Vignette (Photo © Inserm-Daniel Caro).

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) correspond à un groupe de maladies d’évolution progressive caractérisées par une augmentation chronique de la pression artérielle pulmonaire moyenne (≥ 25 mmHg) sans anomalies du cœur gauche (l’HTAP est précapillaire, c’est-à-dire que la pression artérielle pulmonaire d’occlusion est normale ≤ 15 mmHg) (Encadré 1). L’HTAP entraîne, dans un premier temps, une hypertrophie compensatrice du ventricule droit (VD), suivie d’une défaillance cardiaque droite dans la phase tardive et symptomatique du développement de cette pathologie sévère [ 1, 2]. L’HTAP peut être idiopathique (HTAPI), héritable ou familiale, induite par la prise de médicaments ou de toxiques, ou compliquer l’évolution de certaines maladies (HTAP associée à une connectivite, une cardiopathie congénitale, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine [VIH], une hypertension portale, etc.) [ 3]. La fréquence de l’HTAPI est de 5 à 15 cas/million de personnes, et de 50 cas par million tous sous-groupes confondus. Ces sous-groupes sont définis dans la classification officielle des hypertensions pulmonaires, classification qui stratifie les patients en fonction de la prise en charge thérapeutique. Des mutations germinales du gène BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor type 2) sont détectées dans 10 à 40 % des HTAPI, et 58 à 74 % des HTAP familiales [ 4]. Les traitements actuels de l’HTAP reposent sur des vasodilatateurs ciblant des médiateurs du dysfonctionnement endothélial pulmonaire caractéristique de la maladie (prostacycline, antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1, inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5) [2, 5]. Malgré ces innovations thérapeutiques, l’HTAP reste une maladie très sévère dont la survie médiane est de l’ordre de 3 à 5 ans [ 6]. La transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire est proposée aux patients au stade terminal de l’HTAP avec insuffisance cardiorespiratoire et réfractaires aux traitements médicaux [1].

L’HTAP est une maladie multifactorielle caractérisée par des atteintes structurelles et fonctionnelles du lit vasculaire pulmonaire qui conduisent à un remodelage intense des artérioles pulmonaires. Bien que les mécanismes exacts conduisant à ce remodelage ne soient pas complètement élucidés, des facteurs directement impliqués, en particulier le dysfonctionnement endothélial, la prolifération excessive des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales, la thrombose in situ et l’inflammation ont été identifiés ces dernières années [ 7]. Il est important de noter que les patients avec un désordre immunitaire associé ont des lésions indiscernables de celles rencontrées chez les patients avec une HTAPI, et répondent aux mêmes traitements, ce qui suggère des mécanismes effecteurs communs. Ces HTAP sont caractérisées par la présence de lésions plexiformes, composées de cellules endothéliales activées en prolifération présentant beaucoup de caractéristiques des cellules cancéreuses. Les cellules inflammatoires sont présentes autour et dans les lésions plexiformes, suggérant un rôle de l’inflammation dans la pathogenèse de cette maladie. De nombreuses observations appuient cette hypothèse. Des concentrations sériques élevées de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines (cytokines chimioattractantes) ont été mesurées chez les patients souffrant d’HTAPI, c’est-à-dire sans autre maladie inflammatoire, infectieuse ou auto-immune avérée sous-jacente [7]. Les lésions vasculaires pulmonaires d’HTAPI sont également le siège d’une intense production de chimiokines associée à un recrutement parfois important de cellules inflammatoires [7]. Des auto-anticorps circulants, anti-cellules endothéliales et anti-fibroblastes notamment, sont également retrouvés chez 10 à 40 % des patients souffrants d’HTAPI [ 8– 10], signant peut-être la présence de mécanismes auto-immuns liés à l’activation du complément dans la genèse des lésions vasculaires pulmonaires d’HTAP. Enfin, l’implication de mécanismes immuns dans l’étiologie de l’HTAP semble évidente dans les HTAP associées à des maladies auto-immunes ou à l’infection par le VIH [7], où l’HTAP se développe sur un terrain immunitaire altéré. Dans ce contexte, des traitements immunosuppresseurs ou des corticostéroïdes peuvent significativement améliorer les paramètres hémodynamiques et cliniques de ces patients [ 11], soulignant le rôle de phénomènes immuns dans le développement et l’entretien de ces HTAP

