Le cancer colorectal est l’un des plus fréquents en Europe et en Amérique du Nord. L’exérèse de la tumeur primaire, voire de certaines métastases, est associée à une chimiothérapie dont la molécule de référence est le 5-fluorouracile (5FU) souvent utilisé en combinaison avec d’autres agents. La chimiothérapie reste cependant peu efficace dans les stades avancés. La génétique moléculaire a permis de décrire des gènes clés (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs) dont la mutation ou l’expression altérée peut conduire au cancer colorectal. Par ailleurs, on sait que la prolifération des cellules cancéreuses coliques est stimulée par des facteurs de croissance présents dans leur environnement parmi lesquels l’epidermal growth factor (EGF) joue un rôle important à côté de peptides hormonaux tels que la gastrine ou la neurotensine.

La biologie des régulations cellulaires nous enseigne que tout mécanisme de contrôle requiert un équilibre entre des signaux stimulateurs et inhibiteurs, le Yin et le Yang de la vie cellulaire. L’idée préconçue suivant laquelle les signaux d’inhibition de la croissance cellulaire (inhibition de la prolifération et/ou induction de la mort cellulaire) auraient disparu dans la cellule cancéreuse va de pair avec une absence de recherche de tels signaux. Partant de ce constat, nous avions recherché en 2004 de possibles inhibiteurs de la croissance de cellules cancéreuses coliques humaines parmi les peptides neurohormonaux existants [1]. Cette recherche a conduit à une découverte étonnante puisque deux peptides présents dans le cerveau, les orexines A et B, sont de puissants inhibiteurs de la croissance de la lignée cancéreuse colique HT-29. Cette découverte est étonnante parce que ces peptides, produits par des neurones hypothalamiques, contrôlent de nombreuses fonctions centrales et en particulier le sommeil (Encadré 1), et n’ont a priori rien à voir avec les cancers coliques.

Dans un article récent [2], nous enrichissons ces observations initiales de nouvelles données qui ouvrent des perspectives passionnantes concernant les orexines et le cancer colorectal. Nous montrons que les orexines inhibent la croissance de nombreuses lignées issues de cancers coliques primaires ou de métastases en provoquant la mort cellulaire par apoptose et cela en interagissant avec l’un des deux récepteurs des orexines, le récepteur OX1R. OX1R est un récepteur à sept domaines transmembranaires couplé à la protéine Gq (Encadré 2), qui est exprimé de façon aberrante dans les cancers colorectaux indépendamment de leur localisation et de leur stade. S’il est exprimé de façon aberrante c’est que les cellules épithéliales colorectales normales (qui donnent naissance aux cellules cancéreuses) n’expriment pas du tout le récepteur OX1R. Cette expression aberrante est conservée dans les cellules cancéreuses ayant métastasé dans le foie, organe cible majeur des métastases de ce cancer. Cet article rapporte deux autres résultats majeurs : (1) les orexines sont capables d’induire la mort cellulaire par apoptose suivant la voie mitochondriale [1] dans des cellules cancéreuses coliques humaines sélectionnées pour être devenues insensibles à la chimiothérapie par le 5FU ; (2) dans un modèle de xénogreffe de cellules cancéreuses coliques humaines chez la souris nude, les orexines, administrées par voie intrapéritonéale à des doses qui n’entraînent aucun effet secondaire notable, empêchent le développement de tumeurs et, mieux encore, font régresser considérablement des tumeurs déjà établies [2].

Puisque les orexines sont des neuropeptides naturels présents dans notre organisme, la question se pose de savoir pourquoi elles ne tuent pas les cellules cancéreuses coliques chez les malades. La réponse est sans doute que ces peptides ne sont pas présents dans le côlon humain normal ni dans les tumeurs colorectales, et cela même à des taux infimes puisque la technique de RT-PCR échoue à détecter des traces d’ARNm du précurseur des orexines [2]. Comme les orexines ne semblent pas être présentes à des taux significatifs dans le sang périphérique, il est légitime de conclure que le récepteur OX1R exprimé de façon aberrante dans les cancers coliques n’est tout simplement pas activé in vivo chez les malades. Paradoxalement, les malades ont dans leur cerveau une molécule naturelle très active contre la progression des tumeurs coliques mais qui ne leur sert à rien puisqu’elle n’accède jamais à la tumeur. Le récepteur OX1R des cellules cancéreuses coliques est donc un récepteur silencieux in situ. C’est un nouveau type de gène dans les cancers, un gène suppresseur de tumeur dont l’expression est induite (par un mécanisme encore inconnu) dans le cancer mais qui reste inactif faute d’activateur endogène sur le site de la tumeur. En revanche, si l’on apporte l’activateur de façon exogène, alors ce gène suppresseur de tumeur devient une cible thérapeutique très efficace. Cette situation est paradoxale puisque les cancers sont généralement associés à une perte de fonction de gènes suppresseurs de tumeur initialement présents dans la cellule normale qui donne naissance au cancer. Dans le cas présent, la cellule colique normale n’exprime pas ce gène suppresseur de tumeur mais il apparaît, sous une forme certes silencieuse, dans les cancers colorectaux et leurs métastases. Cette expression des récepteurs des orexines est-elle restreinte au cancer colorectal ? Cette question importante a déjà reçu un début de réponse puisque des lignées de neuroblastome [1] ou de cancer du pancréas [3] expriment respectivement des récepteurs OX1R et OX2R et sont sensibles à l’apoptose induite par les orexines. L’extension de ces données à d’autres cancers est en cours.

Un nouveau concept émerge donc, celui du néogène suppresseur de tumeur, silencieux mais activable en thérapie. Ces données ouvrent des perspectives dans le traitement pharmacologique des cancers colorectaux [2]. En cancérologie, comme dans d’autres domaines, il y a souvent loin de la coupe aux lèvres, et de nombreux travaux sont encore nécessaires pour passer, éventuellement, de ce nouveau concept à un traitement des cancers colorectaux chez l’homme.

L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.