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Med Sci (Paris). 2015 March; 31(3): 268–274. Published online 2015 April 8. doi: 10.1051/medsci/20153103012.1Inserm 1170, Institut Gustave Roussy, 114, rue Edouard Vaillant, 94805Villejuif, France 2Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 3Université Paris XI, Orsay, France 4Laboratoire d’hématologie moléculaire et cellulaire (S. Abbes), Institut Pasteur de Tunis, Belvédère, Tunisie Corresponding author. | ||||
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Les protéines de la famille TET (TET1, -2 et -3) ont été découvertes à la suite de l’identification du gène TET1 en tant que partenaire de fusion du gène MLL (mixed lineage leukemia) dans les translocations t(10;11)(q22;q23) [1]. Les gènes TET sont conservés dans le processus évolutif, puisque des gènes orthologues existent dans les génomes de drosophile et du trypanosome. Les trois protéines partagent deux régions hautement conservées, l’une au centre de la protéine et l’autre à l’extrémité carboxy-terminale. Elles incluent deux domaines caractéristiques de la famille des dioxygénases : un domaine riche en cystéine et un domaine en double hélice de feuillets β (DSBH) permettant la fixation du fer (Fe II) et du 2-oxoglutarate (2OG). De plus, TET1 et TET3 présentent un domaine à motif en doigt de zinc, CXXC, permettant une fixation à l’ADN, en particulier à des séquences CpG non méthylées (Figure 1). La structure cristallographique de TET2 a montré qu’elle se fixe aux 5-mC grâce à trois atomes de zinc, qui sont coordonnés par les domaines riches en cystéine et le domaine DSBH [2].
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Les enzymes TET sont impliquées dans la première étape d’un processus de déméthylation actif qui se termine par le remplacement par une cytosine non méthylée. Elles sont capables d’initier ce processus en hydroxylant les 5-mC en 5-hydroxyméthylcytosines (5-hmC) (Figure 2) [3]. Les 5-hmC ont été principalement identifiées dans les cellules souches embryonnaires (CSE) et les neurones adultes, où elles représentent 15 à 40 % des 5-mC ; elles sont aussi présentes dans tous les types cellulaires, mais n’y constituent que 1 à 5 % des 5-mC [3, 4]. Il y a ensuite deux voies de transformation des 5-hmC :
Ainsi, la famille TET, via l’hydroxylation des 5-mC, est impliquée dans le contrôle de la méthylation de l’ADN. Toutefois, une question se pose encore concernant le contrôle de la stabilité génomique au cours de ce processus : en effet, l’élimination des 5-hmC par des ADN glycosylases et des endonucléases crée des sites abasiques et des cassures de l’ADN respectivement, pouvant engendrer des lésions génotoxiques et mutagènes. De plus, les cytosines oxydées (qui peuvent être considérées comme un dommage oxydatif) et déaminées, et l’utilisation d’une polymérase β dite « infidèle » pour la resynthèse, peuvent aussi participer à ce processus d’instabilité. | ||||
Un certain nombre d’études montrent aujourd’hui que les protéines TET pourraient réguler la transcription génique, que ce soit, ou non, par le biais de leur activité catalytique (Figure 3).
Rôle activateur de la transcription via les 5-hydroxyméthylcytosines Plusieurs laboratoires ont réalisé une cartographie des sites de liaison des protéines TET1 et TET2 sur le génome, essentiellement dans les cellules souches embryonnaires (CSE). TET1 se fixe au niveau des régions d’initiation de la transcription (TSS) enrichies en CpG et, à un degré moindre, dans le corps des gènes [7, 9]. La fixation de TET2, malgré un certain chevauchement avec les sites de fixation de TET1, prédomine dans le corps des gènes qui sont activement transcrits [10]. Ces sites de fixation se trouvent dans des régions où les 5-hmC sont particulièrement enrichies : les promoteurs, les exons des gènes fortement transcrits, mais aussi au niveau des frontières introns-exons dans certains types cellulaires, comme les cellules du cerveau et les cellules primordiales germinales. La différence de localisation des sites de fixation de TET1 et TET2 pourrait être attribuée au domaine CXXC de TET1, qui se lie aux séquences non méthylées comme le sont généralement les îlots CpG et les séquences CG dans les promoteurs. Il a aussi été montré que TET1 et TET2 se fixent à des séquences super-régulatrices liées, entre autres, au locus Nanog, pour permettre la transcription de longs ARN non codants [11, 33] (→). Un certain nombre d’études dans les cellules souches embryonnaires ou chez les patients porteurs de mutations de TET2, ont montré que l’absence ou l’altération de l’activité