Les embryons Mek1^-/- meurent à mi-gestation alors que les souris Mek2^-/- survivent sans aucun phénotype apparent [13, 28]. En revanche, une majorité des mutants Mek1^+/-Mek2^+/- meurent au stade E14,5 en raison d’anomalies au niveau des trophoblastes, révélant ainsi que Mek2 joue également un rôle lors du développement du placenta. L’haplo-insuffisance de Mek2 lorsqu’un allèle de Mek1 est absent, engendre un sous-développement de la région du labyrinthe et une diminution de la vascularisation. Ce phénotype, semblable à celui des mutants Mek1^-/-, est néanmoins moins prononcé et moins pénétrant. De plus, les placentas Mek1^+/-Mek2^+/- présentent une accumulation de structures anormales composées de cellules multinucléées trophoblastiques géantes (MTG) localisées dans le labyrinthe. Des études génétiques de lignage cellulaire in vivo, utilisant la lignée de souris transgénique Gcm1Cre et le gène rapporteur Rosa26-LacZ, ont permis de montrer que les cellules MTG dérivent des SynT-II [15]. Par ailleurs, l’utilisation de marqueurs cellulaires a révélé que les cellules MTG n’expriment plus le gène Gcm1. Ces résultats suggèrent que la voie ERK/MAPK est impliquée dans le maintien de l’expression de Gcm1, mais non dans l’initiation de sa transcription, comme précédemment démontré chez l’oursin de mer pour le gène spgcm, l’homologue de Gcm1 [29]. En accord avec cette hypothèse, l’activation de la voie ERK/MAPK est perdue dans les cellules MTG alors qu’elle est maintenue dans les SynT des régions exemptes de MTG.

Dans les placentas d’embryons Mek2^+/-, la délétion conditionnelle d’un allèle de Mek1 spécifiquement dans les SynT-II est suffisante pour générer des cellules MTG, démontrant l’importance de MEK1 dans les SynT-II lorsque les niveaux d’expression de Mek2 sont diminués [15]. En revanche, le phénotype est moins prononcé que celui observé dans les placentas Mek1^+/-Mek2^+/-, ce qui suggère un rôle plus large de MEK1 dans d’autres types cellulaires du placenta. Des structures semblables aux cellules MTG ont aussi été rapportées pour les mutants Sos1 et b-Raf [17, 30]. Puisque SOS1 et b-RAF se situent en amont de ERK dans la voie, ces données suggèrent qu’ils pourraient participer à l’activation spécifique de ERK dans les SynT-II afin de promouvoir une différenciation et/ou une polarisation adéquate de ces cellules.

Les souris mutantes pour les gènes Pparγ (peroxisome proliferator-activated γ) et Lbp-1a (ou upstream binding protein 1) présentent aussi des phénotypes placentaires semblables à ceux qui sont observés chez les mutants Mek [31–33]. PPARγ est un récepteur nucléaire impliqué dans plusieurs fonctions dont la différenciation, la prolifération, le métabolisme tissulaire et l’immunité de l’hôte [34, 35]. L’invalidation de ce gène provoque une mortalité embryonnaire à mi-gestation due à un défaut dans les lignées trophoblastiques [33, 36]. Le labyrinthe des placentas Pparγ^-/- est atrophié et sa vascularisation est désorganisée. Les trophoblastes du labyrinthe des placentas d’embryons Pparγ^-/- présentent des défauts de différenciation affectant la formation du syncytium. De plus, des structures semblables aux cellules MTG sont présentes dans les placentas des spécimens mutants [36]. Le gène Pparγ est exprimé de façon ubiquitaire au niveau des trophoblastes du labyrinthe. L’étude des placentas Pparγ^-/- en microscopie électronique a révélé un déficit dans l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans les SynT-II indiquant un problème de différenciation en plus d’une adhésion inadéquate à l’endothélium [33]. L’analyse des cellules souches trophoblastiques Pparγ^-/- a aussi mis en évidence le rôle de PPARγ dans le contrôle de la transcription des gènes Muc1 codant pour la glycoprotéine mucine 1 et Gcm1 codant pour le chorion-specific transcription factor 1 [31]. Gcm1 est exprimé spécifiquement dans les SynT-II et est impliqué dans leur différenciation [37]. Pour sa part, l’expression de Muc1 est restreinte à la bordure des sinus maternels (SynT-I ou S-TGC), ce qui suggère un rôle pour PPARγ dans les SynT-I, SynT-II et/ou S-TGC. Par ailleurs, le phénotype placentaire partiel des mutants Muc1^-/- suggère que les fonctions essentielles de PPARγ sont relayées par d’autres cibles lors de la formation du placenta [38].

