Trois types de cellules immunitaires jouent un rôle primordial dans l’immunosuppression. Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont des lymphocytes T CD4⁺ exprimant la chaîne a du récepteur de l’interleukine-2 (IL-2) (CD25) et le facteur de transcription FoxP3 (forkhead box P3). Ils sont impliqués dans le maintien de la tolérance immunitaire, empêchant l’apparition de maladies auto-immunes. Cependant, dans un organisme atteint de cancer, les Treg vont se multiplier et migrer au site de la tumeur où ils supprimeront l’immunité antitumorale via différents mécanismes [ 9].

Il existe deux sous-populations de Treg : les Treg naturels et les Treg induits. Ces deux sous- populations se distinguent grâce à leur expression différentielle en neuropiline 1 [ 10]. Les Treg naturels sont issus du thymus où ils sont sélectionnés grâce à des interactions de haute affinité entre le TCR (T cell receptor) et le complexe CMH présentant des peptides endogènes du soi. Ils exercent leur activité suppressive par contact direct via plusieurs mécanismes : (1) le système perforine/granzyme, ce qui aboutit à la lyse des lymphocytes T effecteurs ; (2) la molécule CTLA-4 (cytotoxin T-lymphocyte antigen-4), qui interagit avec les molécules de costimulation CD80/86 présentes à la surface des cellules dendritiques ; il en résulte une diminution des fonctions activatrices des cellules dendritiques ; (3) la voie Fas/Fas ligand, qui entraîne l’apoptose des lymphocytes T effecteurs ; (4) l’expression de TGF-β (transforming growth factor-β) membranaire [ 11] ; ce dernier induit les ectonucléotidases CD39 et CD73 qui hydrolysent l’ATP ou l’ADP en adénosine, connue pour inhiber les lymphocytes T effecteurs (Tableau I).

Tableau I. Cellules Molécules Cibles Effets Perforine/granzyme T effecteurs Lyse CTLA-4 sur CD80 et CD86 Cellules dendritiques Diminution des fonctions activatrices Treg naturel Fas/FasL T effecteurs Apoptose Adénosine T effecteurs Inhibition de la production de cytokines TGF-β Th17 Apparition de CD39 et CD73 Capture d’IL-2 T effecteurs Diminution de la prolifération Treg induit IL-10 NK, cellules dendritiques, macrophages Diminution de CD80 et CD86 TGF-β Th17 Apparition de CD39 et CD73 Effets négatifs Th17 IL-17a Augmentation de l’angiogenèse et de la lymphangiogenèse Adénosine T effecteurs Inhibition de la production de cytokines ROS T CD8 TCR non fonctionnel iNOS/arginase sur L-arginine T effecteurs TCR non fonctionnel MDSC IL-6 MDSC Activation des fonctions immunosuppressives IL-10 NK, cellules dendritiques, macrophages Diminution de CD80 et CD86 TGF-β Th17 Apparition de CD39 et CD73 Th17 Diminution de la production d’IL-17 T CD4 Limite inflammation Limite réponse antimicrobienne Effets positifs Treg NK IL-21 T CD8 cytotoxiques Augmentation des fonctions antitumorales T effecteurs Augmentation de la production d’IFN-γ et de TNF-α Th17 CXCL9, CXCL10, CXCL11 T CD4 Augmentation du recrutement à la tumeur Diminution de la croissance tumorale IFN-γ T effecteurs Diminution de la croissance tumorale Effets négatifs et positifs des principales cellules immunosuppressives.

Les Treg induits ne sont pas sélectionnés dans le thymus ; ils sont convertis en cellules suppressives à partir de T CD4⁺ souvent lors d’une inflammation chronique, d’une maladie auto-immune ou d’un cancer, sous l’influence de TGF-β et d’IL-2. Ils agissent à distance en modulant l’environnement cytokinique, et notamment en adsorbant l’IL-2 indispensable à la prolifération des lymphocytes T effecteurs, via le récepteur α de l’IL-2 (CD25) qu’ils expriment à leur surface. De plus, les Treg produisent les cytokines immunosuppressives TGF-β et IL-10, dont les effets seront abordés plus loin.