Des structures lymphoïdes organisées appelées tissus lymphoïdes tertiaires, qui ressemblent aux organes secondaires lymphoïdes, ont été très fréquemment observées dans les tissus qui sont les cibles d’un processus inflammatoire chronique comme l’auto-immunité et l’infection. Cette observation a suggéré que la néogenèse lymphoïde pourrait intervenir dans le maintien des réponses immunitaires contre des antigènes persistants, en particulier des auto-antigènes [ 41]. Cependant, malgré la démonstration que les structures lymphoïdes tertiaires sont actives immunologiquement, il est difficile de déterminer si c’est leur formation qui conduit à la maladie ou si c’est l’auto-immunité qui induit leur développement [41]. Des signes de mobilisation du système immunitaire ont été très récemment identifiés par notre équipe dans les poumons de patients avec HTAPI [17], et des follicules tertiaires ont été caractérisés à proximité des vaisseaux remodelés. La fréquence de ces structures a été évaluée dans des poumons explantés de patients souffrant d’HTAPI, des poumons témoins et des poumons d’HTAP induite par un hyperdébit (cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit, représentant un contrôle d’HTAP d’origine connue et a priori non immunologique). Contrairement aux poumons des témoins et des patients souffrants de cardiopathie congénitale avec HTAP, les poumons de patients atteints d’HTAPI contiennent des follicules tertiaires périvasculaires, divisés en aires T et B alimentées par des vaisseaux à cellules endothéliales dites « hautes » (high endothelial venules)^1,, et comportant des cellules dendritiques (Figure 1). Ces structures pourraient se mettre en place sous l’influence de cytokines/chimiokines intervenant dans l’organogenèse des structures lymphoïdes et dont la surexpression a été également mise en évidence au niveau pulmonaire dans l’HTAPI, et en particulier localisée au niveau des follicules lymphoïdes : lymphotoxine-α/-β, CCL19, CCL20, CCL21 et CXCL13. Cette expression ectopique pulmonaire pourrait expliquer la déplétion au niveau circulant des lymphocytes exprimant CCR6 et CXCR5 (les récepteurs de CCL20 et CXCL13)². La présence de facteurs de survie tels que l’IL-7 et le PDGF-A (plateled-derived growth factor-A) indique que ces follicules tertiaires pourraient perdurer. Ces structures sont connectées aux artères remodelées par un réseau de cellules stromales ER-TR7⁺ et drainées par des vaisseaux lymphatiques dilatés. La présence de centres germinatifs, de cellules dendritiques folliculaires et de lymphocytes T helper folliculaires (TFH), la surexpression de l’enzyme AID (activation-induced cytidine deaminase) et du facteur de transcription Bcl6 (tous deux nécessaires aux mécanismes de diversification des immunoglobulines [Ig]), couplées à l’observation d’une accumulation de plasmocytes CD138⁺ autour des vaisseaux remodelés dans des zones de dépôt d’Ig, sont en faveur d’une production d’anticorps et d’une commutation de classe isotypique locale d’anticorps potentiellement pathogènes.

Figure 1. Néogenèse lymphoïde dans les lésions vasculaires pulmonaires de patients avec HTAP idiopathique. Nous émettons l’hypothèse que les auto-anticorps dirigés contre les fibroblastes et les cellules endothéliales fréquemment trouvés dans le sérum des patients émergent suite à la sélection positive et à l’activation de cellules B autoréactives au sein des follicules lymphoïdes tertiaires. Ces cellules B se développent dans l’adventice des petites artères pulmonaires remodelées dans le poumon des patients avec HTAP, fournissant ainsi un microenvironnement optimal pour la génération d’auto-anticorps pathogènes. À l’image des follicules lymphoïdes secondaires trouvés dans les ganglions, ces follicules lymphoïdes tertiaires sont organisés en zones T et B distinctes avec des centres germinatifs Bcl2-Ki-67+. Des antigènes du soi dérivés de composants vasculaires pourraient atteindre ces follicules lymphoïdes tertiaires par les conduits ER-TR7+ formés par des fibroblastes réticulaires et par des vaisseaux lymphatiques périvasculaires dilatés, et pourraient être présentés aux cellules T et B autoréactives par des cellules dendritiques myéloïdes. Les cellules dendritiques folliculaires exposent les complexes immuns à leur surface et activent les lymphocytes B. Les cellules inflammatoires constituant les follicules lymphoïdes tertiaires pourraient provenir des vasa vasorum se développant dans l’adventice des artères pulmonaires remodelées. Les cellules T naïves, pourraient également entrer dans les structures lymphoïdes tertiaires via des HEV (high endothelial venules) très différenciées, et être polarisées vers le phénotype Th17 favorable à l’induction de l’autoimmunité. De plus les cellules T helper folliculaires pourraient apporter l’aide nécessaire aux cellules B des centres germinatifs (centrocytes). Il en résulterait des hypermutations somatiques, des recombinaisons pour la commutation de classe et la sélection de cellules B de haute affinité. Les vaisseaux lymphatiques afférents dilatés et le réseau de vasa vasorum pourraient apporter aux structures lymphoïdes tertiaires les (auto)antigènes pulmonaires, les cellules dendritiques chargées en (auto)antigènes et les cellules T mémoires (extrait de [17], avec l’autorisation de © Am J Respir Crit Care Med).

