Les synthèses de J.A. Sebag et J. Pantel [
4] (→) et de J.L. Galzi et B. Ilien [
5] (→) présentent les avancées obtenues sur la compréhension de la régulation des RCPG par un modulateur allostérique. L’analyse de la biologie intégrée des RCPG, qui dépend du contexte cellulaire ou de la condition physiologique considérée, offre des possibilités de modulation illimitées, en fonction des tissus ou des situations pathologiques. La régulation allostérique des RCPG s’exerce par l’intermédiaire de site(s) spécifique(s) au niveau du récepteur, différent(s) du site de fixation du ligand endogène. Les modulateurs allostériques présentent le potentiel d’apporter une efficacité dépendante du contexte physiopathologique, en modulant les voies de signalisation mises en œuvre en présence du ligand endogène. De plus, par le recrutement de protéines associées, intracellulaires ou membranaires, et la mise en œuvre de voies de signalisation préférentielles, le RCPG peut être responsable d’une sélectivité fonctionnelle, aussi appelée signalisation biaisée.
(→) Voir pages 845 et 852 de ce numéro
La sélectivité fonctionnelle des RCPG peut également passer par l’association de deux ou plusieurs RCPG. C’est le phénomène de dimérisation ou d’oligomérisation qui est résumé dans la synthèse de J. Kniazeff et J.P. Pin [
6] (→).
(→) Voir page 858 de ce numéro
En agissant sur l’efficacité du couplage du RCPG aux protéines G, ou en favorisant une voie de signalisation par rapport à une autre, l’oligomérisation des RCPG peut être à l’origine d’une nouvelle structure moléculaire (dimère, oligomère), pour laquelle une signalisation cellulaire différente et spécifique d’un contexte donné devra être étudiée. Une telle approche augmente la complexité de la recherche, mais offre de nombreuses opportunités pour la découverte de nouvelles approches à visée thérapeutique, d’autant plus qu’elle est rendue possible par l’avènement des technologies de criblage cellulaire.
Un cas particulier de l’oligomérisation des RCPG est décrit par R. Jockers et al. [
7] (→).
(→) Voir page 864 de ce numéro
Il concerne le couplage des RCPG humains et des récepteurs viraux. En partant du constat que, d’une part, de nombreux récepteurs orphelins, c’est-à-dire dépourvus de ligands endogènes connus, sont uniquement identifiés par leur structure à sept domaines transmembranaires et que, d’autre part, certaines de ces protéines sont aussi exprimées dans la membrane de virus comme celui de l’herpès ou du VIH (virus de l’immunodéficience humaine), R. Jockers et al. [7] montrent que le phénomène d’oligomérisation s’étend à la relation entre cellule virale et cellule hôte. Cette oligomérisation entre protéines humaines et virales devrait permettre de mieux comprendre les relations entre la cellule hôte et le virus, et également de créer des médicaments nouveaux visant des pathologies pour lesquelles les besoins thérapeutiques restent majeurs.