Dans la plupart des cancers, l’infiltration des cellules Treg est associée à un mauvais pronostic [ 12]. Cependant, de façon surprenante, de multiples études ont montré que, chez l’homme, un pourcentage élevé de lymphocytes T FoxP3 infiltrant la tumeur était de bon pronostic dans les cancers colorectaux, les cancers ORL et les lymphomes non hodgkiniens [ 13, 14]. La capacité des lymphocytes T FoxP3⁺ à limiter l’inflammation et les réponses immunitaires antimicrobiennes [12], ainsi que leur capacité à supprimer la prolifération et la production d’IL-17 des lymphocytes T helper 17 (Th17) [ 15] au sein de la tumeur, expliquent probablement le lien entre un fort infiltrat intratumoral de lymphocytes T FoxP3⁺ et un pronostic favorable.

Le rôle joué par les lymphocytes Th17 dans le cancer est encore très controversé. Cette sous-population de lymphocytes T CD4 est caractérisée par l’expression du facteur de transcription RORγT (orphan nuclear receptor) et la synthèse des cytokines IL-17α, IL-17f, IL-21 et IL-22 [ 16]. Les lymphocytes Th17 sont générés en présence de TGF-β, d’IL-6, d’IL-23 et d’IL-1β et sont impliqués dans des maladies auto-immunes, comme le psoriasis et la sclérose en plaques.

Lorsqu’un cancer se développe, les Th17 sont présents parmi les lymphocytes infiltrant la tumeur, suggérant leur recrutement, leur induction et leur prolifération par le microenvironnement tumoral. Ces infiltrats de cellules Th17 ont un rôle ambigu, source de résultats contradictoires en fonction du type de cancer.

Plusieurs études ont montré que les Th17 pouvaient avoir des effets antitumoraux. Leur production d’IL-21 augmente les fonctions antitumorales des NK (natural killer) et des lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques, ainsi que la production d’IFN-γ (interféron-γ) et de TNF-α (tumor necrosis factor-α), entre autres. La présence de Th17 augmenterait le recrutement de lymphocytes T CD4⁺ dans la tumeur et s’accompagnerait d’une diminution de la croissance tumorale [ 17] (Tableau I). Le transfert adoptif de Th17 chez des souris porteuses de mélanome B16 permet de faire régresser les tumeurs. Ce résultat est attribuable est en grande partie à la production d’IFN-γ par des Th17 exprimant un phénotype mixte Th17/Th1 et coexprimant les facteurs de transcription spécifiques des lignées Th1 et Th17, Tbet et RORγt, respectivement. De plus, lorsqu’ils sont générés en présence d’IL-1β, d’IL-6 et d’IL-23, les Th17 produisent de l’IFN-γ, n’expriment ni CD39 ni CD73, et ne sont pas immunosuppresseurs [ 18] (Figure 1).

La plasticité des Th17 se manifeste également par leur capacité à se différencier en Treg en fonction du microenvironnement cytokinique. La balance entre Treg et Th17 est ainsi contrôlée par la balance entre les taux de TGF-β et d’IL-6 ; une forte concentration de TGF-β induit des Treg ; la présence d’IL-6 orientera la différenciation vers un phénotype Th17.

L’IL-17a est principalement responsable des propriétés protumorales des Th17. Elle augmente la production de VEGF (vascular endothelial growth factor) et d’autres facteurs pro-angiogéniques par les cellules tumorales et les fibroblastes, permettant la création de nouveaux vaisseaux sanguins pour alimenter la tumeur. Elle promeut également la lymphangiogenèse, processus de développement des vaisseaux lymphatiques qui concourent à la colonisation des ganglions lymphatiques par les cellules métastatiques. Par ailleurs, l’IL-17 peut directement favoriser la prolifération de cellules tumorales ou leur résistance à l’apoptose [ 19].

Tout comme les Treg, les Th17 expriment à leur surface les ectonucléotidases CD39 et 73, transformant l’ATP et l’ADP relargués par les cellules mourantes en adénosine, puissante molécule immunosuppressive.