Figure 1. Néogenèse lymphoïde dans les lésions vasculaires pulmonaires de patients avec HTAP idiopathique. Nous émettons l’hypothèse que les auto-anticorps dirigés contre les fibroblastes et les cellules endothéliales fréquemment trouvés dans le sérum des patients émergent suite à la sélection positive et à l’activation de cellules B autoréactives au sein des follicules lymphoïdes tertiaires. Ces cellules B se développent dans l’adventice des petites artères pulmonaires remodelées dans le poumon des patients avec HTAP, fournissant ainsi un microenvironnement optimal pour la génération d’auto-anticorps pathogènes. À l’image des follicules lymphoïdes secondaires trouvés dans les ganglions, ces follicules lymphoïdes tertiaires sont organisés en zones T et B distinctes avec des centres germinatifs Bcl2-Ki-67+. Des antigènes du soi dérivés de composants vasculaires pourraient atteindre ces follicules lymphoïdes tertiaires par les conduits ER-TR7+ formés par des fibroblastes réticulaires et par des vaisseaux lymphatiques périvasculaires dilatés, et pourraient être présentés aux cellules T et B autoréactives par des cellules dendritiques myéloïdes. Les cellules dendritiques folliculaires exposent les complexes immuns à leur surface et activent les lymphocytes B. Les cellules inflammatoires constituant les follicules lymphoïdes tertiaires pourraient provenir des vasa vasorum se développant dans l’adventice des artères pulmonaires remodelées. Les cellules T naïves, pourraient également entrer dans les structures lymphoïdes tertiaires via des HEV (high endothelial venules) très différenciées, et être polarisées vers le phénotype Th17 favorable à l’induction de l’autoimmunité. De plus les cellules T helper folliculaires pourraient apporter l’aide nécessaire aux cellules B des centres germinatifs (centrocytes). Il en résulterait des hypermutations somatiques, des recombinaisons pour la commutation de classe et la sélection de cellules B de haute affinité. Les vaisseaux lymphatiques afférents dilatés et le réseau de vasa vasorum pourraient apporter aux structures lymphoïdes tertiaires les (auto)antigènes pulmonaires, les cellules dendritiques chargées en (auto)antigènes et les cellules T mémoires (extrait de [17], avec l’autorisation de © Am J Respir Crit Care Med).

Tous ces éléments suggèrent la mise en place d’une néogenèse lymphoïde pulmonaire spécifique de l’HTAPI, ce qui est un argument nouveau en faveur de mécanismes immunologiques dans cette maladie vasculaire sévère. Ces structures lymphoïdes tertiaires et leur environnement pourraient être le siège de la génération et de la maturation d’effecteurs immunitaires, notamment des autoanticorps [41], comme on les rencontre dans les organes lymphoïdes secondaires. Cette découverte ouvre un nouveau paradigme en faveur de l’auto-immunité dans la physiopathologie de l’HTAP. Elle permet d’envisager une réponse immunitaire locale focalisée qui devrait laisser son empreinte dans les répertoires T et B périphériques qui sont en cours d’analyse. Une meilleure compréhension du rôle de la néogenèse lymphoïde dans la promotion de l’inflammation chronique pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les processus immunopathologiques dans l’HTAP.

