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Med Sci (Paris). 2011 November; 27(11): 966–972.
Published online 2011 November 30. doi: 10.1051/medsci/20112711012.

La voie Nrf2 en pathologie respiratoire

Anne Boutten,2* Delphine Goven,1 Élise Artaud-Macari,1 and Marcel Bonay3,4*

1Inserm U700  Université Paris 7, Faculté de médecine Denis Diderot-site Bichat, BP416, 16, rue Henri Huchard, 75870Paris, France
2Inserm U700  Université Paris 7, Faculté de médecine Denis Diderot-site Bichat, Paris ; service de biochimie, Hôpital Bichat, 16, rue Henri Huchard, 75870Paris, France
3Inserm U700  Service de physiologie-explorations fonctionnelles, Hôpital Ambroise Paré - Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 9, avenue Charles de Gaulle, 92104Boulogne CedexFrance
4Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, France
Corresponding author.
 

En contact direct avec l’environnement extérieur, les voies respiratoires et le poumon sont la première cible des oxydants contenus dans les polluants atmosphériques, notamment la fumée de cigarette [ 1]. Les cellules du système respiratoire peuvent également être exposées à des oxydants générés localement par les cellules intervenant dans la réponse inflammatoire, en particulier les macrophages et les polynucléaires neutrophiles. Ces cellules sont capables de produire en excès des espèces réactives de l’oxygène (ROS pour reactive oxygen species) et de l’azote (RNS pour reactive nitrogen species) potentiellement délétères pour le poumon à cause du stress oxydant et des dommages tissulaires qu’elles engendrent lors de la phagocytose des particules inhalées. Pour faire face à ces agressions oxydantes, le poumon possède de nombreuses défenses qui font intervenir des mécanismes variés : (1) non enzymatiques comme le glutathion dans sa forme réduite et les vitamines A, E et C ; (2) enzymatiques : la super­oxyde dismutase (SOD) et les enzymes de détoxification des xénobiotiques appelées enzymes de conjugaison de phase II (EPII, intervenant après les enzymes d’hydroxylation de phase I du système cytochrome P450 par exemple) ( Tableau I ). La régulation des gènes codant pour les EPII est contrôlée notamment par l’intermédiaire d’une séquence régulatrice appelée élément de réponse antioxydant (ARE pour antioxidant responsive element) présente dans la région 5’ de leur site promoteur. L’activation de l’ARE nécessite la translocation nucléaire et la liaison d’un facteur de transcription. En fonction du type cellulaire et du stimulus, différents types de facteurs de transcription : nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2), activator protein-1 (AP-1) ou nuclear factor-κB (NF-κB) par exemple peuvent aboutir à l’activation de l’ARE. Bien que délétères à fortes concentrations, les ROS et RNS participent à l’homéostasie cellulaire à concentration physiologique. En effet, ROS et RNS sont largement impliquées dans les réponses cellulaires physiologiques telles que les défenses anti-infectieuses, les voies de signalisation intracellulaires et la réponse mitogène. Les ROS sont des éléments modulateurs des états d’activation et de différenciation cellulaires [ 2, 3] par l’intermédiaire des kinases/phosphatases et de leurs seconds messagers. Les ROS sont également capables de promouvoir la croissance cellulaire voire de favoriser un phénotype cancéreux, ou, à l’inverse, d’induire la sénescence et l’apoptose [ 4– 7]. Contrairement aux ROS, l’implication des EPII et de leur voie de régulation via Nrf2 dans l’état d’activation cellulaire est peu connue [4, 5]. Leur modulation permettrait d’envisager de nouvelles thérapeutiques.

