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Med Sci (Paris). 2015 March; 31(3): 312–319.
Published online 2015 April 8. doi: 10.1051/medsci/20153103017.

Les chimiothèques ciblant les interactions protéine-protéine

Olivier Sperandio,1 Bruno O. Villoutreix,1 Xavier Morelli,2 and Philippe Roche2*

1Molécules thérapeutiques in silico (MTi), université Paris Diderot, Inserm UMR-S973, 35, rue Hélène Brion, 75205Paris Cedex 13, France
2Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM), CNRS UMR7258 ; Inserm U1068 ; institut Paoli-Calmettes ; université d’Aix-Marseille UM105, 27, boulevard Lei Roure,13009, Marseille, France
Corresponding author.
 

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Le besoin en chimiothèques focalisées

Le nombre de molécules obtenant une autorisation de mise sur le marché stagne depuis de nombreuses années, en dépit de l’augmentation considérable des sommes investies par les sociétés pharmaceutiques en recherche et développement. Ainsi, seulement 27 nouveaux médicaments ont été approuvés en 2013, dix de moins que l’année précédente. Plus inquiétant, au cours des cinq dernières années, seuls une dizaine de nouveaux composés ont été approuvés en moyenne chaque année par les plus grandes sociétés pharmaceutiques. Les causes sont multiples et sont notamment liées à des raisons économiques et au renforcement des règles de précautions sanitaires, mais également aux stratégies de découvertes de nouveaux médicaments traditionnellement utilisées depuis plusieurs années. Il apparaît nécessaire de reconsidérer certaines étapes du processus de découverte. En particulier, deux sources d’amélioration peuvent être envisagées dans les premières étapes : d’une part, la sélection de cibles innovantes et, d’autre part, la qualité et la pertinence des collections de composés utilisées lors des campagnes de criblage pour identifier des molécules bioactives.

La définition de la chimiothèque « idéale » a évolué au fil des ans. Historiquement, la stratégie de la plupart des sociétés pharmaceutiques et de plusieurs groupes académiques était de concevoir une collection de composés très vaste et, dans certains cas, très diversifiée, pouvant être testée contre toutes les cibles protéiques dans les différentes campagnes de criblage à haut débit [43] (→).

(→) Voir la Synthèse de D. Rognan et P. Bonnet, m/s n°2, décembre 2014, page 1152

Pour tenter de réduire le fort taux d’attrition, ainsi que les coûts lors des phases précoces de découverte de nouveaux médicaments, la qualité de ces chimiothèques a été améliorée par l’application de filtres simples se basant sur les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques de médicaments déjà approuvés ou en phase clinique. Les filtres les plus couramment acceptés correspondent aux règles de Lipinski (Ro5) [1], Veber [2], Oprea [3], Walters [4], Rhiston [5] ou la règle de toxicité de Pfizer [6]. Ces filtres sont appliqués afin d’éliminer des chimiothèques les composés qui ont peu de chances de conduire à des médicaments administrables par voie orale [6]. Ces règles s’appuient sur l’application de seuils simples pour certains descripteurs moléculaires standard, tels que la masse moléculaire (MW), le coefficient de partage octanol/eau (log P) ou la surface topologique polaire (TPSA)1 [44] (→). Plus récemment, des estimations plus quantitatives ont été développées afin d’éviter l’utilisation de seuils binaires [7]. Par ailleurs, les composés connus pour interagir avec les essais biologiques ou engendrer un fort taux de faux positifs sont, soit retirés des collections, soit, au minimum, annotés [8].

(→) Voir la Synthèse d'I. Krimm, m/s n°2, février 2015, page 197

Les stratégies de criblage basées sur l’utilisation de collections de plusieurs centaines de milliers de composés impliquent des coûts énormes et des ressources importantes, qui limitent leur application à une poignée de centres de criblage dans le monde. Par ailleurs, les taux de succès de cette approche globale sont plus faibles que prévus, surtout pour les cibles non traditionnelles [9]. Une alternative de plus en plus acceptée consiste à concevoir des chimiothèques focalisées [10, 11]. Une chimiothèque focalisée est une collection de molécules chimiques dédiées à une cible ou un ensemble de cibles (généralement protéiques) appartenant au même espace chimique ou biologique [44, 45]. Historiquement, des chimiothèques focalisées ont été conçues pour cibler les grandes classes de cibles thérapeutiques, telles que les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), les kinases, les récepteurs nucléaires, ou encore les protéases. Plus récemment, des chimiothèques focalisées ont été développées contre des classes émergentes de cibles thérapeutiques, comme les interactions protéine-protéine (PPI). Les principales stratégies permettant de développer des chimiothèques focalisées reposent sur l’utilisation des propriétés de composés actifs déjà connus pour leur action sur la cible en question (approche dite ligand-based), ou sur la connaissance de la structure 3D de la cible (approche dite structure-based) grâce, notamment, aux progrès des méthodes de docking [12–15, 45] (→).

