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Published online 2014 May 5. doi: 10.1051/medsci/20143004021.

Le microenvironnement tumoral et la résistance thérapeutique

Lucia Borriello1,2,3 and Yves A. DeClerck1,2,3*

1Département de pédiatrie, de biochimie et biologie moléculaire 
2Keck school of medicine, university of Southern California, États-Unis
3Children’s hospital Los Angeles, 4650 Sunset Boulevard CA90027Los Angeles, California, États-Unis
Corresponding author.
 

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Une des principales raisons de notre incapacité à éradiquer le cancer vient de l’énorme aptitude des cellules cancéreuses à muter, en raison de son instabilité. Ceci explique que ces cellules deviennent génétiquement résistantes aux agents auxquels elles ont été exposées. Cette capacité d’acquérir une résistance au traitement réside dans l’expression de gènes impliqués dans le transport cellulaire des agents chimiothérapeutiques et dans l’apparition de mutations qui rendent une protéine résistante à l’agent thérapeutique avec lequel elle interagit. C’est le cas de la résistance à l’imatinib1 des cellules portant la protéine de fusion BCR/ABL, liée au développement de voies de signalisation qui prennent le relais de la voie affectée par le traitement [ 45] (). Dans tous ces cas, la raison première de la résistance thérapeutique est la cellule cancéreuse elle-même.

(→) Voir la Synthèse de J.C. Chomel et al., page 452 de ce numéro

Au cours de ces dernières années, il est devenu évident que la résistance thérapeutique n’est pas seulement le résultat de changements génétiques qui se développent dans les cellules cancéreuses, mais qu’elle est également due à des changements dans le microenvironnement tumoral. Cette notion dite de « résistance relayée par le microenvironnement tumoral » est fondée sur l’existence d’interactions entre la cellule cancéreuse et, soit la matrice extracellulaire (MEC), soit les cellules qui ne sont pas atteintes par le processus tumoral (désignées ici sous le nom de cellules stromales) [ 46, 47] (). Nous récapitulons dans cette revue les différents mécanismes par lesquels le microenvironnement tumoral influence la réponse au traitement (Figure 1). Le rôle particulier de la moelle osseuse en tant que sanctuaire protégeant les cellules cancéreuses des effets des traitements anticancéreux sera ensuite discuté. En dernier lieu, les possibilités d’intervention thérapeutiques seront présentées.

(→) Voir les Synthèses de W.H. Fridman et C. Sautès-Fridman, et de V. Provot, pages 359 et 366 de ce numéro

Mécanismes responsables de la résistance thérapeutique

On reconnaît trois mécanismes de communication entre les cellules cancéreuses et le microenvironnement, responsables de la résistance thérapeutique.