La voie de signalisation du facteur Nrf2

Le stress oxydant induit des voies de signalisation sensibles au statut redox (mitogen-activated protein kinase [MAP kinase] et la cascade du nuclear factor κB [NFκB]) qui activent l’expression de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de récepteurs de molécules d’adhésion. Le stress oxydant induit également des réponses protectrices par l’intermédiaire de l’ARE. L’activation de l’ARE nécessite la translocation dans le noyau de facteurs de transcription tels que les NFE2-related factors (Nrf1-2 et 3). Nrf1 et Nrf2 sont inducteurs de gènes antioxydants alors que Nrf3 serait inhibiteur. De plus, Nrf1 jouerait un rôle critique lors du développement [ 8]. Les kinases ERK (extracellular signal-regulated kinase), JNK (c-Jun N-terminal kinases) et p38 sont impliquées dans la phosphorylation de Nrf2 qui module non seulement sa localisation nucléaire et son interaction avec les séquences régulatrices en stabilisant Nrf2 [ 9], mais également son externalisation du noyau, mettant fin à l’activation des séquences modulatrices. Nrf2 entre en compétition avec un autre facteur de transcription, Bach1 (BTB et CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1) retenu dans le cytoplasme par l’hème. Après formation d’un hétérodimère avec les petites protéines Maf, Jun, Fos ou ATF (activating transcription factor), Nrf2 interagit avec l’ARE pour induire l’expression d’EPII telles que : la NADPH quinone oxydoréductase-1 (NQO-1), l’époxyde hydrolase-1 (EPHX-1), l’hème oxygénase-1 (HO-1), les glutathion-S-transférases (GST), etc. Ces enzymes ont des effets cytoprotecteurs, antioxydants et détoxifiants. Les EPII contribuent à la synthèse et au recyclage des thiols et facilitent l’élimination des métabolites secondaires de détoxication des xénobiotiques et en particulier des agents carcinogènes vis-à-vis desquels NQO-1 et les GST ont un rôle protecteur [ 10]. De plus, des protéines de stress comme HO-1 et les chaînes H et L de la ferritine sont protectrices vis-à-vis des agressions oxydantes [ 11]. HO-1 dégrade le noyau hème, potentiellement oxydant, et génère des composés antioxydants dont le monoxyde de carbone (CO), la bilirubine et le fer libre. Ce dernier induit la synthèse de ferritine à l’origine de sa séquestration, le substituant à des réactions radicalaires ultérieures [11] ( Tableau I ). En l’absence d’oxydant, le facteur Nrf2 reste séquestré dans le cytoplasme fixé au cytosquelette par la protéine Kelch-like erythroid cell-derived protein CNC homology-associated protein 1 (Keap1) [9], et il y est dégradé rapidement par le protéasome ( Figure 1 ).

Nrf2 en pathologie

La réponse au stress utilisant la voie de signalisation Nrf2/Keap1-Bach1 est impliquée dans la protection contre le vieillissement, la neurodégénérescence, la carcinogenèse, l’hépatotoxicité, les maladies cardiovasculaires et les maladies respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l’emphysème, l’asthme, la fibrose et les agressions pulmonaires aiguës [ 12]. En pathologie respiratoire, des études récentes ont confirmé chez l’homme les résultats obtenus dans les modèles animaux.

Modèles animaux
Les souris déficitaires en Nrf2 (Nrf2−/− ) se développent normalement mais présentent une susceptibilité accrue à divers types d’agressions aiguës ou chroniques [9]. Au niveau pulmonaire, ces modèles ont permis d’explorer certains déterminants de la susceptibilité à la fibrose, l’emphysème, l’asthme et au syndrome de détresse respiratoire aiguë ( Tableau II ). Les souris Nrf2−/− sont également utiles pour vérifier la spécificité des molécules visant à restaurer Nrf2, actuellement proposé comme cible thérapeutique en pathologie respiratoire [5].