Les MDSC (myeloid derived suppressor cell) sont des cellules hématopoïétiques immatures qui peuvent se différencier en cellules dendritiques ou en macrophages. Si elles sont présentes à l’état normal en très faible nombre chez l’homme comme chez le rongeur, leur population augmente en cas d’infection chronique (tuberculose) ou de cancer. Dans ce dernier cas, des facteurs sécrétés par la tumeur, tels que le GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor), stimulent l’expansion des MDSC. L’activation des fonctions immunosuppressives est dépendante de multiples signaux pro-inflammatoires, dont la stimulation du récepteur TLR2 (toll like receptor 2). Ces signaux sont, pour la plupart, dépendants de l’activation du facteur de transcription Stat3 (signal transducer and activator of transcription 3). Dans le microenvironnement tumoral, les MDSC peuvent, entre autres, se différencier en macrophages de polarisation M2 ou en cellules endothéliales, qui, tous deux, exercent des fonctions immunosuppressives.

Chez la souris, cette population exprime les molécules de surface Gr1 et CD11b. CD11b est une α intégrine présente à la surface de nombreux leucocytes ; Gr1 est présent sur les cellules précurseurs de la lignée myéloïde ; il possède deux épitopes, Ly6C et Ly6G, qui permettent de distinguer deux sous-populations de MDSC : les MDSC granulocytiques, qui sont CD11b⁺Gr1 ^hi Ly6G⁺Ly6C^low/mid, et les MDSC monocytiques, qui sont CD11b⁺Gr1 ^mid Ly6G^-Ly6C^hi [ 20].

Les MDSC granulocytiques représentent environ 80 % des MDSC en cas de cancer. Elles suppriment la réponse des CD8⁺ spécifique d’un antigène, principalement via la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS, reactive oxygen species). Les MDSC monocytiques diminuent la quantité de L-arginine disponible en la transformant, soit en NO et citrulline, soit en urée et L-ornithine, grâce à deux enzymes, l’iNos (nitric oxide synthase) et l’arginase 1, respectivement [ 21]. La L-arginine est nécessaire à la génération du CD3ζ, partie essentielle du TCR. La diminution de la quantité de L-arginine disponible influence l’expression du CD3ζ et, en conséquence, la formation d’un TCR fonctionnel, ainsi que la prolifération des lymphocytes T. Les MDSC produisent également des cytokines immunosuppressives, telles que l’IL-6, l’IL-10 et le TGF-β, qui sont essentielles à la génération de Treg, Tr1 et de Th17 (Tableau I).

L’IL-10 est une cytokine majeure dans l’immunosuppression tumorale. Cette cytokine anti-inflammatoire peut être sécrétée par de nombreux types cellulaires, dont les mastocytes, les lymphocytes B et les lymphocytes T CD4 ; en cas de cancer, les Treg représentent la source principale [ 22]. L’IL-10 supprime la production d’IFN-γ par les NK, et celle de cytokines pro-inflammatoires (IL-12, TNF-α) par les cellules dendritiques et les macrophages [ 23]. L’absence d’IL-12 limite la différenciation Th1, et donc les réponses antitumorales liées à cette population. L’IL-10 induit également une diminution des molécules de costimulation CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices d’antigènes et, donc, de la capacité de ces cellules à activer les lymphocytes T. Elle a néanmoins un effet positif sur la différenciation et la migration des lymphocytes T cytotoxiques, et elle active les lymphocytes B en augmentant leur expression du CMH II, induisant une plus grande production d’IgA.

Le TGF-β est aussi produit par les Treg. C’est un puissant inhibiteur de la prolifération, qui joue un rôle central dans le maintien de l’homéostasie des cellules épithéliales, endothéliales et hématopoïétiques. Chez l’homme, sa présence à des stades précoces du développement de différents cancers contribue à l’élimination des cellules cancéreuses [ 24]. Cependant, une fois que les cellules cancéreuses échappent aux systèmes de contrôle de la prolifération dépendant du TGF-β, cette cytokine facilite l’invasion de nouveaux tissus et la progression de la tumeur. Le TGF-β participe à la mise en place de populations immunosuppressives, attire les macrophages dans la tumeur, induit leur polarisation en macrophages de type 2 (immunosuppresseurs) et stimule leur sécrétion de cytokines, dont l’IL-10 et le TGF-β. Il est également indispensable à la génération de lymphocytes Tr1 et à la prolifération des Treg [ 25]. En présence d’IL-6, il polarise les cellules T CD4 naïfs en Th17. La présence de TGF-β induit également l’expression de CD39 et CD73 sur les lymphocytes T CD4 et CD8, les cellules dendritiques (DC) et les macrophages, provoquant une production d’adénosine [ 26].