Adhérence à la matrice extracellulaire
Fridman et al. démontrèrent les premiers que l’attachement d’une cellule tumorale à la MEC stimule la prolifération cellulaire et la résistance thérapeutique. Ils montrèrent en 1990 que des cellules de cancer du poumon deviennent résistantes à des agents chimiothérapeutiques comme le cisplatinum, la doxorubicine ou l’étoposide quand elles sont cultivées sur de la laminine. Ils montrèrent également que cette résistance disparaissait en présence d’un peptide (YIGSR) inhibiteur de l’adhérence [ 1]. Quelques années plus tard, Damiano et al. firent une observation similaire avec des cellules de myélome : le blocage de l’interaction de l’intégrine α4β1 (VLA 4) ou α5β1 (VLA5) avec la fibronectine ou le collagène augmentait la sensibilité des cellules cancéreuses à la doxorubicine ou au melphalan [ 2]. Cet effet protecteur de la MEC ne semble donc pas dépendant de la nature de la protéine extracellulaire. De plus, ce n’est pas seulement la résistance à la chimiothérapie qui est affectée, mais aussi la résistance à la radiothérapie, comme l’illustre l’expérience de Park et al. [ 3]. Cet effet n’est pas seulement démontré in vitro mais aussi in vivo. Hsieh et al. ont administré un inhibiteur bloquant l’intégrine α4 à des souris transplantées avec des cellules leucémiques humaines exprimant BCR /ABL. Ces cellules non seulement devenaient plus sensibles au nilotinib, un inhibiteur de BCR/ABL, mais elles répondaient mieux à la chimiothérapie [ 4]. Les mécanismes par lesquels les intégrines protègent les cellules cancéreuses sont connus. L’adhérence relayée par l’intégrine β1 induit une résistance des cellules leucémiques et myélomateuses à l’apoptose extrinsèque causée par Fas (CD95). Ceci est associé à une redistribution de la protéine anti-apoptotique FLIP (FADD-like apoptosis regulator), à une augmentation de la dégradation des protéines proapoptotiques comme BIM (Bcl2 interacting mediator of cell death protein), à une augmentation de l’expression de la protéine p27 et à une inhibition des kinases impliquées dans le cycle de prolifération cellulaire. Il s’ensuit un arrêt de prolifération [ 5, 6]. Ces observations illustrent plusieurs points importants : (1) l’adhérence cellulaire à la MEC a un effet double : elle favorise la survie et bloque la prolifération ; (2) ces effets sont relayés par des modifications post traductionnelles des protéines, et non pas au niveau de leur synthèse, permettant une réponse rapide et réversible ; (3) bien que ces effets aient été principalement décrits dans le contexte d’une résistance à la chimiothérapie, ils sont également impliqués dans la résistance aux molécules qui interfèrent spécifiquement avec les kinases de signalisation cellulaire.
Contact entre les cellules cancéreuses et stromales
Un second mécanisme de résistance implique le contact direct entre les cellules cancéreuses et les cellules du stroma. L’adhérence intercellulaire, par l’intermédiaire de protéines comme VCAM (vascular cell adhesion molecule) ou l’intégrine β1, joue un rôle important dans la résistance thérapeutique [ 7, 8]. Par exemple, l’adhérence de cellules tumorales myélomateuses aux cellules stromales de la moelle osseuse par l’intermédiaire de l’intégrine β1 stimule leur production d’interleukine-6 (IL-6) qui, à son tour, protège les cellules cancéreuses [ 9]. Ces cellules cancéreuses, mises en contact avec des hépatocytes, expriment de nouveau la E-cadhérine, favorisant leur chimiorésistance [ 10]. Le contact entre les cellules leucémiques et la niche de la moelle osseuse favorise leur résistance aux inhibiteurs de kinases, comme le sorafenib et le SU5614 [ 11].
Facteurs solubles
De nombreuses expériences de coculture de cellules stromales et cancéreuses ont démontré qu’en présence de ces dernières, la production de facteurs solubles, comme en particulier l’IL-6 et la chimiokine stromal-derived factor (SDF-1 ou CXCL12) par les cellule stromales augmentait.
L’action paracrine de l’IL-6
Notre laboratoire a été parmi les premiers à démontrer que les cellules des métastases osseuses de neuroblastome2 stimulent l’expression d’IL-6 par les cellules mésenchymateuses de la moelle osseuse [ 12]. De plus, l’IL-6 stimule l’activité des ostéoclastes et l’expression dans les cellules cancéreuses de plusieurs protéines de survie, comme la survivine, Bcl-XL et Mcl-1 (myeloid cell leukemia protein-1), qui les rendent résistantes à des agents tels que l’étoposide ou le melphalan [ 13]. L’IL-6 augmente également l’expression de FLIP [ 14]. Ce mécanisme met en jeu l’activation (phosphorylation) du facteur STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) (pSTAT3) en réponse à la fixation de l’IL-6 à son récepteur IL-6R (composé de deux protéines, gp80 et gp130). pSTAT3 migre ensuite vers le noyau cellulaire où il agit comme facteur de transcription [ 15]. Il faut souligner que, dans le cas du neuroblastome, il s’agit bien d’un mécanisme paracrine puisque les cellules du neuroblastome ne produisent pas d’IL-6 (qui n’est synthétisée que par les cellules stromales). Parmi ces cellules, on compte non seulement les cellules mésenchymateuses de la moelle, mais aussi les monocytes et les macrophages qui, outre l’IL-6, produisent le récepteur soluble de cette cytokine, qui agit comme agoniste et potentialise l’effet de l’IL-6. La production d’IL-6 par les cellules stromales de moelle joue un rôle similaire dans le myélome multiple. Mais, dans le cas du myélome, la stimulation des cellules tumorales par l’IL-6 des cellules stromales est le résultat d’un contact cellulaire direct, et non pas d’une interaction avec des protéines solubles.
Le rôle de SDF-1
SDF-1 (CXCL12) est un autre facteur soluble important [ 16]. Cette chimiokine est sécrétée par de nombreuses cellules mésenchymateuses, en particulier par les ostéoblastes. Elle joue un rôle important dans la maintenance du pool de cellules souches hématopoïétiques qui expriment le récepteur du SDF-1 (CXCR4 ou C-X-C chemokine receptor type 4) [ 17]. Le récepteur CXCR4 est également exprimé par de nombreuses cellules tumorales qui peuvent donc entrer en compétition avec les cellules souches hématopoïétiques pour la niche ostéoblastique [ 18]. L’interaction SDF-1/CXCR4 dans les cellules tumorales permet une localisation de ces dernières dans la moelle osseuse, souvent sous forme de cellules dormantes, qui leur permet ainsi d’échapper aux effets toxiques des agents chimiothérapeutiques [ 19]. À nouveau, il faut souligner que les facteurs solubles produits par les cellules stromales ne protègent pas seulement des effets de la chimiothérapie, mais aussi des effets d’agents qui bloquent des voies spécifiques de signalisation contrôlant la survie cellulaire, tels que SDF-1 qui protège les cellules cancéreuses des effets apoptotiques d’un inhibiteur de mTOR (mammalian target of rapamycin) [ 20]. Le fait que SDF-1 augmente également l’expression de l’intégrine β1 et l’adhésion des cellules cancéreuses à la MEC (augmentant ainsi la résistance thérapeutique [ 21]), illustre bien l’interaction qui existe entre les facteurs solubles et les mécanismes dépendant de l’adhésion. La production d’autres facteurs solubles comme le VEGF (vascular endothelial growth factor), le FGF (fibroblast growth factor), le MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) et le TGF-β (transforming growth factor-β) par les cellules stromales en présence de cellules tumorales a aussi été rapportée. Ces facteurs semblent protéger les cellules de l’apoptose, mais les mécanismes impliqués ne sont pas entièrement connus. Par exemple, en stimulant la transformation épithélio-mésenchymateuse, le TGF-β stimule un phénotype cancéreux résistant au traitement [ 22]. Le VEGF, de son côté, diminue la diffusion des agents thérapeutiques dans le tissu interstitiel et leur accès aux cellules tumorales, en favorisant la formation d’un réseau vasculaire désorganisé [ 23]. Le VEGF et le FGF peuvent aussi avoir une action indirecte en stimulant la production d’IL-6 par les cellules stromales [ 24].
Éducation des cellules stromales par les cellules cancéreuses

