Vignette (Photo © Inserm - Jean-Michel Peyrin).

La sclérose en plaques (SEP), affection démyélinisante inflammatoire du système nerveux central (SNC), fait intervenir des mécanismes auto-immuns complexes, associant lymphocytes T, lymphocytes B, cellules microgliales et cytokines, qui conduisent à une démyélinisation et une dégénérescence axonale (et neuronale), substrat de l’apparition et de l’aggravation d’un handicap irréversible. Actuellement, les traitements de fond disponibles (disease modifying therapies) ont pour action de limiter la réaction inflammatoire lymphocytaire. Ils permettent une réduction de la fréquence des poussées de la maladie, dans les formes rémittentes. En revanche, aucun traitement n’a, à ce jour, montré d’efficacité dans les phases progressives de la maladie. Leur indication est donc limitée aux formes évoluant par poussées. Les molécules thérapeutiques en développement ont pour objectif d’optimiser la stratégie anti-inflammatoire, mais aussi de favoriser la remyélinisation et la neuroprotection.

Depuis l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du premier interféron β1b il y a 20 ans, nous disposons de sept molécules approuvées en Europe (Tableau I) et huit aux États-Unis.

En première ligne, les immunomodulateurs (interféron β : Betaferon^®, Avonex^®, Rebif^®, Extavia^® ; et acétate de glatiramère : Copaxone^®) restent le traitement de référence pour les SEP rémittentes. Ils atténuent l’activation des lymphocytes T, inhibent la production de cytokines Th1 pro-inflammatoires, activent la sécrétion de cytokines Th2 anti-inflammatoires et/ou inhibent le passage de lymphocytes autoréactifs du sang vers le système nerveux central en modulant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (Figure 1, étapes 3 et 4). Cependant, ces deux traitements se distinguent par leur mode d’action. L’interféron β, comme la protéine naturelle sécrétée par l’organisme en réponse à la présence d’un agent étranger, se lie à des récepteurs présents à la surface des lymphocytes et des macrophages, alors que le copolymère (acétate de glatiramère) favoriserait une réponse Th2 anti-inflammatoire par un mécanisme qui reste imparfaitement connu. L’efficacité de ces deux traitements est identique : ils diminuent d’environ 30 % la fréquence des poussées et réduisent d’environ 60 % le nombre de nouvelles lésions en IRM (imagerie par résonance magnétique nucléaire) [ 1].

Figure 1. Physiopathologie de la SEP et cibles des nouveaux traitements. Principales étapes de la physiopathologie de la sclérose en plaques et cibles thérapeutiques : (1) présentation de l’antigène au lymphocyte T, sortie du ganglion lymphatique; (2) prolifération lymphocytaire; (3) passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE); (4) réaction immunitaire spécifique avec activation des Th1 et Th17 et sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, activation des lymphocytes CD8 cytotoxiques aboutissant à une destruction de la myéline et, éventuellement, de l’axone; et (5) remyélinisation et protection axonale. CPA : cellule présentatrice d’antigènes; OG : oligodendrocyte; CPO : cellule précurseur d’oligodendrocyte; BHE : barrière hémato-encéphalique; S1PR : récepteur de la sphingosine 1-phosphate; SNC : système nerveux central; Mab : monoclonal antibody. Les données ont été extraites de [ 24].

Figure 1. Physiopathologie de la SEP et cibles des nouveaux traitements. Principales étapes de la physiopathologie de la sclérose en plaques et cibles thérapeutiques : (1) présentation de l’antigène au lymphocyte T, sortie du ganglion lymphatique; (2) prolifération lymphocytaire; (3) passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE); (4) réaction immunitaire spécifique avec activation des Th1 et Th17 et sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, activation des lymphocytes CD8 cytotoxiques aboutissant à une destruction de la myéline et, éventuellement, de l’axone; et (5) remyélinisation et protection axonale. CPA : cellule présentatrice d’antigènes; OG : oligodendrocyte; CPO : cellule précurseur d’oligodendrocyte; BHE : barrière hémato-encéphalique; S1PR : récepteur de la sphingosine 1-phosphate; SNC : système nerveux central; Mab : monoclonal antibody. Les données ont été extraites de [ 24].

Plusieurs traitements ont démontré une efficacité supérieure aux traitements de première ligne dans la prévention des poussées. Cependant, leurs effets secondaires, parfois graves, limitent leur indication aux formes très actives de SEP et justifient une surveillance étroite.

La mitoxantrone (Elsep^®) est le premier traitement à avoir été approuvé en deuxième intention. Il s’agit d’une molécule antinéoplasique de la famille des anthracyclines qui inhibe la topo-isomérase de type II. La mitoxantrone est utilisée dans la SEP comme agent immunosuppresseur. Plusieurs études ont montré qu’elle réduisait le nombre de poussées, l’apparition de nouvelles lésions rehaussées par le gadolinium (ce qui traduit une rupture de la barrière hémato-encéphalique)¹ et la progression du handicap [ 2– 4]. L’efficacité de la mitoxantrone se maintient plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Il s’agit du seul traitement d’induction dans la SEP disponible aujourd’hui dans les formes très actives de la maladie. Cependant, les effets secondaires (leucémie et insuffisance cardiaque), bien que rares, peuvent survenir également après l’arrêt du traitement et doivent être dépistés de façon systématique pendant cinq ans.

