Nous vivons aujourd’hui une révolution dans le domaine du traitement du mélanome métastatique. Cette maladie au pronostic fatal en quelques mois, qui n’avait connu aucune avancée thérapeutique notable depuis plus d’un demi-siècle, est aujourd’hui défiée sur deux fronts. L’une des stratégies prometteuses repose sur l’utilisation de médicaments inhibant de façon ciblée certaines enzymes impliquées dans la biologie de la tumeur comme les inhibiteurs de BRAF, capables de bloquer la fonction kinase de cette enzyme qui est constitutivement activée dans plus de 50 % des mélanomes (→) [ 45]. À la différence de ces thérapies dites ciblées, agissant directement sur la tumeur, une autre approche thérapeutique, développée dans cet article, cible non pas la tumeur, mais le système immunitaire du patient. Il s’agit d’une immunothérapie reposant sur le blocage de la molécule CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), exprimée à la surface des lymphocytes et dont le rôle physiologique est de limiter l’activation du système immunitaire (→) [ 46].

(→) Voir l’article de Nicolas Dumaz et al., page 817 de ce numéro

(→) Voir l’article de Daniel Olive et al., page 842 de ce numéro

La notion d’immunosurveillance et l’implication du système immunitaire dans l’émergence et le développement des cancers sont connues depuis plusieurs années [ 1, 2]. Le mélanome est une des tumeurs dont l’incidence est la plus influencée par le système immunitaire, après les cancers viro-induits comme les sarcomes de Kaposi¹ [ 3]. Des régressions spontanées de mélanomes, qui peuvent s’accompagner de manifestations d’auto-immunité comme des vitiligos, sont parfois rapportées. Ainsi arrive-t-il souvent que des signes de régression histologique à type d’infiltrat lymphocytaire ou des zones de fibrose cicatricielle soient notés dans les comptes rendus anatomopathologiques des tumeurs primitives des patients. Il arrive également de façon non exceptionnelle que le diagnostic soit porté chez des patients d’emblée au stade métastatique, sans qu’aucune tumeur primitive ne soit retrouvée. Ces mélanomes ont un meilleur pronostic que les mélanomes classiques dont la tumeur primitive est connue [ 4], et on peut supposer que ce meilleur pronostic est lié à une meilleure défense immunitaire qui aurait, dans un premier temps, entraîné une régression totale du mélanome primitif. Plusieurs antigènes associés au mélanome ont été identifiés : antigènes de différenciation mélanocytaire comme MELAN-A (MART-1) ou gp100, ou antigènes de la famille cancer testis, comme les antigènes MAGE ou NY-Eso1 [ 47]. Nous disposons aussi d’outils nous permettant de mettre en évidence des sous-populations lymphocytaires CD4⁺ et surtout CD8⁺ cytotoxiques capables de reconnaître ces antigènes. De nombreux modèles animaux ont été publiés et suggèrent que le système immunitaire est capable de rejeter des mélanomes implantés chez les souris, et de très nombreux essais d’immunothérapie ont été effectués [ 5].

Les méthodes de stimulation du système immunitaire sont très variées (→) [ 48]. Il peut s’agir d’une immunostimulation non spécifique qui est l’objectif des traitements par certaines cytokines : interféron alpha ou interleukine-2. Il peut s’agir d’une immunothérapie spécifique visant à développer une réponse vis-à-vis d’un antigène de tumeur, comme les vaccinations protéiques ou peptidiques avec des peptides gp100 ou des protéines MAGE par exemple [48]. Des essais de thérapie cellulaire reposant sur l’administration de cellules dendritiques ou encore de lymphocytes cytotoxiques autologues préparés ex vivo (immunothérapie adoptive) ont été développés et sont encore en cours d’optimisation dans certains centres spécialisés [ 6, 48] (→). Cependant, il faut admettre que, jusqu’à présent, aucune immunothérapie n’avait été démontrée comme étant efficace en termes de gain de survie. Un amer constat d’échec des stratégies vaccinales a même été publié en 2004, relatant un taux de réponse cumulé des différents essais inférieur à 3 % [ 7]. Le concept de l’immunothérapie du mélanome paraissait à l’époque bien affaibli et ses défenseurs avaient du mal à faire entendre leur voix. C’est à cette époque que les premiers résultats obtenus avec les anticorps anti-CTLA-4 commencèrent à être connus et donnèrent à l’immunothérapie du mélanome un « deuxième souffle ». Ces espoirs thérapeutiques sont aujourd’hui confirmés par des résultats d’essais cliniques récents démontrant enfin un gain de survie chez les patients souffrant de mélanome métastatique. À la jonction entre les données fondamentales et les premiers développements cliniques chez l’homme, on dispose des résultats des modèles animaux, qui étaient déjà prometteurs. Effectivement, le blocage de CTLA-4 chez la souris induit une activation des lymphocytes, la production de cytokines et a un effet antitumoral in vivo sur des tumeurs établies. Les animaux ainsi traités ont aussi une immunité accrue vis-à-vis d’une réimplantation tumorale [ 8, 46]. L’association du blocage de CTLA-4 à une vaccination antitumorale ou une radiothérapie augmentait encore l’immunité antitumorale [46]. Fort de ces résultats précliniques, le développement clinique chez l’homme a débuté. Nous exposerons ici les résultats des essais thérapeutiques en termes d’efficacité mais aussi d’effets secondaires observés, ainsi que les méthodes d’évaluation de ces nouveaux traitements, qui sont très différentes de celles des chimiothérapies classiques.

