Les tumeurs cérébrales sont les tumeurs solides les plus fréquentes en pédiatrie, et constituent la première cause de morbidité et de décès liés au cancer chez l’enfant. Leur classification histologique reste complexe et la plupart des tumeurs de haut grade sont classées comme étant embryonnaires (médulloblastome, tumeurs rhabdoïdes) ou gliales. Les tumeurs gliales de haut grade sont parmi les plus agressives : elles comprennent les glioblastomes (GBM, astrocytome de grade IV selon la classification de l’OMS [Organisation mondiale de la santé]) et les gliomes anaplasiques (grade III). De manière générale, le GBM est une tumeur de l’adulte : il est rare en pédiatrie - son incidence est de l’ordre de 0,6/100 000 chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 19 ans - et son incidence augmente au cours de la vie jusqu’à 60 ans où il atteint son pic de fréquence [ 20] (→).

(→) Voir la Nouvelle de M. Verreault et al., page 812 de ce numéro

Le taux de mortalité à 5 ans des GBM est très élevé - proche de 90 % - en pédiatrie comme chez l’adulte. Les GBM se développent essentiellement dans les hémisphères cérébraux (plus de 50 %), mais également dans le thalamus ou ailleurs dans le système nerveux central.

Une variante anatomique des tumeurs gliales de haut grade est le gliome du tronc cérébral, qui représente un défi clinique additionnel étant donné son emplacement qui rend toute chirurgie d’exérèse impossible. Il survient essentiellement chez les enfants âgés de 5 à 10 ans, et son pronostic est particulièrement sombre avec un taux de survie globale à deux ans inférieur à 10 %.

Si, au cours des dernières décennies, des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension et le traitement des médulloblastomes de l’enfant [ 21] (→), tel n’est pas le cas chez les enfants atteints de tumeurs gliales de haut grade. Ainsi, pour ces tumeurs, les avancées thérapeutiques demeurent négligeables en dépit de nombreux essais cliniques combinant chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, auxquels s’ajoute le développement, ces dernières années, de nombreuses thérapies ciblées incluant des inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase ou de l’angiogenèse. Ces échecs suggèrent que ces efforts ne sont pas adaptés pour contrer la progression tumorale.

(→) Voir la Nouvelle de F. Bourdeaut et al., page 805 de ce numéro

Les caractéristiques histologiques des GBM sont identiques quel que soit l’âge du patient ou la localisation de la tumeur, mais leurs caractéristiques génétiques diffèrent [ 1– 4]. Par exemple, chez l’enfant, moins de 10 % des tumeurs ont des mutations/amplifications du récepteur à activité tyrosine kinase de l’EGF (epidermal growth factor) (EGFR), ou des mutations des enzymes isocitrate déshydroxygénase 1 ou 2 (IDH1/2), qui caractérisent respectivement la majorité des GBM primaires et secondaires chez l’adulte [ 3– 5, 20] (→).

(→) Voir la Nouvelle de M. Verreault et al., page 812 de ce numéro

Des mutations du gène suppresseur de tumeur TP53 ont été observées dans une proportion plus importante de tumeurs chez l’enfant âgé de plus de 3 ans [ 6]. La perte combinée des bras des chromosomes 1p et 19q, signature génétique des oligodendrogliomes diffus de l’adulte, est extrêmement rare dans les oligodendrogliomes pédiatriques qui, eux-mêmes, sont rares [ 7]. Par ailleurs, certaines études semblent montrer que les tumeurs gliales de haut grade du tronc cérébral sont une entité moléculaire distincte des autres GBM [ 8, 9]. Malgré ces découvertes, aucun marqueur génétique ou mécanisme pathogénique clé n’avait - jusqu’à récemment - été découvert dans le GBM pédiatrique.