Nrf2 en pathologie respiratoire humaine
Nrf2 est exprimé chez l’homme de manière ubiquitaire dans le poumon, mais principalement par les cellules épithéliales et les macrophages alvéolaires. Nrf2 joue un rôle essentiel de protection contre le stress oxydant induit par les polluants environnementaux et les toxiques comme la fumée de tabac. La voie Nrf2/Keap1-Bach1 est impliquée dans la réparation pulmonaire normale et pathologique qui s’accompagne d’une production importante de ROS.
BPCO et emphysème pulmonaire L’intoxication tabagique est un facteur de risque important de développement de l’emphysème pulmonaire, problème majeur de santé publique responsable en grande partie de la morbidité et de la mortalité de la BPCO. Les macrophages alvéolaires, dont le nombre est augmenté dans le poumon des fumeurs [ 13], acquièrent, en réponse à l’exposition à la fumée de cigarette, des phénotypes polarisés M1 ou M2 associés respectivement à une inflammation ou un remodelage tissulaire. Une reprogrammation en faveur d’un phénotype M2 contribuerait à la pathogénie de la BPCO [ 14]. Les macrophages alvéolaires contribuent pour une large part au déséquilibre de la balance protéase-antiprotéase, au remodelage tissulaire et à l’inflammation pulmonaire [ 15] dans l’emphysème en produisant notamment des ROS impliqués dans le déséquilibre de la balance oxydant-antioxydant. Goven et al. ont montré pour la première fois dans une étude clinique de patients atteints d’emphysème pulmonaire post-tabagique qu’une perturbation de l’équilibre Nrf2-Keap1-Bach1, avec diminution de l’expression nucléaire de Nrf2 dans les macrophages alvéolaires, est associée à une diminution parallèle de l’expression de nombreuses enzymes antioxydantes, corrélée à la sévérité de la maladie et aux marqueurs de stress oxydant [ 16]. L’exposition à la fumée de tabac de macrophages in vitro induit une expression et une activité biphasiques (augmentation précoce et diminution tardive) des enzymes antioxydantes liées à une régulation spécifique de Nrf2/Keap1-Bach1 via les voies de signalisation des MAP-kinases ERK et JNK [ 17]. Ces mécanismes pourraient expliquer les altérations observées au cours de l’emphysème pulmonaire post-tabagique chez l’homme. Un déséquilibre de la voie Nrf2/Keap1-Bach1 est probablement présent dans d’autres types cellulaires impliqués dans la physiopathologie de la BPCO. Ainsi, une diminution de la protéine DJ-1, qui stabilise Nrf2, a été mise en évidence dans le poumon des patients présentant une BPCO [ 18]. De même, Malhotra et al. ont montré que l’activité du protéasome qui dépend de Nrf2 est diminuée au cours de la BPCO et s’accompagne d’un stress du réticulum endoplasmique avec augmentation de l’apoptose qui pourrait participer à la progression de la maladie [ 19]. Récemment, un polymorphisme de Nrf2 et Keap1 a été associé au niveau d’obstruction bronchique mesuré lors d’explorations fonctionnelles respiratoires dans la population générale [ 20].
Agression alvéolaire La physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), pathologie incurable, est mal connue. L’hypothèse principale est celle d’une lésion initiale de l’épithélium alvéolaire entraînant une augmentation des médiateurs qui stimulent l’inflammation et la prolifération des fibroblastes, associée à un échec des processus de réparation [ 21]. De nombreuses études ont montré l’importance du stress oxydant et sa participation à la physiopathologie de la fibrose pulmonaire [4]. On sait que les ROS sont des modulateurs de la différenciation cellulaire [2]. L’expression de la NOX4/NADPH oxydase à l’origine d’une augmentation des ROS est augmentée dans les fibroblastes pulmonaires de patients atteints de FPI [ 22]. Cette augmentation des ROS a été impliquée dans la différenciation du fibroblaste en myofibroblaste pulmonaire, celle-ci pouvant contribuer au développement de la fibrose [22]. De manière intéressante, Nrf2 est une cible d’action du KGF (keratinocyte growth factor), facteur de croissance pour les cellules épithéliales alvéolaires aux propriétés antifibrosantes [ 23]. À l’inverse, le TGF-β (transforming growth factor), facteur profibrosant, supprime l’expression de Nrf2 [ 24]. L’augmentation de l’expression de Nrf2 et Keap1 dans l’épithélium alvéolaire hyperplasique de sujets présentant une fibrose pulmonaire idiopathique a été rapportée récemment [ 25]. Il faut noter que Nrf2 était absent des foyers fibroblastiques dans cette étude. Nos travaux suggèrent un rôle de Nrf2 dans la modulation du phénotype cellulaire au cours des processus fibrosants [ 26] et son intérêt probable en tant que cible thérapeutique. Dans les agressions alvéolaires aiguës, plusieurs modèles animaux ont montré le rôle du facteur Nrf2 [9] ( Tableau II ). Chez l’homme, un polymorphisme fonctionnel de Nrf2 a été associé à un risque accru de syndrome de détresse respiratoire aiguë [ 27].
Asthme et autres pathologies respiratoires En dehors du modèle d’asthme chez la souris Nrf2−/− , peu d’études cliniques sur la voie de signalisation Nrf2/Keap1-Bach1 sont disponibles dans cette pathologie [ 28]. En revanche, il faut noter qu’un essai thérapeutique utilisant un inducteur de Nrf2 est en cours1.

Au cours de la mucoviscidose, il a été montré que le CDDO (acide 2-cyano-3,12-dioxooléana-1,9(11)-dien-28-oïque), un triterpénoïde de synthèse inducteur de Nrf2, limite l’inflammation [ 29]. Cependant, l’inhibition de la transcription du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) par Nrf2 dans une autre étude suggère des mécanismes plus complexes [ 30].

