Les peptides natriurétiques (PN) sont des hormones cardiaques connues, depuis les années 1980, pour réguler la balance hydrosodée et la volémie chez les mammifères. Cette famille regroupe plusieurs membres, dont l’atrial natriuretic peptide – NP (ANP) et le brain natriuretic peptide (BNP), sécrétés respectivement par l’oreillette droite et les ventricules en réponse à une augmentation de la pression veineuse centrale et de la volémie. Les peptides natriurétiques ciblent un récepteur biologiquement actif de type A (NPRA) couplé à une activité guanylyl cyclase intrinsèque qui augmente la production intracellulaire de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) [ 1]. C’est en 2000 que des travaux de notre laboratoire ont mis en évidence un rôle métabolique des peptides natriurétiques jusqu’alors insoupçonné [ 2]. Il apparaît de plus en plus évident que ces peptides exercent, hors de la sphère cardiovasculaire, de nombreux effets biologiques dans différents tissus cibles, incluant le tissu adipeux, le muscle squelettique, le foie et le pancréas [ 3]. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence une association entre les niveaux circulants de peptides natriurétiques, l’obésité et le diabète de type 2 [ 4]. Les niveaux circulants de peptides natriurétiques diminuent graduellement avec l’augmentation de l’indice de masse corporelle et prédisent le risque de diabète de type 2 [ 5]. Plusieurs polymorphismes du BNP, du récepteur biologiquement actif NPRA et du récepteur de clairance NPRC des peptides natriurétiques sont associés à l’obésité abdominale, à l’hypertension artérielle et au diabète de type 2.

Nos travaux ont mis en évidence un effet lipolytique puissant des peptides natriurétiques sur des adipocytes humains isolés. Le mécanisme implique une activation du récepteur NPRA, une augmentation des taux intracellulaires de GMPc et une activation de l’une des enzymes limitantes de la lipolyse, la lipase hormonosensible [2]. Une injection d’ANP in situ dans le tissu adipeux sous-cutané abdominal, par microdialyse ou par voie intraveineuse, active la lipolyse et la mobilisation d’acides gras. Nous avons également montré que l’ANP, perfusé à des doses mimant les variations physiologiques, stimule la mobilisation et l’oxydation des lipides chez des volontaires sains, aussi bien à jeun qu’en période postprandiale [ 6]. Nous avons enfin pu établir un lien entre l’augmentation des niveaux circulants de peptides natriurétiques observée au cours d’un exercice aigu et la mobilisation des lipides [ 7].

Des travaux récents de l’équipe de Sheila Collins démontrent que les peptides natriurétiques stimulent le métabolisme oxydatif et induisent l’expression de la protéine découplante 1 (UCP1) dans des adipocytes humains de type hMADS (human multipotent adipose derived stem) [ 8]. Les auteurs ont observé une « brunisation » des dépôts adipeux blancs¹ associée à une diminution de leur masse chez des souris dont le NPRC a été génétiquement inactivé (NPRC^-/- ) [ 11, 12]. Ces résultats suggèrent que les peptides natriurétiques pourraient stimuler la thermogenèse. Ainsi, les niveaux circulants de BNP et l’expression du récepteur NPRA augmentent dans les tissus adipeux blancs et bruns lors d’une exposition aiguë au froid. Ces résultats pourraient avoir une pertinence physiologique chez l’homme considérant la présence de tissu adipeux brun fonctionnel.

Des expériences menées sur des modèles animaux suggèrent que les peptides natriurétiques et la signalisation GMPc peuvent stimuler le métabolisme énergétique et protéger des souris soumises à un régime hyperlipidique de la prise excessive de masse grasse et de ses effets délétères sur la tolérance au glucose. Ainsi, la prise de poids chez des souris transgéniques ayant un niveau circulant élevé de BNP (BNP-Tg) et nourries avec un régime enrichi en lipides est atténuée par rapport à celle de souris contrôles [ 9]. Ceci pourrait s’expliquer notamment par une augmentation de la consommation d’oxygène et de l’oxydation lipidique au niveau de l’organisme entier. De plus, des souris transgéniques surexprimant globalement la protéine kinase GMPc-dépendante cGK-I sont plus minces que les souris sauvages ayant un régime standard et résistent à la prise de poids induite chez les souris sauvages par un régime gras. À l’inverse, des souris partiellement invalidées pour le récepteur biologiquement actif NPRA (NPRA^+/- ) deviennent plus susceptibles à l’obésité et moins tolérantes au glucose [9]. Chez ces souris, la prise de poids et la glycémie sont augmentées lors d’un régime hyperlipidique. Les effets protecteurs des peptides natriurétiques contre l’obésité et ses complications métaboliques pourraient être liés à une amélioration de l’utilisation des lipides et du métabolisme oxydatif dans le muscle squelettique.

Nous avons récemment observé une augmentation de l’expression du NPRA musculaire conjointement à une amélioration globale de la capacité oxydative musculaire chez des sujets obèses après huit semaines d’entraînement en endurance [ 10]. Nous avons ensuite montré qu’une activation de la voie des peptides natriurétiques/GMPc dans des cultures primaires de myotubes humains pouvait induire l’expression du peroxisome proliferator activated-receptor-γ (PPAR) coactivator-1α (PGC1α), un coactivateur transcriptionnel majeur de la biogenèse mitochondriale [ 13]. Le mécanisme semble impliquer une régulation transcriptionnelle de PGC1α par le GMPc, tandis que l’expression de PPARδ, un facteur de transcription régulant le métabolisme oxydatif, ne semble pas affectée. L’induction de PGC1α par les peptides natriurétiques se traduit par une activation de l’expression des gènes intervenant dans la phosphorylation oxydative. Plus intéressant, nous observons une induction de l’expression de deux protéines impliquées dans la conductance aux protons, l’adénine nucléotide translocase 1 (ANT1) et la protéine découplante 3 (UCP3), ainsi que des transporteurs des acides gras, fatty acid binding protein-3 (FABP3) et CD36. Ces évènements moléculaires se traduisent par une augmentation de la respiration mitochondriale maximale et découplée, et de l’oxydation des lipides [10]. Fait marquant, les peptides natriurétiques miment in vitro les effets de l’entraînement en endurance in vivo, qui s’accompagnent chez l’homme d’une augmentation du métabolisme de repos indépendamment de la masse maigre et de la consommation maximale d’oxygène.

Ces travaux démontrent un rôle physiologique majeur des peptides natriurétiques dans la régulation du métabolisme énergétique. Ils soulignent également un dialogue endocrine insolite entre le cœur, les tissus adipeux et le muscle squelettique coordonné par ces peptides (Figure 1). Le cœur pourrait ainsi ajuster la disponibilité en acides gras à sa propre demande ainsi qu’à celle du muscle squelettique en activité au cours de l’exercice physique. Ce système permettrait également de coupler les adaptations physiologiques cardiaques à celles du muscle squelettique en réponse à l’exercice chronique. Il reste maintenant à évaluer le potentiel thérapeutique des peptides natriurétiques dans des études précliniques chez le rongeur.

Figure 1. Schéma récapitulatif des principaux effets physiologiques des peptides natriurétiques dans le contrôle du métabolisme énergétique. AG : acides gras ; PN : peptides natriurétiques.

Figure 1. Schéma récapitulatif des principaux effets physiologiques des peptides natriurétiques dans le contrôle du métabolisme énergétique. AG : acides gras ; PN : peptides natriurétiques.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.