(→) Voir l’article de Éric Tartour et al., page 833 de ce numéro

Initialement, deux anticorps monoclonaux (Acm) ciblant CTLA-4 étaient simultanément en développement. Le tremelimumab (une IgG2 ; laboratoires Pfizer) et l’ipilimumab (un anticorps humanisé IgG1 ; laboratoires BMS, Medarex). Aujourd’hui seul l’ipilimumab a poursuivi son développement, car celui du tremelimumab a été interrompu à la suite des résultats négatifs de la phase III d’enregistrement. Le développement clinique de l’ipilimumab a été couronné de succès puisque ce médicament vient d’être approuvé par la FDA (Food and drug administration), sous le nom commercial de Yervoy^®.

Les premiers essais de phase I et II du tremelimumab et de l’ipilimumab ont été effectués à partir de 2002.

Comme on pouvait s’y attendre compte tenu du mécanisme d’action des anticorps anti-CTLA-4 (→) [46], les effets secondaires sont différents de ceux des chimiothérapies cytotoxiques classiques. Ils sont d’ordre immunologique et dénommés immune related adverse events ou IRAE, qu’on pourrait traduire par « effets secondaires d’ordre immunitaire ». Même si leur mécanisme exact n’est pas clairement élucidé, l’intervention de lymphocytes activés a été démontrée dans les tissus extratumoraux cibles de ces effets iatrogènes [ 32].

(→) Voir l’article de Daniel Olive et al., page 842 de ce numéro

Les tissus cibles de la toxicité des immune related adverse events

Les principales cibles sont la peau, le tube digestif, le foie et l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Manifestations cutanées Elles sont fréquentes, mais de grade modéré et ne mettent le plus souvent pas en jeu le pronostic vital, ni même la poursuite du traitement. Il s’agit de prurit cutané (20 % à 26,5 % des patients) ou d’éruptions (17 % à 68 % des patients), rarement de grade 3 [10, 16, 17, 21, 24–27], et cédant à un traitement symptomatique par dermocorticoïdes topiques et antihistaminiques oraux. Des biopsies cutanées ont montré un œdème dermique et des infiltrats cellulaires périvasculaires contenant des lymphocytes CD4⁺ et CD8⁺ et/ou des polynucléaires éosinophiles [16, 33]. Des vitiligos ou des lésions vitiligoïdes en regard de métastases en régression ont été rapportées (Figure 1), ce qui bien sûr évoque une réponse immunologique bénéfique qui déborderait la cible des mélanocytes tumoraux en s’attaquant aussi aux mélanocytes normaux [16, 26, 27].

Figure 1. Lésions dépigmentées vitiligoïdes autour des métastases cutanées de mélanome chez un patient traité par ipilimumab et ayant une réponse thérapeutique depuis plus de deux ans.

Figure 1. Lésions dépigmentées vitiligoïdes autour des métastases cutanées de mélanome chez un patient traité par ipilimumab et ayant une réponse thérapeutique depuis plus de deux ans.