Les follicules lymphoïdes périvasculaires observés dans les poumons de patients HTAP résultent clairement d’une néogenèse lymphoïde [17]. Il est tentant de penser que ce processus de néogenèse lymphoïde est lié au développement de l’HTAP et à la réponse contre des auto-antigènes vasculaires. Quels que soient ces auto-antigènes et les réponses T et B des cellules composant ces follicules (qu’il reste à définir précisément), l’analyse des répertoires des cellules T et B composant ces follicules pourrait être très informative. En effet un répertoire oligoclonal pourrait suggérer que ces follicules jouent un rôle dans une réponse immunitaire locale spécifique d’antigène. Nous analysons actuellement la diversité combinatoire des follicules lymphoïdes périvasculaires pulmonaires après leur microdissection laser par une analyse globale au niveau génomique (pour plus de détails sur l’approche, voir ImmunID Technologies, http://www.immunid.com/). Nous espérons ainsi définir une signature immunitaire de l’HTAP, que nous rechercherons ensuite dans les populations T et B circulantes. Cette signature immunitaire, si elle est détectable en périphérie, pourrait constituer un biomarqueur identifiant les patients candidats à une immuno-intervention, mais aussi un marqueur diagnostique non invasif et/ou un marqueur pronostique de l’activité, du stade clinique ou du sous-groupe de la maladie, utilisable en pratique clinique.

Les thérapies actuelles de l’HTAP ont essentiellement pour but de réduire les résistances vasculaires pulmonaires en favorisant la vasodilatation pulmonaire (analogues des prostacyclines, inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 et antagonistes des récepteurs de l’endothéline) [2]. Ces thérapies ont permis d’atténuer les symptômes et d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’HTAP. Cependant, les résultats des traitements actuels sont insuffisants et de nouveaux traitements interférant avec les mécanismes physiopathologiques de l’HTAP à plusieurs niveaux sont nécessaires pour bloquer la progression de la maladie. La manifestation d’une inflammation, et plus spécifiquement d’une réponse immunitaire adaptative caractérisée par une néogenèse lymphoïde pulmonaire chez les patients atteints d’HTAP, laisse supposer que de nouvelles voies thérapeutiques visant la composante immunologique de cette maladie pourraient être envisagées.

Bien que les traitements actuels de l’HTAP aient tous des propriétés immunomodulatrices en plus de leurs propriétés vasodilatatrices [7], il n’y a aucune thérapie approuvée destinée à moduler spécifiquement les processus inflammatoires pour traiter l’HTAP. Cependant, la littérature fait état de cas isolés indiquant des effets potentiellement bénéfiques. Nous analysons ici quelques exemples sélectionnés.

Avec la reconnaissance du rôle important de l’inflammation, voire de l’auto-immunité, dans le développement de l’HTAP, des traitements anti-inflammatoires/immunosuppresseurs et immunomodulateurs pourraient être proposés comme traitements ou adjuvants aux traitements existants de l’HTAP (voir Encadré 2). Les premiers essais, réalisés essentiellement dans quelques cas de maladies inflammatoires/auto-immunes associées à l’HTAP, semblent prometteurs, mais il est important et nécessaire de continuer à avancer dans la compréhension des mécanismes auto-immuns et inflammatoires dans l’HTAP, en particulier comprendre comment ils influencent le remodelage vasculaire, et de commencer à mettre en place des études cliniques contrôlées. Dans ce contexte la définition de biomarqueurs chez les patients HTAP candidats à une immunothérapie adjuvante serait d’une aide précieuse. Parmi ces biomarqueurs, la recherche d’une signature immunitaire chez les patients HTAP est une voie prometteuse.

Les auteurs Frédéric Perros, Marc Humbert et Sylvia Cohen-Kaminsky déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. Dans les cinq années précédentes, Marc Humbert a participé à des essais cliniques et a conseillé des laboratoires travaillant dans le domaine de l’hypertension artérielle pulmonaire (Actelion, Aires, Bayer, GSK, Lilly, Novartis, Pfizer et United Therapeutics).

Nous remercions pour leur soutien la Fondation pour la recherche médicale (FRM DEQ20100318257), l’université Paris-Sud, l’Inserm, l’Assistance publique hôpitaux de Paris, le centre chirurgical Marie Lannelongue, la Chancellerie des universités de Paris, et l’association HTAP France. Frédéric Perros a été soutenu par la FRM en 2011 et 2012 (FRM DEQ20100318257).