enzymatique des protéines TET induisaient une diminution significative des 5-hmC, sans que le niveau de 5-mC global ne soit sensiblement affecté [12]. Cependant, les 5-hmC ne représentant qu’une faible proportion des 5-mC, la méthylation a ensuite été analysée au niveau de certains locus précis. Ainsi, les protéines TET permettent la déméthylation de certains promoteurs de gènes impliqués dans le contrôle et le maintien de la pluripotence, comme Nanog dans les cellules souches embryonnaires. La génération des 5-hmC par les TET pourrait aussi être importante pour l’expression génique, car ces dernières fixent des protéines spécifiques ou empêchent la fixation de protéines spécifiques des 5-mC comme l’ADN méthyltransférase 1 (DNMT1) [7], des methyl-binding protein (MBD1/2 ou MeCP2 [methyl CpG binding protein 2]) [13] ou de facteurs de transcription, comme le répresseur zinc finger and BTB domain containing 2 (ZBTB2) [14]. Tous ces mécanismes pourraient donc contribuer au rôle des protéines TET dans la régulation de la transcription des gènes.(→) Voir la Synthèse de T. Pedrazzini, page 261 de ce numéro Rôle répresseur indépendant de l’activité catalytique De façon surprenante, le défaut de TET1 induit, non seulement une diminution de l’expression de certains gènes, mais aussi l’augmentation de l’expression d’autres gènes. Les protéines TET1 se fixent aux mêmes régions géniques que le complexe multiprotéique de répression appelé polycomb repressing complex 2 (PRC2) (EED/SUZ12/EZH2 [enhancer of zeste homolog 2]), et pourraient être impliquées de façon indirecte dans son recrutement sur la chromatine [7, 9]. La fonction de PRC2 est de participer à la compaction de l’ADN en catalysant la triméthylation de l’histone H3 sur la lysine 27 (H3K27me3), généralement sur des promoteurs dits bivalents, capables de s’activer ou de se réprimer rapidement. De fait, les profils d’expression génique des cellules déficientes en EED ou en TET1 sont très similaires, suggérant un rôle répresseur de TET1 via PRC2. De plus, TET1 interagit avec Sin3A, un corépresseur associé à une activité déacétylase [9], et induit son recrutement et, en conséquence, la répression de la transcription [9].Au contraire, TET2 ne semble pas avoir les mêmes fonctions sur ces complexes répresseurs : elle agirait plutôt comme un activateur de la transcription via le recrutement de la β-D-N-acétylglucosamine (O-GlcNac) transférase (OGT) sur la chromatine. L’interaction de TET2 avec OGT facilite la O-GlcNacylation de l’histone 2B sur la sérine 112 (H2B Ser112 O-GlcNAc), indépendamment de l’activité catalytique de TET2. Cette fonction de TET2 est partagée par TET1 et TET3, puisque l’interaction se fait par le domaine catalytique, commun aux trois protéines. De plus, TET2 interagit aussi avec le groupement O-GlcNAc du host cell factor 1 (HCF1), qui est un composant du complexe de la H3K4 méthyltransférase Set1/compass, induisant son activation [15]. | ||||
Régulation post-transcriptionnelle L’expression des gènes Tet1/2/3 est contrôlée par le miARN miR-22, qui engendre une instabilité des transcrits, notamment au cours du processus d’hématopoïèse ou du développement de la glande mammaire [16]. Ainsi, chez les souris transgéniques exprimant miR-22 de façon conditionnelle dans le lignage hématopoïétique, on observe une diminution du taux de 5-hmC ; le phénotype des souris est proche de celui des souris déficientes pour Tet2, avec une amplification des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et l’apparition d’hémopathies.La protéine TET2 peut être également protéolysée via la protéine IDAX (inhibition of the Dvl and axin complex), appelée aussi CXXC4. Le gène CXXC4 se situe à coté du gène TET2, mais il est transcrit en sens inverse. Ces deux gènes pourraient résulter de la scission d’un gène unique au cours de l’évolution, séparant les séquences codant pour le domaine de fixation à l’ADN (CXXC4) et le domaine catalytique (TET2) ; ce n’est pas le cas des protéines TET1 et TET3. Ainsi, IDAX se fixe par son domaine CXXC sur des séquences riches en CpG non méthylées de l’ADN au niveau des promoteurs, et permet de recruter TET2. Il en résulte une activation des caspases, un clivage et une dégradation de TET2 [17]. La protéine TET3 serait régulée de la même façon par son domaine CXXC. Localisation cellulaire Les protéines TET1 et -2 sont généralement localisées dans le noyau, alors que TET3 est nucléo-cytoplasmique. Une étude a montré que la surexpression de la protéine AID induit un changement de localisation des protéines TET, qui migrent vers le cytoplasme, et une