Atteinte colique Se manifestant par une diarrhée, elle est observée chez 25 % à 50 % des patients traités par 10 mg/kg d’ipilimumab. Chez 5 % à 20 % d’entre eux, la diarrhée peut être de grade 3 à 4 [10, 16, 17, 21, 24–27, 33]. Des complications graves à type de perforations coliques ont été observées dans moins de 1 % des cas, conduisant à des colectomies en urgence. Trois types d’atteintes histologiques ont été décrits : un infiltrat fait de neutrophiles (46 % des cas), de lymphocytes (15 % des cas) et mixte (38 % des cas) [16, 34, 35]. Les protocoles de prise en charge de ces colites qui ont été mis en place ont considérablement amélioré le retentissement de cet effet secondaire. Pour les cas de grade 1, un traitement symptomatique est préconisé et dans les cas de grade 2, un traitement corticoïde lentement dégressif. Le traitement par ipilimumab pourra généralement être poursuivi. Pour les atteintes de grade 3 ou 4, de fortes doses de corticoïdes par voie intraveineuse sont prescrites et un traitement par infliximab peut éventuellement être nécessaire en cas de colite sévère et corticorésistante [21, 27, 34]. Dans ces cas, le traitement par ipilimumab ne sera pas reconduit. Un traitement préventif par budésonide³ s’est révélé inefficace et, à ce jour, aucun biomarqueur prédictif de cette toxicité digestive n’a pu être mis en évidence [ 36].

Hépatites D’allure auto-immune, elles ont été observées chez 3 % à 9 % des patients [10, 17, 21, 26, 27]. Il faut bien sûr éliminer une atteinte métastatique, une infection virale ou une atteinte médicamenteuse autre. Ici aussi un algorithme de prise en charge a été validé pour l’ipilimumab, reposant sur la corticothérapie systémique, voire (pour les cas résistants) sur le mycophénolate mofétil⁴ (Cellcept®).

Atteintes endocriniennes Des hypophysites ont été notamment rapportées chez 1 % à 8 % des patients [10, 17, 21, 25–27]. Le diagnostic est posé sur les déficits hormonaux ainsi que sur l’élargissement de l’hypophyse parfois bien visible à l’IRM (imagerie par résonance magnétique). Le traitement repose sur la substitution hormonale qui peut parfois être prolongée voire définitive car cette atteinte, à l’inverse des colites et des hépatites, semble pouvoir persister.

Pancréatites Elles ont été rapportées dans 1 % à 3 % des cas avec des élévations des enzymes amylase et lipase.

Atteintes oculaires À type d’uvéite ou d’épisclérite, elles ont été rapportées chez moins de 2 % des patients recevant de l’ipilimumab, et elles régressent en général sous traitement symptomatique [16, 17].

Complications neurologiques À type de neuropathies sensitives ou motrices, elles ont été rapportées dans 1 % des cas. Quelques rares cas isolés de myasthénie, de syndromes de type polyradiculonévrites, d’encéphalopathies ont été publiés également [26].

Ont aussi été publiés de façon anecdotique des cas de thrombopénies et des glomérulopathies de type autoimmun [21].

La prise en charge de toutes ces toxicités repose essentiellement sur la corticothérapie à forte dose, qui, semble t-il, n’a pas de retentissement sur la réponse tumorale y compris à long terme [ 37].

Une autre caractéristique fondamentale de ces nouveaux traitements est que les profils de réponses observés sont tout à fait distincts de ceux auxquels on est habitué avec les chimiothérapies classiques. Les réponses cliniques sont souvent observées après des délais plus longs que ceux que l’on observe au cours des traitements classiques, souvent au-delà du 3^e ou 4^e mois de traitement. Au cours des essais de phase III qui ont démontré une différence de survie entre les patients recevant de l’ipilimumab et les autres patients, on voit que les courbes de survie ne se séparent pas avant le 4^e mois de traitement [26, 27]. Chez certains patients, on observe même une progression initiale de la taille des métastases, voire l’apparition de nouvelles métastases au cours des trois premiers mois de traitement [20]. Dans certains cas, il s’agissait d’un faux aspect de progression tumorale [27, 29] lié à une infiltration lymphocytaire péri- et ­intratumorale. C’est ce qu’on appelle le phénomène de flare qui peut, dans certains cas, entraîner un arrêt prématuré du traitement. Dans ce contexte, de nouveaux critères d’évaluation de l’ipilimumab ont été proposés, appelés immune-related response criteria, qui autorisent l’apparition de nouvelles lésions au début du traitement [ 38]. En utilisant ces nouveaux critères, environ 10 % des patients dont la tumeur aurait été considérée comme en progression, sont en fait des répondeurs tardifs à l’immunothérapie. Ces critères modifiés ne sont pas encore utilisés de façon officielle et sont actuellement en cours de validation. Sur le plan mécanistique, ces réponses retardées s’expliquent par le fait qu’il s’agit d’une immunothérapie  exerçant sur la tumeur un effet indirect qui a nécessité au préalable une activation du système immunitaire qui, ensuite, s’est attaqué aux cellules tumorales.