En 2003, Nefedova et al. ont rapporté l’observation suivante : le milieu de culture de cellules mésenchymateuses de moelle osseuse induit, dans les cellules de myélome, une résistance à certaines molécules thérapeutiques, à la condition que les cellules mésenchymateuses soient d’abord cultivées en présence de cellules tumorales [ 25]. Cette observation démontre que les cellules stromales sont « éduquées » par les cellules cancéreuses, et elle soulève la question des mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses influencent les cellules stromales. Ici, de nouveau, les facteurs solubles jouent un rôle important. L’effet final est en général la production d’une réaction inflammatoire de type T helper (Th2), que l’on observe dans les maladies parasitaires et qui se caractérise par une élévation de la production d’IL-4, d’IL-10 et d’IL-13, une diminution de la production d’IL-12 et des changement métaboliques comme une augmentation d’arginase. Cette réaction inflammatoire favorise le développement tumoral et conduit à une tolérance immunitaire. Les facteurs produits par les cellules tumorales qui influencent les cellules stromales sont multiples, mais certains méritent d’être plus particulièrement mentionnés. Notre laboratoire a démontré que la protéine Gal-3BP, liée à la galectine-3 (Gal-3) et produite par les cellules de neuroblastome dans le milieu extracellulaire, joue un rôle important. Gal-3BP interagit avec la Gal-3 qui est présente dans les cellules mésenchymateuses et le complexe active la voie de signalisation Ras/MEK (MAP kinase kinase)/ERK (extracellular signal regulated kinase) responsable de l’activation du promoteur de l’IL-6 [ 26]. Les prostaglandines, comme PGE2, jouent également un rôle. À l’état basal, PGE2 est produite en faible concentration par les cellules de neuroblastome mais, en présence d’IL-6 qui active COX2 (cyclooxygenase 2), la production de PGE2 est fortement augmentée. À son tour, PGE2 stimule l’expression de l’IL-6 dans les cellules mésenchymateuses, créant donc une réaction d’amplification dans le microenvironnement tumoral [13]. VEGF (vascular endothelial growth factor) joue également un rôle en stimulant la production du SDF-1 par les cellules stromales [16], ce qui induit une résistance au traitement dans les cellules cancéreuses exprimant le récepteur CXCR4.