Le natalizumab (Tysabri^®, 2007) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’intégrine α4 (VLA4), exprimée à la surface des lymphocytes activés et des monocytes [ 25]. Cette molécule est un ligand des molécules d’adhésion (VCAM, vascular cell adhesion molecule) exprimées sur l’endothélium. En bloquant l’interaction VLA4/VCAM, le natalizumab inhibe la fixation des lymphocytes activés sur l’endothélium, et empêche ainsi le passage de ces cellules immuno-compétentes à travers la barrière hémato-encéphalique, et donc leur entrée dans le système nerveux central (Figure 1, étape 3). L’administration intraveineuse de natalizumab diminue la fréquence annualisée des poussées d’environ 60 % et réduit d’environ 90 % le nombre de nouvelles lésions actives à l’IRM [ 5]. Les résultats des essais thérapeutiques ont objectivé par rapport au placebo une diminution d’environ 40 % du risque d’aggravation du handicap neurologique à deux ans. Cependant des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP, réactivation d’une infection à polyomavirus JC) ont été rapportés chez des patients sous natalizumab, avec plusieurs centaines de cas dans le monde depuis l’initiation du traitement. Ceci pose le problème du rapport bénéfice/risque du natalizumab. Il s’agit en effet d’une complication extrêmement sévère, vraisemblablement secondaire à l’immunosuppression profonde et prolongée du système nerveux central, et qui peut être mortelle ou entraîner des séquelles neurologiques majeures. Nos connaissances sur l’incidence de la LEMP sous natalizumab se sont affinées depuis peu, permettant une relative « stratification du risque ». Si l’incidence globale de la LEMP chez les patients traités par natalizumab est estimée à deux cas pour 1 000 patients, l’analyse rétrospective des cas de LEMP a montré que ce risque varie en fonction de plusieurs facteurs : (1) le statut sérologique vis-à-vis du virus JC ; (2) une durée de traitement supérieure à 24 mois ; et (3) l’exposition antérieure à un traitement immuno-suppresseur. Chez les patients ne présentant aucun de ces facteurs de risque, le risque de survenue d’une LEMP est de 0,1/1 000. En revanche, lorsque les trois facteurs sont réunis, il est de 1/100 [ 6]. Ces chiffres sont néanmoins susceptibles de se modifier avec l’augmentation du nombre de patients traités.

Les indications du natalizumab retenues en France pour l’AMM sont :

• en première ligne, les formes sévères et d’évolution rapide, définies par deux poussées invalidantes ou plus au cours d’une année, associées à une ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l’IRM cérébrale ou à une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente ;
• en deuxième ligne, les formes très actives de la maladie, malgré un traitement par l’interféron β.

Avec une AMM identique à celle du natalizumab, le fingolimod (Gilenya^®, 2011) constitue actuellement une alternative thérapeutique en deuxième intention. Cet immunosuppresseur sélectif est un ligand des récepteurs sphingosine 1-phosphate (S1P1 à S1P5) [ 26]. Cette famille de récepteurs a une expression ubiquitaire dans l’organisme, notamment dans le système immunitaire et le cerveau. La liaison aux récepteurs exprimés par les lymphocytes conduit ces derniers à être « séquestrés » dans les organes lymphoïdes, ce qui est à l’origine de la lymphopénie périphérique et d’une diminution du nombre de lymphocytes pénétrant dans le système nerveux central (Figure 1, étape 1). Ce traitement oral (un comprimé de 0,5 mg par jour) diminue la fréquence annualisée des poussées d’environ 55 % [6]. Le profil de tolérance n’est pas le même : le risque de survenue d’une bradycardie (chute de 8 battements par minute en moyenne), voire d’un bloc auriculo-ventriculaire lors de l’instauration du fingolimod, nécessite un suivi cardiaque en milieu hospitalier lors de la première prise du médicament. La survenue potentielle de complications infectieuses, notamment la réactivation de virus du groupe herpès, justifie un suivi régulier.

Les traitements actifs sur la composante inflammatoire actuellement à l’étude agissent sur différentes étapes de la cascade immunologique de la maladie (Tableau II).

Parmi les molécules candidates pour des essais cliniques futurs, certaines ciblent les mécanismes physiopathologiques déjà connus, en visant une meilleure sécurité d’emploi ; d’autres ciblent des mécanismes qui permettraient une meilleure efficacité dans les formes progressives.