Le schéma d’administration optimal de l’ipilimumab reste à définir. Les études de pharmacocinétique ont montré une demi-vie relativement longue de 12,5 jours, avec des concentrations sériques thérapeutiques persistant pendant trois à quatre semaines après une injection de 3 mg/kg [ 39]. L’essai de phase II qui a comparé trois doses : 0,3, 3 ou 10 mg/kg était plutôt en faveur de la dose la plus élevée [26], mais l’essai de phase III utilisant 3 mg/kg était concluant [27] et a conduit à une AMM avec cette dose en deuxième ligne de traitement. Le deuxième essai de phase III, positif également, a utilisé 10 mg/kg en association avec la dacarbazine, en première ligne thérapeutique. Dans le premier essai, des réinductions par un nouveau cycle de quatre injections séparées de trois semaines étaient effectuées chez les patients dont la maladie avait progressé après un bénéfice initial du traitement. Dans le deuxième essai, on proposait des injections de consolidation (10 mg/kg tous les trois mois) tant qu’un bénéfice était détectable chez les patients. Il n’en reste pas moins qu’on ne sait pas à l’heure actuelle quelles doses sont optimales ni quelle modalité de traitement d’entretien doit être privilégiée. Nous manquons cruellement de biomarqueurs prédictifs ou précoces d’efficacité car il ne faut pas oublier que les réponses, même si elles sont intéressantes car prolongées, sont rares et ne concernent que 10 % à 20 % des patients. La recherche de paramètres biologiques permettant une sélection préalable au traitement ou même accessible précocement après le début du traitement serait donc extrêmement utile. Des biopsies tumorales effectuées avant et au cours du traitement par ipilimumab ont suggéré une relation entre le bénéfice clinique et le niveau d’expression de FoxP3, molécule exprimée par les lymphocytes T régulateurs, ainsi que le taux de l’enzyme 2,3 indoleamine dioxygénase qui a un effet pro-apoptotique sur les lymphocytes T. On retrouvait aussi un lien entre la réponse au traitement et l’infiltrat lymphocytaire T ­intratumoral [27, 40]. Ces études sont intéressantes sur le plan mécanistique mais ne sont pas utiles en pratique clinique quotidienne. On recherche donc des marqueurs périphériques accessibles. Le taux de lymphocytes CD4 circulants exprimant ICOS (inducible costimulator) semble augmenter chez les patients répondant à l’ipilimumab, plus que chez les non-répondeurs [ 41]. Plus simple encore, le nombre absolu de lymphocytes après quelques semaines de traitement pourrait être un marqueur prédictif d’efficacité. Un taux de lymphocytes supérieur ou égal à 1000 par mm³ après sept semaines de traitement serait associé à un bénéfice thérapeutique [ 42]. Avec le tremelimumab, une analyse rétrospective portant sur les patients inclus dans l’essai de phase III tremelimumab versus chimiothérapie suggérait que le taux bas de CRP pouvait sélectionner des patients susceptibles de répondre au traitement, mais cela n’a pas encore été confirmé au cours d’une étude prospective [13].

Les interactions entre la tumeur et l’hôte restent obscures mais il est aussi possible que la sensibilité d’un patient à l’ipilimumab ne soit pas liée à la tumeur elle-même mais plutôt aux caractéristiques constitutionnelles du patient, comme un polymorphisme du gène codant pour CTLA-4 [ 43] ou d’un autre gène intervenant dans la réponse immune.

Nous avons fait un pas de géant dans la prise en charge du mélanome métastatique avec l’émergence d’une nouvelle immunothérapie entraînant un gain de survie statistiquement significatif alors que ce bénéfice n’avait encore jamais été démontré pour aucun des traitements utilisés dans cette maladie.

Les réponses sont peu fréquentes, et surviennent chez moins de 20 % des patients, mais elles sont souvent prolongées. Parallèlement au développement de cette nouvelle immunothérapie, nous devons définir de nouveaux critères d’évaluation afin de ne pas méconnaître des effets bénéfiques mais retardés du traitement. Nous apprenons aussi à prévenir et traiter les effets secondaires d’ordre immunologique qui peuvent survenir. Il nous manque aujourd’hui les marqueurs biologiques permettant d’optimiser les schémas thérapeutiques et de sélectionner les patients répondeurs et ceux qui risquent de développer des effets secondaires graves.

Les réponses thérapeutiques rares mais durables de l’ipilimumab s’opposent aux bénéfices rapides mais de plus courte durée des médicaments ciblés comme les anti-BRAF ou les anti-KIT⁷ et il semble extrêmement logique de combiner ces deux approches thérapeutique et de proposer aux patients atteints de mélanome métastatique l’association d’un médicament ciblé et d’une immunothérapie par ipilimumab.