relocalisation d’AID dans le noyau, suggérant que l’activation de cette dernière régule la localisation subcellulaire des TET [18].Régulation de la fonction enzymatique L’activité catalytique des protéines TET est également régulée. En effet, elle est dépendante du fer, du 2OG et de l’oxygène. Ainsi, tout facteur capable de faire varier ces trois composés peut moduler l’activité de ces protéines. Le 2OG peut provenir de différentes sources, incluant soit la transamination, soit la désamination de l’acide glutamique, soit la déshydrogénation de l’isocitrate via le cycle de Krebs. Cette dernière étape fait intervenir des enzymes appelées isocitrate déshydrogénases, cytosolique pour IDH1 (isocitrate dehydrogenase 1), mitochondriale pour IDH2. Des mutations dans les gènes codant pour ces deux protéines ont été identifiées dans les hémopathies [19]. Les protéines mutées ont la capacité de synthétiser l’énantiomère R du 2-hydroxyglutarate, capable d’inhiber l’activité des dioxygénases, dont les membres de la famille TET, par compétition avec le 2OG. Enfin, certains cofacteurs, comme la vitamine C, favorisent l’activité de ces dioxygénases en permettant le repliement du domaine catalytique et le recyclage du Fe II [20]. | ||||
Souris invalidées génétiquement (knock-out [KO]) pour Tet1 ou Tet2 Les souris invalidées pour les gènes Tet1 ou Tet2 sont viables et ne présentent pas de trouble du développement, même si les souris Tet1-/- sont de plus petite taille que les souris sauvages [21, 22]. Les souris Tet3-/- meurent en période périnatale. Chez ces souris, la reprogrammation épigénétique du génome paternel est altérée. Les femelles dont l’allèle maternel est déficient pour Tet3 (Tet3mat-/pat+) ont une fécondité réduite, et leurs descendants décèdent avec des anomalies dans de multiples organes [23]. Il en est de même pour les souris double KO Tet1-/-Tet2-/- dont plus de la moitié meurent en période périnatale de troubles développementaux sévères. Les souris viables sont celles qui compensent par une augmentation de l’expression de Tet3, suggérant un rôle redondant des trois gènes durant le développement [24]. De fait, les souris triple KO ne sont pas viables, et la 5-hmC est totalement absente des cellules souches embryonnaires, soulignant le rôle primordial des 5-hmC dans le développement (Figure 4
) [25].
Cellules souches embryonnaires
Tet1 et Tet2 sont tous deux exprimés dans les cellules souches embryonnaires de souris, contrairement aux cellules souches embryonnaires humaines, où TET1 prédomine [4, 26]. Les CSE murines Tet1-/- de souris sont pluripotentes, mais présentent un défaut de différenciation (biais vers moins de neuroectoderme et plus d’endoderme). Quant à l’inactivation de Tet2, elle n’abolit pas la pluripotence, mais induit un biais de différenciation vers le neuroectoderme aux dépens des autres feuillets embryonnaires (mésoderme/endoderme) et entraîne, dans les cellules souches embryonnaires humaines, une diminution de la génération de cellules hématopoïétiques. Les cellules souches embryonnaires Tet1-/-Tet2-/- sont pluripotentes, mais expriment un biais de différenciation en faveur du lignage trophoblastique [24]. En revanche, la pluripotence est considérablement réduite dans les CSE murines triple KO [25].Ces données montrent que les protéines TET sont impliquées dans la pluripotence et le développement. Leurs rôles dans le contrôle de l’expression des facteurs de pluripotence, tels que Nanog, et la répression des facteurs de différenciation via le complexe PRC2 sont connus, mais ils ne représentent probablement qu’une partie du mécanisme en jeu ( Figure 4 ) [7]. Au cours de la reprogrammation Ces protéines sont également impliquées dans la reprogrammation de cellules somatiques différenciées en cellules souches pluripotentes iPSC (induced pluripotent stem cells), puisque le défaut de Tet1 ou de Tet2 diminue l’efficacité de reprogrammation de fibroblastes murins ou humains en iPSC [27, 28]. Ce mécanisme fait intervenir soit la régulation des gènes de pluripotence par les protéines Tet en partenariat avec Nanog et/ou Oct4 (octamer-binding transcription factor 4), soit la régulation directe du promoteur de Nanog par les Tet. Tet1 peut aussi remplacer Oct4 dans le processus de reprogrammation à partir des fibroblastes, via la déméthylation du promoteur Oct4 [29]. Enfin, Tet2 facilite la dérépression des gènes myéloïdes au cours de la transdifférenciation, induite par CEBPa (CCAAT enhancer binding protein α), des cellules pré-B en macrophages [30]. | ||||