Deux molécules ont pour cible des interactions déjà utilisées dans les traitements disponibles : il s’agit de l’ELND002, qui agirait au même niveau que le natalizumab, en bloquant l’intégrine α4 et qui s’administre en injection sous-cutanée (phase I en cours) ; et du BAF312 qui est un ligand des récepteurs du S1P, mais qui ne cible qu’un nombre restreint de ces récepteurs (S1P1-S1P5), dans l’objectif de limiter certains effets secondaires. Néanmoins, l’absence d’effets cardiovasculaires rapportée chez l’animal n’a pas été confirmée chez l’homme, puisqu’une bradycardie transitoire a été observée lors de la phase I [ 13].

Le masitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui a pour cible les mastocytes, cellules impliquées dans les réactions allergiques et inflammatoires. Une étude de phase IIb/III est en cours dans les formes progressives.

L’abatacept est une molécule utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde qui mime l’activité du CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) et empêche l’interaction entre les cellules présentatrices d’antigènes et les lymphocytes T [ 27]. Une étude de phase II est en cours dans les SEP rémittentes.

D’autres stratégies immunomodulatrices sont envisagées :

1. Les approches de tolérisation sont basées sur le principe de l’administration d’antigènes myéliniques afin d’« éduquer » le système immunitaire et d’induire un état de non-réponse spécifique à l’antigène. Bien que les essais chez l’homme aient été décevants dans le passé [ 14, 15], des travaux récents sur des modèles animaux de SEP ont permis d’améliorer la tolérance immunitaire grâce à l’administration d’épitopes plus ciblés [ 16– 18].

2. Les approches centrées sur l’hypothèse rétrovirale : l’implication d’un rétrovirus endogène (multiple sclerosis-associated retrovirus, MSRV) dans la SEP est suggérée depuis de nombreuses années [ 19]. La protéine d’enveloppe du virus pourrait activer une cascade pro-inflammatoire par le biais de son interaction avec les récepteurs toll-like. Ces travaux ont conduit à l’initiation récente d’un essai clinique (phase I et IIa) chez les patients atteints de SEP, avec un anticorps monoclonal dirigé contre cette protéine d’enveloppe [ 20].

Les stratégies de remyélinisation et de neuroprotection ont pour objectif de protéger l’axone, dont l’atteinte, en grande partie secondaire à une démyélinisation prolongée, est précoce dans la maladie [ 21]. Elles comportent deux aspects :

• la remyélinisation par voie endogène : il s’agit d’amplifier les capacités de réparation spontanée de la myéline ;
• la remyélinisation par voie exogène [ 22], c’est-à-dire la greffe de cellules potentiellement myélinisantes. Différents types cellulaires sont évalués. Les cellules souches mésenchymateuses semblent avoir essentiellement un effet immuno-modulateur (étude européenne en cours). Les stratégies utilisant des cellules « réparatrices » restent du domaine de la recherche expérimentale : cellules olfactives engainantes, cellules souches neurales ou progéniteurs oligodendrogliaux, et cellules souches pluripotentes induites (iPS cells).

Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent le processus de remyélinisation endogène sont mieux connus, ce qui a conduit à l’identification de facteurs activateurs et inhibiteurs. Lingo-1 est l’un de ces facteurs inhibiteurs ; son expression par les cellules oligodendrogliales immatures empêche leur différenciation. Dans des modèles expérimentaux, le blocage de Lingo-1 favorise la myélinisation et la remyélinisation. Ces résultats précliniques ont conduit à un développement translationnel avec un anticorps monoclonal anti-Lingo-1 humanisé. L’étude de phase I est terminée et deux études de phase II viennent de débuter. Il s’agit de la première étude ciblant la remyélinisation dans la SEP [ 23].

En dehors de la remyélinisation qui permet de prévenir la neurodégénérescence, aucune molécule thérapeutique n’a encore convaincu d’une efficacité neuroprotectrice.

L’apparition de nouveaux traitements plus efficaces représente un progrès considérable dans le traitement de la sclérose en plaques évoluant par poussées. Néanmoins, ces nouvelles thérapeutiques ont accru la complexité de la prise en charge individuelle des patients. Ces nouveaux traitements diffèrent par leur voie d’administration, leur mécanisme d’action, leur efficacité, mais aussi leur sécurité d’emploi. L’algorithme qui permettrait, en tenant compte de différents paramètres, de sélectionner la stratégie thérapeutique optimale parmi ces différents traitements reste encore à définir. Les résultats des études portant sur l’effet des immunothérapies sur la phase progressive de la maladie sont attendus dans les prochaines années. Les stratégies de remyélinisation et de neuroprotection sont également un défi majeur dans les années à venir pour éviter ou réparer les lésions tissulaires.

Catherine Lubetzki déclare une participation ponctuelle à des conseils consultatifs pour Roche, Biogen, Novartis. Céline Louapre déclare avoir reçu ponctuellement des honoraires de Novartis pour une présentation. Caroline Papeix déclare avoir reçu ponctuellement des honoraires comme consultante ou pour des présentations de Bayer-Schering, Biogen Idec, Novartis, Merck Serono, Sanofi Aventis, Teva Pharma, Roche, Genzyme.

Tous les auteurs participent actuellement à des essais cliniques dans la SEP, concernant les laboratoires Roche, Genzyme, Biogen, Novartis.