été utilisée à fortes doses dans certains cancers et maladies infectieuses pour stimuler le système immunitaire, avec des effets thérapeutiques modérés voire discutables. Dans le futur, cette même cytokine pourrait être utilisée à faible dose pour traiter certaines maladies auto-immunes.

Les T_eff étant les principales cellules productrices d’IL-2, ils pourraient être capables de stimuler les T_reg. Nous avons étudié cette question dans un modèle murin de diabète de type 1 par des expériences de transfert adoptif de T_reg et T_eff spécifiques d’antigènes pancréatiques. De façon remarquable, le cotransfert de T_eff diabétogènes entraîne une très forte augmentation de l’expansion des T_reg dans les ganglions pancréatiques et le pancréas, d’un facteur 10 à 15 par rapport aux souris qui n’ont reçu que des T_reg [ 9]. Nous avons ensuite étudié les implications physiopathologiques de ce phénomène dans le diabète. Lorsque les T_reg sont transférés seuls, ils ne permettent pas de prévenir l’apparition du diabète induit par l’injection de T_eff diabétogènes 3 semaines plus tard. En revanche, si les T_reg sont initialement cotransférés avec les T_eff, les souris sont protégées à long terme contre l’induction de la maladie. Ainsi, des T_eff diabétogènes limitent leur propre effet pathogène en activant les T_reg spécifiques d’antigènes d’îlots pancréatiques. De façon inattendue, cet effet stimulant des T_eff sur les T_reg est indépendant de l’IL-2, et partiellement dépendant du TNFα. En effet, l’augmentation de l’expansion des T_reg par les T_eff est significativement réduite par des traitements qui neutralisent cette cytokine. Ces résultats pourraient permettre de révéler le mécanisme responsable de la composante immuno-régulatrice du TNFα. En effet, cette cytokine est surtout connue pour ses propriétés pro-inflammatoires et les effets bénéfiques des anti-TNF dans le traitement de certaines maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, des données chez l’homme et la souris montrent au contraire un rôle protecteur du TNFα dans d’autres maladies auto-immunes, comme la sclérose en plaques [ 10, 11]. Nos données suggèrent que cette facette immuno-régulatrice du TNFα pourrait s’expliquer par la capacité de cette cytokine à stimuler les T_reg.

L’identification de facteurs capables de stimuler de façon préférentielle le compartiment des T_reg dans les tissus cibles des maladies auto-immunes peut présenter un intérêt thérapeutique majeur. Nos données suggèrent que l’IL-2 et le TNFα ont un rôle protecteur dans le diabète de type 1 par leur capacité à favoriser l’expansion des T_reg dans le pancréas. La rémission du diabète obtenue après administration d’IL-2 chez la souris NOD nous conduit à proposer un essai clinique à visée thérapeutique chez des patients atteints de diabète de type 1 récemment diagnostiqués.