Tout récemment, l’attention s’est portée sur les microvésicules et, en particulier, les exosomes, produits par les cellules tumorales [ 27, 48] (). Les exosomes, qui ont un diamètre de 10 à 100 microns, dérivent d’endosomes intracellulaires. Ces vésicules contiennent de nombreuses protéines, en particulier des protéines de stress comme Hsp90 (heat shock protein of 90-kDa) et Hsp70, mais aussi d’autres protéines intracellulaires et membranaires, des facteurs de transcription, des enzymes, des facteurs métaboliques, ainsi que des microARN. Ils ont d’abord été identifiés par leur rôle critique dans la réaction du système immunitaire et comme source d’antigènes [ 28]. Plus récemment, leur rôle a été démontré dans la communication entre cellules tumorales et cellules stromales et, en particulier, dans l’établissement de la niche prémétastatique [ 29, 30, 47] (→→). Le fait que ces exosomes contiennent des microARN laisse envisager un nouveau mécanisme de communication faisant intervenir les microARN dans le contrôle de la régulation des cytokines et chimiokines qui affectent la résistance thérapeutique. Par exemple, Fabbri et al. ont récemment démontré que les exosomes produits par des cellules de cancer du poumon stimulent la production d’IL-6 par des cellules myéloïdes, selon un effet dépendant du Toll-like récepteur TLR8 [ 31].

(→) Voir la Synthèse de F.A. Fellouse, page 405 de ce numéro

(→→) Voir la Synthèse de S. Provot, page 366 de ce numéro

La moelle osseuse, sanctuaire et contrôleur de l’environnement tumoral et métastatique

La moelle osseuse joue un rôle tout particulier dans le microenvironnement tumoral (Figure 2). Tout d’abord, elle est riche en protéines extracellulaires, comme le collagène et la fibronectine, et elle est composée de cellules souches mésenchymateuses et hématopoïétiques, et de leurs descendants [ 32]. La moelle osseuse forme une niche pour les cellules cancéreuses, qui leur permet de survivre en état de latence et d’être réactivées plus tard sous forme de colonies prolifératives et résistantes au traitement [ 49] (). La moelle est aussi riche en facteurs solubles comme l’IL-6, le SDF-1, le VEGF, le FGF et le TGF-β, qui tous contribuent à la survie des cellules cancéreuses et à leur résistance à la thérapeutique [19]. En favorisant la survie de cellules cancéreuses en présence d’agents thérapeutiques, l’environnement de la moelle osseuse permet à ces cellules ayant acquis une résistance extrinsèque et réversible, de développer – à la suite de mutations critiques – une résistance intrinsèque devenue alors irréversible. Ce concept est au cœur de la théorie adaptative du cancer. Dans ce modèle, les propriétés intrinsèques liées aux mutations (sélectives) ne sont pas en elles-mêmes suffisantes pour expliquer l’apparition d’un cancer ou d’une cellule cancéreuse résistante à une chimiothérapie particulière. Il faut aussi l’intervention d’un milieu favorable à la sélection des cellules résistantes. Cette théorie du « sol et de la semence » (soil and seed), proposée par Paget en 1889 [ 33], permet de comprendre la grande variabilité que l’on observe dans l’apparition de cellules résistantes dans la moelle ou dans le sang périphérique de patients atteints de cancer [ 34]. De plus, il faut souligner que les cellules stromales d’une tumeur ont pour origine soit les tissus avoisinants (cellules résidentes), soit la moelle osseuse. Cette dernière agit donc comme contrôleur à distance de la tumeur primaire et des niches prémétastatiques [ 35]. De nombreuses cellules souches de la moelle, comme les cellules souches mésenchymateuses et myélomonocytaires, et les précurseurs des cellules endothéliales, sont recrutées par la tumeur primaire qu’elles colonisent. Elles contribuent à la présence de fibroblastes tumoraux, de macrophages tumoraux, et de cellules endothéliales et inflammatoires [ 36] qui créent un milieu favorable à la croissance des cellules cancéreuses, à leur survie et à leur résistance thérapeutique. De nombreuses expériences récentes ont démontré que la présence de cellules mésenchymateuses et de macrophages dans une tumeur favorise la résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie [ 37, 38]. Certaines cellules de la moelle osseuse, comme les cellules hématopoïétiques exprimant le récepteur VEGFR1, ont également la capacité de coloniser les tissus périphériques et de les rendre davantage sensibles au recrutement de cellules tumorales [ 39, 50] (→→). La déposition de fibronectine est, entre autres, un élément important, ce qui suggère (compte tenu de son rôle dans l’induction de la résistance thérapeutique expliqué plus haut) que ces niches offrent aux cellules circulantes tumorales l’opportunité d’être protégées de la chimiothérapie.