Récemment, notre groupe a séquencé les exomes de 48 GBM pédiatriques et de 6 échantillons correspondants de tissu cérébral normal [ 10]. Cette étude a révélé, dans 31 % des cas, des mutations somatiques récurrentes du gène H3F3A, codant pour une variante de l’histone 3, l’histone H3.3 [ 22]. Ces mutations portent sur des résidus très spécifiques : soit la lysine (K) en position 27, mutée en méthionine (M) (K27M, 9 cas sur 48), soit la glycine (G) en position 34, mutée en arginine (R) ou valine (V) (G34R, 5 cas sur 48 ; G34V, 1 cas sur 48). Fait intéressant, dans une cohorte supplémentaire de 784 gliomes adultes et pédiatriques, nous avons retrouvé les mutations de H3F3A dans 32 % des GBM et 18 % des astrocytomes anaplasiques pédiatriques, mais seulement dans 3 % des GBM adultes et jamais dans les tumeurs gliales de bas grade quel que soit l’âge du patient [10]. L’équipe du Dr Baker a réalisé le séquençage de l’ensemble du génome de 7 gliomes malins du tronc cérébral, ainsi que le séquençage ciblé de 43 tumeurs du tronc cérébral et de 36 GBM pédiatriques [ 11]. La mutation K27M dans H3.3, mais également dans l’histone canonique H3.1 (HIST1H3B) est présente dans 78 % des gliomes malins du tronc cérébral (60 % pour H3F3A et 18 % pour HIST1H3B), et la mutation G34R de H3F3A dans 14 % des tumeurs GBM de leur cohorte. Ces deux articles [10, 11], ainsi qu’un troisième plus récent de notre groupe [ 12], mettent en évidence une même mutation K27M de l’histone 3 dans les tumeurs gliales de haut grade du tronc cérébral et les GBM du thalamus, mutation qui caractérise les GBM de la ligne médiane, alors que la mutation G34R est observée essentiellement dans les tumeurs localisées dans les hémisphères cérébraux (Figure 1).

Figure 1. Répartition anatomique des tumeurs présentant une mutation de H3.3 ou IDH1 en fonction de leur localisation et de l’âge des patients. La mutation K27M-H3.3 survient essentiellement dans les tumeurs de la ligne médiane, chez les enfants les plus jeunes (âge moyen de 7,4 ans). Les mutations G34R/V-H3.3 et celles d’IDH1/2 sont mutuellement exclusives et surviennent essentiellement dans les hémisphères cérébraux chez des patients plus âgés (âge moyen de 17,9 et 21,7 ans, respectivement). Les mutations d’ATRX surviennent surtout chez les enfants plus âgés, et plus particulièrement en association avec les mutations G34R/V-H3.3 et d’IDH1/2.

Figure 1. Répartition anatomique des tumeurs présentant une mutation de H3.3 ou IDH1 en fonction de leur localisation et de l’âge des patients. La mutation K27M-H3.3 survient essentiellement dans les tumeurs de la ligne médiane, chez les enfants les plus jeunes (âge moyen de 7,4 ans). Les mutations G34R/V-H3.3 et celles d’IDH1/2 sont mutuellement exclusives et surviennent essentiellement dans les hémisphères cérébraux chez des patients plus âgés (âge moyen de 17,9 et 21,7 ans, respectivement). Les mutations d’ATRX surviennent surtout chez les enfants plus âgés, et plus particulièrement en association avec les mutations G34R/V-H3.3 et d’IDH1/2.

Ces mutations récurrentes faux-sens des histones identifiées dans les deux études sont hétérozygotes et concernent deux résidus hautement conservés du gène, ce qui suggère un gain de fonction de la molécule, comme on l’observe dans les mutations IDH1/2. Fait important, alors que de nombreuses études impliquent indirectement les modifications post-traductionnelles des histones et l’épigénome dans la genèse de nombreux cancers, il s’agit des premières mutations somatiques jamais décrites affectant directement un gène codant pour une histone.

Les recherches de cette dernière décennie ont mis en évidence le rôle primordial des processus épigénétiques dans la formation et la progression tumorales. Le séquençage haut débit de nouvelle génération a permis d’identifier un nombre inattendu de mutations responsables de modifications clés de l’épigénome dans plusieurs types de cancer. Ceci indique que des altérations génétiques peuvent être sous-jacentes à ces événements épigénétiques. Dans le cas particulier des gliomes, la responsabilité directe de la mutation récurrente d’IDH1 dans le phénotype hyperméthylé du génome (CpG island methylator phenotype, CIMP) [ 17] a été récemment démontrée ; plus précisément elle affecte la déméthylation des histones [ 18]. Cette mutation est également associée à un meilleur pronostic [17]. La dérégulation du remodelage de la chromatine semble être une étape clé dans la survenue des tumeurs gliales de l’enfant (H3.3) et de l’adulte jeune (IDH). Ces études permettent d’étendre notre compréhension des mécanismes par lesquels les défauts de la chromatine contribuent au cancer ; elles offrent aussi la première preuve que des mutations somatiques ciblent directement un résidu modifiable des histones. Des études plus approfondies sont essentielles pour comprendre les mécanismes par lesquels ces modifications, et d’autres de la machinerie chromatinienne, contribuent à la transformation maligne, et les exploiter pour améliorer le diagnostic et la thérapie, en particulier en offrant une piste pour le développement de nouvelles thérapies ciblées dans un cancer actuellement meurtrier.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.