Le système immunitaire est capable de détecter et d’éliminer les micro-organismes pathogènes en discriminant le soi du non-soi. La détection des agents pathogènes est assurée par des récepteurs dits pattern-recognition receptors (PRR), qui reconnaissent des produits (ou motifs moléculaires) conservés et partagés par les agents microbiens et que l’on désigne par le terme PAMP (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) [ 1]. L’activation des PRR déclenche des voies de signalisation essentielles pour l’élimination des agents infectieux par l’immunité innée. Parallèlement, les voies de signalisation des PRR induisent l’activation des cellules dendritiques, qui sont responsables de l’induction de l’immunité adaptative. Parmi les PRR, les récepteurs Toll-like (TLR) ont été les premiers identifiés et sont les mieux caractérisés. Ils reconnaissent un large spectre de PAMP et jouent un rôle important dans l’orchestration des immunités innée et adaptative [ 2– 5], comme en témoigne l’attribution du prix Nobel 2011 à B. Beutler et J. Hoffman [ 39].

Figure 1 Signalisation par les TLR. Chacun des TLR déclenche des voies de signalisation redondantes et distinctes. L’engagement par les PAMP induit un changement de conformation des TLR permettant une interaction homo- ou hétérotypique des TLR et le recrutement de molécules adaptatrices telles que MyD88, TRAM, TRIF ou TIRAP. TLR5 recrute MyD88 pour activer NF-κB et induire l’expression de cytokines pro-inflammatoires. Les hétérodimères TLR1-TLR2 et TLR6-TLR2 induisent également l’activation de NF-κB après recrutement de TIRAP et de MyD88. TLR4 active NF-κB à partir de la membrane plasmique via le recrutement de TIRAP et MyD88 ; parallèlement, TRAM et TRIF sont recrutées pour activer IRF3 et l’expression d’IFN de type I. Parmi les TLR endolysosomaux (TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9), TLR3 recrute de manière exclusive TRIF pour activer IRF3 et NF-κB alors que TLR7, TLR8 (chez l’homme) et TLR9 recrutent MyD88 pour activer NF-κB et IRF7, responsable de l’expression d’IFN de type I.

Figure 1 Signalisation par les TLR. Chacun des TLR déclenche des voies de signalisation redondantes et distinctes. L’engagement par les PAMP induit un changement de conformation des TLR permettant une interaction homo- ou hétérotypique des TLR et le recrutement de molécules adaptatrices telles que MyD88, TRAM, TRIF ou TIRAP. TLR5 recrute MyD88 pour activer NF-κB et induire l’expression de cytokines pro-inflammatoires. Les hétérodimères TLR1-TLR2 et TLR6-TLR2 induisent également l’activation de NF-κB après recrutement de TIRAP et de MyD88. TLR4 active NF-κB à partir de la membrane plasmique via le recrutement de TIRAP et MyD88 ; parallèlement, TRAM et TRIF sont recrutées pour activer IRF3 et l’expression d’IFN de type I. Parmi les TLR endolysosomaux (TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9), TLR3 recrute de manière exclusive TRIF pour activer IRF3 et NF-κB alors que TLR7, TLR8 (chez l’homme) et TLR9 recrutent MyD88 pour activer NF-κB et IRF7, responsable de l’expression d’IFN de type I.

Figure 2 TLR8 contrôle le développement d’auto-immunité spontanée chez la souris. A. Le test ANA (antinuclear antibody test) révèle un taux d’autoanticorps excessif dans les sérums de souris TLR8 −/− comparés aux souris sauvages, les souris TLR7 −/− étant protégées. B. Visualisation de dépôts accrus d’immuno-complexes au niveau des glomérules du rein des souris TLR8 −/− , absents chez les souris TLR7 −/− .

Figure 2 TLR8 contrôle le développement d’auto-immunité spontanée chez la souris. A. Le test ANA (antinuclear antibody test) révèle un taux d’autoanticorps excessif dans les sérums de souris TLR8 −/− comparés aux souris sauvages, les souris TLR7 −/− étant protégées. B. Visualisation de dépôts accrus d’immuno-complexes au niveau des glomérules du rein des souris TLR8 −/− , absents chez les souris TLR7 −/− .

Figure 3 Conséquences de l’interaction entre TLR7 et TLR8. A. TLR8 contrôle la fonction et la signalisation de TLR7 pour établir une réponse immune efficace. B. Chez la souris, la déficience en TLR8 conduit au développement d’une auto-immunité en réponse à la dérégulation de l’expression de TLR7 et de ses voies de signalisation.