(→) Voir la Nouvelle de J. Bensimon, m/s n° 12, décembre 2013, page 1069

(→→) Voir la Synthèse de S. Hubert et J.P. Abastado, page 378 de ce numéro

Implications thérapeutiques

La question importante qui reste à élucider est celle de l’application des connaissances acquises dans le domaine du microenvironnement tumoral à la découverte de nouvelles approches pour le traitement anticancéreux. Sur le plan théorique, il est logique de penser que modifier « le sol » pour prévenir la croissance de la tumeur est une approche prometteuse (Tableau I). C’est ce qui fut démontré avec les essais cliniques de l’Avastin, cet anticorps anti-VEGFA qui a été approuvé aux États-Unis en 2004 [ 40]. En même temps, notre expérience avec les inhibiteurs nous a aussi appris qu’attaquer seulement « le sol » est insuffisant pour contrôler la croissance de la « semence », et que la résistance peut apparaître tant chez l’un que chez l’autre. Par exemple, lorsqu’elles sont exposées à l’Avastin, les cellules endothéliales deviennent plus sensibles à d’autres facteurs angiogéniques, comme le PlGF (placental growth factor), le PDGF (plateled-derived growth factor) et l’EGF (epidermal growth factor), en augmentant l’expression à leur surface des récepteurs pour ces facteurs de croissance [ 41]. La stratégie idéale si l’on veut utiliser des agents dont l’action est de bloquer un ou plusieurs mécanismes favorisant la résistance thérapeutique est probablement de les combiner avec une chimiothérapie ou une thérapie ciblée, afin de prévenir l’émergence de cellules cancéreuses résistantes [29]. Cette approche est actuellement testée avec des inhibiteurs d’intégrine comme le Cilengitide (inhibiteur cyclique de l’intégrine αv), qui est actuellement en essai clinique de phase II, en combinaison avec la radiothérapie et le temozolomide chez des patients atteints de glioblastome multiforme [ 42]. Un autre agent prometteur, le Plerixafor (AMD 3100, un antagoniste des récepteurs CXCR4), est employé de manière routinière en association avec le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) pour mobiliser les cellules hématopoïétiques souches de la moelle osseuse vers le sang périphérique. Dans des modèles précliniques de souris auxquelles on a injecté des cellules leucémiques, cet agent augmente la mobilisation des cellules leucémiques de la moelle vers le sang périphérique et, en les délogeant de l’environnement protecteur de la moelle, stimule leur prolifération et leur sensibilité à la chimiothérapie et à l’imatinib [ 43, 44]. Contrôler l’inflammation soit par des anti-inflammatoires, soit par des agents qui inhibent le recrutement de macrophages ou qui préviennent leur polarisation vers un phénotype Th2, est une autre voie prometteuse.

Conclusion

Des progrès importants ont été accomplis aux cours des dernières années dans les connaissances du microenvironnement tumoral et de son rôle dans la progression du cancer. Ces connaissances ont révélé sa fonction importante dans le développement de la résistance thérapeutique et l’établissement de cellules cancéreuses dormantes. Les mécanismes de communication cellules cancéreuses/matrice extracellulaire/cellules stromales étant mieux connus, il devient possible d’intervenir d’un point de vue thérapeutique. La performance des essais cliniques combinant un ou plusieurs inhibiteurs de la résistance environnementale au traitement nous ouvre une voie prometteuse dans nos espoirs pour lutter contre le cancer.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

 
Acknowledgments

Les travaux des auteurs décrits dans ce manuscrit ont été soutenus financièrement en partie par des fonds de recherche du National institutes of health U54 CA163117 et P01 CA081403 à Y. A. DeClerck. Les auteurs souhaitent remercier le docteur M. Torres pour son assistance et ses conseils dans la rédaction de cet article.

 
Footnotes
1 La mutation BCR/ABL est caractéristique des cellules de leucémie myéloïde chronique ; cette translocation réciproque et équilibrée entraîne la formation d’une protéine de fusion douée d’une activité tyrosinekinase délètère qui peut être contrecarrée par des inhibiteurs spécifiques, dont l’imatinib (ou Glivec).
2 Ces tumeurs se développent à partir des cellules originaires des tissus qui donnent naissance au système nerveux sympathique. Elles peuvent, de ce fait, être retrouvées sur toute la longueur de la colonne vertébrale et dans la partie interne de la glande surrénale. Rencontrées le plus souvent chez l’enfant, leur localisation principale est rétropéritonéale. (source : Institut Gustave Roussy)
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