Hémopathies humaines Les transcrits de fusion MLL-TET1 ont tout d’abord été décrits dans des leucémies aiguës. Puis, en 2009, avec des approches de cytogénétique et de génomique, deux groupes - dont le nôtre - ont identifié des mutations acquises de TET2 chez 15 à 20 % des patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) et de néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) [31]. Il s’agit de mutations faux-sens, non-sens et de sauts du cadre de lecture, qui inactivent le gène. Des pertes d’hétérozygotie ont été détectées dans 10 à 20 % des cas. Par la suite, des mutations de TET2 ont été découvertes dans beaucoup d’autres hémopathies myéloïdes, notamment les leucémies myélomonocytaires (LMMC) (environ 50 %), les mastocytoses (20 %), les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) (10-20 %) et lymphoïdes (lymphomes B [2 %], les lymphomes du manteau [4 %], lymphomes B diffus à grandes cellules [12 %], lymphomes T [12 %], et surtout les AITL [angioimmunoblastic T-cell lymphoma, 33 %]) [32]. Les mutations peuvent apparaître tôt ou tardivement au cours du développement des maladies. Toutefois, la valeur pronostique de TET2 reste encore très controversée, surtout dans les LAM et les NMP.Fonction de TET2 dans l’hématopoïèse TET2 et TET3 sont exprimées dans le tissu hématopoïétique, avec toutefois des différences entre les types cellulaires (faible expression dans les érythroblastes, forte expression dans les lymphocytes B matures). Nos études in vitro de la fonction de TET2 chez l’homme ont montré que sa déplétion conduit à une altération de l’hématopoïèse en augmentant la capacité d’autorenouvellement des cellules souches hématopoïétiques (CSH) ainsi que la différenciation monocytaire, aux dépens des différenciations granuleuse et érythrocytaire [12]. Les différents modèles de souris knock-out ou hétérozygotes pour Tet2 que nous avons analysés présentent des anomalies similaires de l’hématopoïèse : expansion des CSH, puis développement avec une pénétrance élevée, mais après un délai assez long, d’hémopathies myéloïdes ressemblant à des LMMC, des SMD et des érythroleucémies [22]. Les mutations de TET2 sont retrouvées dans les CSH multipotentes. Elles surviennent précocement dans le développement des hémopathies, entraînant une dominance clonale précédant souvent l’évènement oncogénique responsable du phénotype de la pathologie, comme par exemple la mutation V617F de JAK2 (Janus kinase 2) dans les NMP. Enfin, il faut aussi souligner la présence de mutations de TET2 chez 5 à 6 % des personnes âgées ayant une hématopoïèse clonale, mais sans hémopathie maligne. Ainsi, toutes ces données suggèrent que l’inactivation de TET2 entraîne une expansion clonale des CSH sans hémopathie avérée, état dit « pré-leucémique ». Dans ce contexte, la survenue d’une mutation oncogénique secondaire ferait évoluer l’état pré-leucémique vers un NMP, un SMD ou une LAM. La proportion de ces états pré-leucémiques qui peuvent évoluer vers une hémopathie maligne chronique ou aiguë reste indéterminée. Dans certains cas, les mutations de TET2 peuvent aussi apparaître tardivement au cours de l’évolution de la maladie, y compris au moment de leur transformation, comme dans certains NMP. | ||||
L’élucidation de la fonction enzymatique des protéines de la famille TET2 et leurs mutations dans les hémopathies malignes ont permis d’ouvrir un nouveau domaine de recherche. L’implication de ces enzymes dans la déméthylation active du génome a constitué une avancée importante dans la compréhension de la régulation de l’expression génique. Par la suite, ces protéines ont été impliquées dans le contrôle de la pluripotence, le développement, la reprogrammation et la régulation des tissus hématopoïétique et neuronal. Un certain nombre de questions restent en suspens. Quels sont leurs partenaires protéiques ? Comment la déméthylation se déroule-t-elle sans affecter l’intégrité du génome ? Par quels mécanismes la perte de TET2 engendre-t-elle le développement des hémopathies ? Est-ce simplement en entraînant une hématopoïèse clonale, ou une instabilité génétique et des dérégulations géniques sont-elles également provoquées par la perte de TET ? | ||||
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ||||
Ce travail est financé par l’Inserm, l’ANR blanc (Épigenome) et l’ANR JCJC (GERMPN)), et l’Association pour la recherche contre le cancer (ARC). L. Scourzic est soutenue par le cancéropôle puis l'ARC, L. Secardin par le DIM Stem pôle, et Emna Mahfoudhi a été financée en partie par une bourse Inserm-direction générale de la recherche scientifique (Tunis). | ||||
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