Figure 3 Conséquences de l’interaction entre TLR7 et TLR8. A. TLR8 contrôle la fonction et la signalisation de TLR7 pour établir une réponse immune efficace. B. Chez la souris, la déficience en TLR8 conduit au développement d’une auto-immunité en réponse à la dérégulation de l’expression de TLR7 et de ses voies de signalisation.

Le rôle des récepteurs Toll dans l’immunité innée a été décrit pour la première fois chez la drosophile. Initialement, Toll a été identifié comme un récepteur transmembranaire nécessaire à l’établissement de la polarité dorso-ventrale au cours du développement de l’embryon [ 6]. Son implication dans l’immunité antifongique a été établie quelques années plus tard quand B. Lemaitre a montré que la délétion de Toll ou de molécules en aval de sa voie de signalisation entraînait une surmortalité des mouches par un défaut de synthèse de peptides antimicrobiens [6]. Ces conclusions ont ensuite été renforcées par la découverte chez l’homme d’un récepteur homologue au Toll de la drosophile, connu aujourd’hui comme étant TLR4 [ 7]. Les TLR sont des protéines transmembranaires de type I, avec un domaine extracellulaire composé de répétitions de motifs riches en leucine (LRR, leucine-rich repeats) assurant la reconnaissance, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire globulaire présentant de fortes homologies avec la portion cytoplasmique du récepteur de l’interleukine (IL)-1 (TIR, Toll-IL-1 receptor) et nécessaire à la transduction du signal [6].

À ce jour, 10 TLR fonctionnels ont été identifiés chez l’homme et 12 chez la souris, les TLR 1 à 9 étant conservés dans les deux espèces. TLR10 murin est non fonctionnel en raison d’une insertion rétrovirale dans le gène correspondant alors que les gènes codant pour TLR11, TLR12 et TLR13 ont été perdus du génome humain. En réponse aux agents microbiens, à certaines cytokines et facteurs environnementaux, les TLR sont exprimés de manière dynamique par de nombreux types cellulaires aussi bien immunitaires (macrophages, cellules dendritiques, cellules B et certains sous-types de cellules T) que non immunitaires (fibroblastes et cellules épithéliales). Chaque TLR détecte des composants microbiens distincts provenant de bactéries, de virus, de champignons ou de parasites. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 sont localisés à la surface cellulaire et reconnaissent principalement des composants de la membrane microbienne alors que TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9 sont exprimés dans des vésicules intracellulaires et reconnaissent des acides nucléiques [2, 39] (Figure 1).

Un nombre croissant et convergeant de données montre que les TLR reconnaissent également des molécules endogènes libérées par les tissus lésés ou des cellules mortes, jouant ainsi un rôle important dans l’induction de l’inflammation en l’absence d’agent pathogène (inflammation stérile) [ 8]. Ces voies de signalisation TLR activées par des ligands endogènes sont impliquées dans des conditions physiopathologiques telles que les maladies auto-immunes, la tumorigenèse ou des lésions tissulaires. Les ligands endogènes potentiels des TLR sont constitués de protéines et autres peptides, d’acides nucléiques, de polysaccharides et protéoglycanes ou encore de phospholipides [8]. Une fois leur ligand reconnu, les TLR recrutent une série de molécules adaptatrices contenant un domaine TIR, telles que MyD88, TRIF, TIRAP (toll-interleukin 1 receptor [TIR] domain containing adaptor protein) et TRAM (Trif-related adaptator molécule). Il en résulte l’activation des cascades de signalisation et la production de cytokines et de chimiokines [2, 3].

Les TLR intracellulaires sont tous impliqués dans la reconnaissance des acides nucléiques (Tableau I), et leur activation conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires et d’interféron (IFN) de type I [2, 3]. TLR3 reconnaît les ARN double-brin (ARNdb) produits par de nombreux virus au cours de leur cycle réplicatif et un analogue synthétique d’ARNdb, l’acide polyinosinique-polycytidylique (poly(I:C)) [ 9]. Chez la souris, TLR3 reconnaît de nombreux virus, notamment le virus West Nile [ 40], le virus respiratoire syncytial, le virus influenza, le virus herpes simplex et le cytomégalovirus murin (MCMV) [2]. Chez l’homme, un allèle dominant négatif de TLR3 est associé à l’encéphalite provoquée par le virus de l’herpes simplex 1 (VHS-1) chez des enfants en bonne santé par ailleurs [ 10].