PPARγ est une cible connue de la voie ERK/MAPK [34, 39, 40]. La phosphorylation de PPARγ par ERK contribue à la réduction de son activité transcriptionnelle induite par les facteurs de croissance [39]. De plus, il a été démontré que MEK1 peut interagir directement avec PPARγ et induire son transport dans le cytoplasme indépendamment de la phosphorylation de PPARγ par ERK [34]. Ce transport nucléaire, réalisé par l’intermédiaire de MEK1, atténue l’activité de PPARγ. Par ailleurs, l’activation de ERK favorise la phosphorylation de facteurs de transcription, contrôlant positivement l’expression de PPARγ et de C/EBPα (CCAAT enhancer binding protein α) dans les cellules préadipocytaires afin d’induire leur différenciation [40]. Ainsi, l’activité de PPARγ devrait être finement modulée par la voie ERK dans certains types cellulaires, suggérant l’existence d’une régulation semblable pour la différenciation adéquate des trophoblastes.

Pour leur part, les mutants Lbp-1a^-/- meurent à mi-gestation d’un sous-développement de la région du labyrinthe. Les vaisseaux embryonnaires ne pénètrent pas en profondeur la région du labyrinthe, ce qui s’accompagne d’une désorganisation vasculaire et d’une insuffisance placentaire. De plus, chez ces mutants, des structures semblables aux cellules MTG sont détectées. En revanche, l’expression des marqueurs de différenciation trophoblastique demeure intacte et les expériences d’agrégation avec des cellules tétraploïdes de type sauvage ne corrigent pas le phénotype placentaire des mutants Lbp-1a [32]. Donc, contrairement aux mutants associés à l’activation de la voie ERK/MAPK, les mutants Lbp-1a meurent à la suite d’un défaut primaire dans les tissus provenant de l’allantoïde. Les protéines LBP-1 sont phosphorylées par ERK, ce qui potentialise leur activité de liaison à l’ADN et leur activité transcriptionnelle [41, 42].

Le développement du labyrinthe dépend d’actions cellulaires non autonomes, telles que la production de facteurs paracrines embryonnaires sécrétés par l’allantoïde vers le chorion pour induire l’invagination des SynT-II dans la région du labyrinthe et permettre l’établissement de réseaux vasculaires fonctionnels [22]. Chez les mutants Mek1^+/-Mek2^+/-, la perte de vascularisation au niveau du placenta et la formation de cellules MTG seraient dues à l’absence de fonction de la kinase MEK1 dans les SynT-II [15]. Cependant, cette hypothèse provient d’expériences de délétion spécifique de Mek1 dans les SynT-II effectuées dans un environnement hétérozygote pour Mek2. Il ne peut donc être exclu que la perte d’un allèle de Mek2 dans l’allantoïde ou un autre tissu puisse contribuer au phénotype en influençant le niveau de phosphorylation de LBP-1a et son activité transcriptionnelle. Ainsi, on peut supposer que les protéines LBP-1 pourraient permettre la production de signaux par les tissus de l’allantoïde qui seraient intégrés par la voie ERK/MAPK dans les SynT-II. La voie ERK/MAPK jouerait donc un rôle dans différents types cellulaires du placenta autant pour réguler la production de signaux que pour leur intégration.

L’ensemble de ces données démontre l’importance de la voie ERK/MAPK dans l’organogenèse du placenta en participant à l’établissement de la région d’échanges materno-fœtaux, le labyrinthe. Cette région est composée de tissus d’origine extraembryonnaire (les trophoblastes) et embryonnaire (l’allantoïde). Une signalisation inadéquate de la voie ERK/MAPK dans les structures extraembryonnaires compromet la viabilité de l’embryon. Ainsi, la voie ERK/MAPK participe à la prolifération et la survie des trophoblastes ce qui permet la croissance de la région du labyrinthe. De plus, cette voie participe à la différenciation des SynT-II et, ainsi, à l’établissement de la barrière hématoplacentaire. Des études génétiques futures permettront d’élucider si la voie ERK/MAPK a un rôle dans d’autres types cellulaires trophoblastiques. De plus, les cibles cellulaires et les mécanismes contrôlés par cette voie restent encore à identifier.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

Les auteurs remercient les Drs Lucie Jeannotte et Olivier Boucherat pour leurs commentaires éclairés. Les travaux présentés bénéficient du support financier des instituts de recherche en santé du Canada (MOP-97801).