Le mélanome est la tumeur cutanée la plus agressive, son incidence augmente chaque année et actuellement il n’existe pas de traitement efficace aux stades avancés de la maladie [ 1] (→).

(→) Voir l’article de C. Robert et C. Mateus, page 850 de ce numéro

Le mélanome résulte de la transformation maligne des mélanocytes qui sont les cellules productrices de mélanine, pigment qui nous protège des effets délétères des radiations UV [ 2]. La prolifération, la différenciation et la migration des mélanocytes sont régulées par plusieurs voies de signalisation activées simultanément par des facteurs de croissance et des hormones libérés dans le microenvironnement local, et dont les interactions sont essentielles pour réguler la fonction des mélanocytes. Deux grandes voies de signalisation sont activées simultanément dans les mélanocytes : la voie des MAPK (mitogen activated protein kinase) et celle de l’AMP cyclique (AMPc).

Dans les conditions physiologiques, la voie MAPK est activée par l’interaction de facteurs de croissance avec leurs récepteurs de surface à activité tyrosine kinase (RTK) et la transmission de ces signaux via la petite GTPase RAS. Lorsqu’elle est active, RAS stimule un certain nombre d’effecteurs et en particulier les sérine/thréonine kinases de la famille RAF. Il existe trois isoformes de RAF : ARAF, BRAF et CRAF (également appelée RAF1), qui activent les MAP-kinase kinases (MEK) chargées d’activer à leur tour les MAP-kinases (ERK) [ 3]. Les kinases ERK ont de nombreux substrats, qui sont principalement impliqués dans la régulation de la prolifération des mélanocytes (Figure 1) . La transformation tumorale des mélanocytes s’accompagne de mutations activatrices des oncogènes BRAF ou N-RAS dans respectivement 50 % et 20 % de ces tumeurs cutanées, ce qui entraîne une activation constitutive de la voie MAPK [ 4]. Ces mutations sont mutuellement exclusives car leur activité oncogénique résulte, dans les deux cas, de la stimulation de la voie MAPK.

Figure 1. Changement d’isoforme de RAF en réponse à une mutation de RAS. A. Dans les mélanocytes l’activation de la voie de l’AMPc non seulement stimule la mélanogenèse mais aussi inhibe la kinase CRAF. C’est donc BRAF qui active la voie MAPK en aval des RTK. B. Dans les mélanomes contenant une mutation de RAS, la kinase BRAF est phosphorylée par ERK inhibant ainsi son interaction avec RAS. C’est donc CRAF qui active la voie MAPK en aval de RAS. La surexpression des PDE permet l’inhibition de la voie de l’AMPC empêchant l’inhibition de CRAF par PKA. α-MSH : melanocyte stimulating hormone ; MC1R : melanocortin-1 receptor ; AC : adenylyl cyclase ; PDE : phosphodiesterase ; PKA : protein-kinase A ; CREB : cAMP responsive element binding protein ; MITF : microphtalmia associated transcription factor ; GF : growth factor ; RTK : receptor tyrosine kinase.

Figure 1. Changement d’isoforme de RAF en réponse à une mutation de RAS. A. Dans les mélanocytes l’activation de la voie de l’AMPc non seulement stimule la mélanogenèse mais aussi inhibe la kinase CRAF. C’est donc BRAF qui active la voie MAPK en aval des RTK. B. Dans les mélanomes contenant une mutation de RAS, la kinase BRAF est phosphorylée par ERK inhibant ainsi son interaction avec RAS. C’est donc CRAF qui active la voie MAPK en aval de RAS. La surexpression des PDE permet l’inhibition de la voie de l’AMPC empêchant l’inhibition de CRAF par PKA. α-MSH : melanocyte stimulating hormone ; MC1R : melanocortin-1 receptor ; AC : adenylyl cyclase ; PDE : phosphodiesterase ; PKA : protein-kinase A ; CREB : cAMP responsive element binding protein ; MITF : microphtalmia associated transcription factor ; GF : growth factor ; RTK : receptor tyrosine kinase.