La PGE2 est produite par les cellules myéloïdes, stromales et par les cellules tumorales ; elle s’y forme à partir de l’acide arachidonique via l’action de la cyclo-oxygénase et de la PG synthase. Les récepteurs de la PGE2, EP-1 à EP-4, sont présents sur de multiples types cellulaires, reflétant le caractère ubiquitaire de cette molécule. Celle-ci est, entre autres, impliquée dans l’hématopoïèse, la régulation de la pression sanguine et la signalisation neuronale. Si la PGE2 permet l’attraction et l’activation des neutrophiles, des macrophages et des cellules dendritiques, elle induit également la production d’IL-10 par les macrophages et les cellules dendritiques [ 27] ; elle supprime les fonctions cytolytiques des NK, ainsi que leur production d’IFN-γ [ 28], influençant directement les réponses antitumorales des lymphocytes Th1 et des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. À haute dose, la PGE2 bloque la production d’IL-2 nécessaire à l’expansion et à l’activation des lymphocytes T. À faible dose, elle module la polarisation des cellules T CD4, favorisant les Th2 et Th17 [ 29].

IL-6 et IL-1β sont des cytokines pro-inflammatoires. L’IL-6 est produite par les monocytes, les macrophages et, parfois, par les cellules tumorales, et elle joue un rôle essentiel dans le développement tumoral. L’IL-6 favorise la prolifération des cellules tumorales en stimulant l’angiogenèse et, donc, la vascularisation de la tumeur [ 30, 45] (Figure 2) (→). Elle est aussi impliquée dans la résistance de certaines cellules cancéreuses à la chimiothérapie, via l’activation de Stat3, un intermédiaire de la voie de signalisation du récepteur de l’IL-6 qui induit l’augmentation de l’expression de différentes protéines antiapoptotiques [ 31]. Chez la souris, les exosomes issus de la tumeur activent la voie TLR2/MyD88 (myeloid differentiation primary response 88) dans les MDSC, induisant une production d’IL-6 par ces dernières. Cette IL-6 agit de manière autocrine sur les MDSC et induit la phosphorylation de Stat3, qui relaye l’activité immunosuppressive des MDSC [ 32]. L’IL-6 agit aussi sur les lymphocytes Th17, en influençant l’expression à leur surface des ectonucléotidases CD39 et CD73, qui jouent un rôle essentiel dans l’immunosuppression via leur production d’adénosine [18]. Chez l’homme, il a été montré qu’elle pouvait bloquer la maturation des cellules dendritiques [ 33]. De plus, le niveau d’IL-6 présent dans le sérum de patients atteints de cancer colorectal a été associé avec la taille de la tumeur, la progression tumorale, ainsi qu’avec une survie plus courte [ 34].

(→) Voir la Synthèse de L. Borriello et Y.A. DeClerck, page 445 de ce numéro

L’IL-1β a comme sources principales les macrophages et les cellules dendritiques. La forme inactive proIL-1β est clivée en IL-1β active par la caspase-1, elle-même activée principalement lors de la formation d’un complexe macromoléculaire appelé inflammasome [ 46] (→). L’action de l’IL-1β sur le système immunitaire dépend de sa concentration. La présence de grandes quantités d’IL-1β, comme lors d’une inflammation aiguë, augmente la production d’IFNγ par les lymphocytes T CD8 et favorise donc une immunité antitumorale [ 35]. À l’inverse, une production d’IL-1β modérée mais prolongée, par exemple lors d’une inflammation chronique, induit l’expansion des MDSC [ 36], ainsi que le développement et la multiplication de Th17, favorisant ainsi le développement de populations immunosuppressives et, donc, une réponse immunitaire non optimale, favorisant la croissance tumorale [ 37] (Figure 3).

(→) Voir la Synthèse de Y. Jamilloux et T. Henry, m/s n° 11, novembre 2013, page 975