Les gènes codant pour TLR7 et TLR8 présentent une forte homologie entre eux et tous deux sont localisés sur le chromosome X. Les TLR7 humain et murin, et TLR8 humain, initialement identifiés comme reconnaissant des dérivés imidazoquinoline, tels que le resiquimod et l’imiquimod, ou des analogues de guanine tels que la loxoribine, reconnaissent les ARN simple-brin (ARNsb) des virus à ARN [ 11]. C’est ainsi que TLR7 reconnaît les ARNsb du virus de la stomatite vésiculaire (VSV), du virus influenza A ou encore du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [ 12]. D’autre part, TLR7 est également capable de reconnaître les ARN bactériens, tels que ceux du streptocoque de groupe B [ 13]. Enfin, bien que TLR7 et TLR8 soient exprimés chez la souris, TLR8 murin semble non fonctionnel puisque contrairement à des souris déficientes pour TLR7, des souris ou des cellules déficientes pour TLR8 répondent normalement aux imidazoquinolines et à l’ARNsb [11] ; ceci suggère l’existence de fonctions spécifiques d’espèce pour TLR8. Néanmoins, une étude récente a montré que l’inhibition par des siARN de l’expression de TLR8 dans des cellules dendritiques plasmacytoïdes murines abolit la production d’interféron de type I induite par le virus vaccinia dans ces cellules [ 14]. Ces résultats ont cependant été contredits par une autre équipe [ 15].

TLR9 reconnaît des motifs d’ADN non méthylés 2’-désoxyribo(cytidine-phosphate-guanosine) (CpG), qui sont fréquemment retrouvés chez les bactéries et les virus et beaucoup plus rarement dans les cellules de mammifères. L’administration d’ADN CpG synthétique protège les souris contre les infections par des agents pathogènes intracellulaires, tels que Leishmania major ou Listeria monocytogenes [ 16, 17]. TLR9 joue également un rôle de senseur des infections par des virus à ADN, tels que le MCMV, VHS-1 ou VHS-2 [12].

Des ligands endogènes des TLR intracellulaires ont également été identifiés. Il s’agit des ARNm pour TLR3, des ARN et petits ARN interférents pour TLR7, de la myosine cardiaque humaine et de petits ARN interférents pour TLR8 et enfin de l’ADN et la protéine HMGB1 (high-mobility group protein B1) pour TLR9 [8].

Les ligands des TLR intracellulaires sont conceptuellement distincts de ceux des autres TLR, car ils sont présents aussi bien chez les agents pathogènes potentiels que chez l’hôte, ce qui pourrait résulter en une reconnaissance du soi. Ainsi, contrairement aux autres membres de la famille des TLR, la capacité à distinguer les acides nucléiques du soi et du non-soi n’est pas simplement fondée sur une reconnaissance moléculaire. En effet, la capacité à reconnaître les acides nucléiques est également couplée à une localisation et un système de régulation uniques [ 18]. Les TLR intracellulaires ne sont localisés et ne signalent que dans les compartiments endolysosomaux. D’autre part, contrairement aux autres TLR, un pool de molécules réside dans le réticulum endoplasmique et leur sortie de ce dernier est contrôlée par Unc93B1 [ 19]. Enfin, une fois dans le compartiment endolysosomal, l’activité des TLR est encore régulée puisqu’un certain nombre de travaux ont montré qu’ils sont pris en charge par des protéases résidentes afin de générer un récepteur fonctionnel [ 20, 21].

Le transfert des données concernant les réponses immunitaires induites par TLR8 entre les modèles murin et humain est compliqué pour deux raisons principales. Premièrement, le TLR8 murin n’est pas considéré comme fonctionnel et de plus il n’est pas activé par les agonistes connus tels que l’ARNsb ou les composés d’imidazoquinolines. Deuxièmement, il existe des différences d’expression de TLR7 et TLR8 entre l’homme et la souris. À titre d’exemple, les cellules dendritiques plasmacytoïdes, fortement productrices d’IFN de type I, expriment TLR7 et TLR8 chez la souris, alors que chez l’homme elles n’expriment que TLR7. Néanmoins, des études à la fois chez les souris et l’homme sont essentielles pour l’avancement de nos connaissances concernant la fonction et l’interaction des TLR7 et TLR8 ainsi que leur contribution à la réponse immunitaire, ce qui, à long terme est essentiel pour la conception de nouveaux médicaments efficaces et sûrs.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.