Au cours des cancers, le rôle de Nrf2 est actuellement incertain [ 31]. Différents arguments suggèrent que les gènes induits par Nrf2 ont un rôle protecteur vis-à-vis du cancer [ 32] et que le défaut de Nrf2 contribue à une susceptibilité accrue des patients atteints de BPCO post-tabagique au développement d’un cancer pulmonaire [ 33]. Ainsi, les gènes codant pour des antioxydants sont diminués dans l’épithélium pulmonaire de patients fumeurs atteints de cancer [ 34]. Une susceptibilité accrue de l’ADN aux mutations spontanées et induites par le benzopyrène dans le poumon de souris Nrf2−/− a été rapportée [ 35]. De même, la diminution de la protection contre le cancer observée chez des souris Nrf2−/− en restriction calorique suggère que la plupart des effets bénéfiques de la restriction calorique sur les processus de carcinogenèse empruntent la voie Nrf2 [ 36]. D’autre part, l’implication de Nrf2 dans la résistance des cellules cancéreuses aux chimiothérapies anticancéreuses est bien connue. Récemment une mutation de Keap1 à l’origine d’une augmentation de l’expression de Nrf2 a été détectée dans des lignées de cancer du poumon, et est impliquée dans la résistance aux chimiothérapies [33]. De même, une mutation de Nrf2 s’accompagnant d’un défaut de son élimination par le protéasome a été identifiée chez 10 % des patients atteints de cancer du poumon et est associée au processus de cancérisation [ 37]. De manière intéressante, la suppression transitoire de l’expression de Nrf2 dans les cellules cancéreuses pourrait diminuer leur chimiorésistance en affectant l’expression des gènes induits par Nrf2 [37].Cette dualité du rôle de Nrf2 dans les cancers incite à la prudence dans l’utilisation de thérapies inductrices de ce facteur. En effet, le potentiel cancérigène de doses élevées d’antioxydants phénoliques activateurs de Nrf2 a été signalé [7, 38]. L’activation de la voie Nrf2 dans les cellules cancéreuses pourrait engendrer des effets potentiellement délétères en particulier dans le cancer du poumon qui est souvent associé à la BPCO. En effet, l’activation de Nrf2 pourrait protéger les cellules cancéreuses des effets toxiques potentiels du stress oxydant et des chimiothérapies [31].

La voie Nrf2 : future cible thérapeutique en pathologie respiratoire ?

Bien que largement testés dans les maladies respiratoires, les suppléments alimentaires et les molécules antioxydantes visant à augmenter les défenses antioxydantes non enzymatiques n’ont pas fait la preuve de leur intérêt thérapeutique. La plupart des études décrites précédemment suggèrent que le facteur de transcription Nrf2 pourrait constituer une cible intéressante pour de nouvelles stratégies thérapeutiques ou de prévention, en restaurant les antioxydants endogènes et les enzymes de détoxification ( Tableau III ) [5]. La première approche consiste en l’utilisation de composés comme les terpènoïdes, les flavonoïdes et les isothiocyanates qui activent la transcription des EPII via l’ARE en favorisant la dissociation du complexe Nrf2-Keap1 et/ou en augmentant l’activité transcriptionelle du complexe formé par Nrf2 et les autres facteurs de transcription [5]. L’activation de la voie Nrf2 serait responsable des effets bénéfiques de composés alimentaires comme le curcumin du curry, l’épicatéchine du cacao et du thé, le sulforaphane des brocolis, les terpénoïdes et flavones extraits de Ginkgo biloba et les isoflavones du soja dans les maladies neurologiques [ 39, 40], cardiovasculaires [ 41] et pulmonaires comme la BPCO et l’emphysème [ 42, 43]. La deuxième approche est la surexpression de Nrf2, grâce à l’utilisation de virus utilisés comme vecteurs responsables de l’infection spécifique d’un tissu in vivo, ou à l’infection de cellules ex vivo greffées ensuite au patient. Selon les résultats des études in vitro et chez l’animal, le CDDO et ses dérivés triterpénoïdes de synthèse promettent des applications potentielles dans le traitement des maladies rénales, neurodégénératives [ 44], cardiaques [ 45] et pulmonaires [ 46]. Cette molécule a d’ailleurs fait l’objet d’essais cliniques de phase I dans le traitement des leucémies et tumeurs solides et est actuellement utilisée dans des essais de phase IIb dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique dans le diabète de type 22.

Conclusion

Le stress oxydant et la voie de signalisation Nrf2/Keap1-Bach1 sont impliqués dans la physiopathologie de nombreuses pathologies respiratoires. Même si plusieurs essais cliniques sont en cours, l’intérêt d’un traitement activant la voie Nrf2 et ciblant les patients chez lesquels on observe un déficit en Nrf2 reste à démontrer ( Figure 2 ). Il est probable qu’un tel traitement ne pourrait être qu’adjuvant dans certaines pathologies respiratoires compte tenu de l’absence de spécificité du stress oxydant. D’autres études sont nécessaires pour préciser le rôle de Nrf2 en fonction du stade de la maladie, des facteurs de risque associés ou des comorbidités.

Conflit d’intêrêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.
 
Acknowledgments

Marcel Bonay a obtenu un contrat de recherche du fonds de dotation Recherche en santé respiratoire et une subvention Legs Poix de la chancellerie des Universités de Paris.

 
Footnotes
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