L’AMPc est un second messager produit dans les mélanocytes en aval des hormones mélanotropes telles que l’α-MSH (alpha-melanocyte stimulating hormone) qui se lie au récepteur des mélanocortines de type 1 (MC1R). La voie de l’AMPc est étroitement associée à la différenciation des mélanocytes, car elle stimule l’expression de plusieurs enzymes spécifiques impliquées dans la synthèse de mélanine. L’activation de MC1R par ses ligands induit une augmentation de l’AMPc intracellulaire : ce dernier active la protéine kinase A (PKA), qui, à son tour, stimule la phosphorylation et l’activation du facteur de transcription CREB. CREB stimule la transcription du gène codant le facteur de transcription microphthalmia (MITF), qui joue un rôle-clé dans la différenciation des mélanocytes en contrôlant directement la transcription de nombreux gènes impliqués dans la synthèse de la mélanine ou le fonctionnement des mélanosomes (TYR, TYRP1, DCT, RAB27A et GPR143¹) [ 5, 2] (Figure 1) . La voie de l’AMPc est sous le contrôle spatiotemporel des phosphodiestérases (PDE) qui constituent la seule voie de dégradation de l’AMPc cellulaire. Il y a huit familles différentes de PDE capables de dégrader l’AMPc et plus de 30 isoformes différentes générées par épissage alternatif. L’activité des PDE - régulée via leur phosphorylation par plusieurs kinases - joue un rôle central dans l’interaction entre la voie de l’AMPc et d’autres voies de signalisation intracellulaire.

Les mélanocytes sont un excellent modèle d’étude de l’interaction entre les voies de l’AMPc et des MAPK puisque toutes deux sont activées simultanément dans les conditions physiologiques normales. Ainsi, l’activation constitutive de la voie de l’AMPc conduit à la phosphorylation et l’inactivation de CRAF par PKA, et l’engagement des RTK par des facteurs de croissance à l’activation de la voie MAPK via BRAF (Figure 1A) . Le rôle fondamental de BRAF dans la biologie des mélanocytes est attesté par le taux très élevé de mutations oncogéniques de cette kinase dans les mélanomes, alors que les autres kinases de la famille RAF ne sont jamais mutées. Néanmoins, alors que CRAF ne semblait pas jouer de rôle majeur dans le mélanome, des résultats récents révèlent l’importance de cette sérine/thréonine kinase dans l’activation de la voie MAPK et définissent comment CRAF peut activer les MAPK.

Nos résultats montrent que l’inhibition de la voie de l’AMPc est nécessaire à la prolifération des mélanomes porteurs d’une mutation de RAS. Ces données identifient les enzymes de la famille PDE4 - intermédiaires nécessaires - comme une nouvelle cible thérapeutique particulièrement intéressante dans les mélanomes lorsqu’existe une mutation de RAS. Cette hypothèse est d’autant plus intéressante que ce groupe de mélanomes est résistant aux thérapies ciblées en cours de développement. BRAF étant inactivée dans ces mélanomes, les inhibiteurs spécifiques de BRAF en développement clinique y sont inefficaces, voire même préjudiciables comme l’indiquent des données récentes [ 11]. En outre, ces mélanomes sont relativement résistants aux inhibiteurs de MEK. L’intérêt des inhibiteurs sélectifs de PDE4 est accru par le fait que ces molécules sont en développement dans le traitement d’autres maladies, notamment de l’asthme, de l’inflammation pulmonaire et de l’arthrite rhumatoïde [ 12]. Ils pourraient être testés dans certains mélanomes afin d’augmenter l’AMPc intracellulaire et ainsi inhiber la prolifération de cellules de mélanome portant une mutation de RAS, et peut-être plus généralement de tous les mélanomes qui utilisent CRAF pour activer la voie MAPK.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.