(→) Voir la Synthèse de Y.S Wong, m/s n° 1, janvier 2015, page 93

Les chimiothèques ciblant les interactions protéine-protéine

Il existe actuellement moins de 500 cibles thérapeutiques recouvrant environ une dizaine de familles de protéines [16, 17]. Par ailleurs, l’ensemble des médicaments (en ne considérant ici que les petites molécules chimiques) disponibles sur le marché ne représentent qu’un nombre limité de molécules différentes (environ 1 200 composés). L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques, ainsi que celle de molécules associées permettant de moduler leur activité, constitue donc un enjeu majeur. Parmi celles-ci, la modulation des réseaux d’interactions protéine-protéine représente une voie thérapeutique nouvelle très prometteuse. En effet, certaines protéines sont au cœur de réseaux d’interactions qui jouent un rôle fondamental dans de nombreuses fonctions cellulaires, telles que le développement, la prolifération ou la mort cellulaires. Le dysfonctionnement de ces réseaux est impliqué dans le développement de certaines maladies et, notamment, dans différents types de cancer. Le nombre de protéines intervenant dans le réseau d’interactions protéine-protéine, chez l’homme, est estimé à plusieurs centaines de milliers, ce qui représente ainsi un important réservoir de cibles thérapeutiques potentielles [18, 19]. La modulation des interactions protéine-protéine suscite donc un engouement croissant, bien que celles-ci soient considérées comme des cibles particulièrement difficiles, en raison des caractéristiques de leur interface et de leur diversité structurale [20]. Plusieurs centaines d’inhibiteurs ont été développés à ce jour pour une cinquantaine de cibles, et plusieurs bases de données leur sont consacrées [21–25]. L’analyse des propriétés des interfaces protéiques a conduit au développement de fonctions de score spécifiques pour évaluer leur « druggabilité » (capacité à lier une petite molécule chimique) et, ainsi, faciliter la sélection de nouvelles cibles candidates [26, 27]. Par ailleurs, l’analyse des caractéristiques physicochimiques des inhibiteurs a permis de définir un profil caractéristique d’un inhibiteur « type » d’interactions protéine-protéine [28–31].

Malgré le nombre croissant de modulateurs développés, le taux de succès des campagnes de criblage contre des interactions protéine-protéine reste généralement faible, principalement en raison de l’inadéquation des chimiothèques utilisées. Un effort général a donc été entrepris en milieu académique, dans l’industrie pharmaceutique et chez les fournisseurs de molécules, afin de développer des collections de molécules appartenant à d’autres régions de l’espace chimique et dédiées à ce type de cibles. Les premiers efforts pour développer des molécules capables de perturber les interactions protéine-protéine reposaient sur la conception de mimes d’éléments de structures secondaires présents à l’interface, tels que les hélices α, les brins β, les coudes ou les poly-prolines [32–34]. Ces peptidomimétiques constituent une excellente source de composés pour la construction de chimiothèques focalisées. Toutefois, cette classe de composés se limite essentiellement aux interactions protéine-peptide et ne peut être utilisée pour des interfaces plus globulaires. Au cours de la dernière décennie, un grand nombre de composés non peptidomimétiques capables de perturber des complexes protéine-protéine ont été développés. Plusieurs études ont été entreprises pour caractériser les propriétés physicochimiques de ces inhibiteurs, en les comparant à d’autres classes de molécules, telles que les médicaments [28–30, 35].

En moyenne, les modulateurs d’interactions protéine-protéine sont des composés de relativement haute masse moléculaire, hydrophobes, rigides, plus rarement linéaires, et contenant plusieurs noyaux aromatiques, qui les différencient des médicaments standard ou des inhibiteurs d’enzyme [23, 28–31, 34]. Ces propriétés caractéristiques ont été utilisées pour assister la conception de chimiothèques dédiées aux interactions protéine-protéine, en extrayant des inhibiteurs potentiels des collections de criblage à l’aide de méthodes d’apprentissage, telles que les arbres de décision [29, 30, 36] ou les machines à vecteur support2 [37]. Deux exemples de développements académiques sont présentés ci-après (Figure 1.

PPI (protein-protein interaction)-HitProfiler
En 2009, une étude originale portant sur des composés modulateurs d’interactions protéine-protéine et sur leur comparaison à des médicaments agissant sur des cibles conventionnelles, a permis de déterminer, quantitativement chez les premiers, un profil physicochimique caractéristique [28, 29]. En effet, il est ressorti de cette analyse que ces composés se distinguent, entre autres, par des masses molaires moyennes sensiblement plus élevées (400-500 gxmol-1), une hydrophobicité plus importante (log P d’environ 3,5-4,5), ainsi qu’un plus grand nombre de cycles aromatiques (environ 3-4). Autant de critères quantitatifs pouvant être utilisés pour sélectionner les composés d’une chimiothèque. En outre, l’utilisation de ces données a aussi permis de concevoir des modèles statistiques, basés sur des arbres de décision, faisant ressortir deux propriétés supplémentaires caractéristiques de 80 % de ces modulateurs. La première décrit leur forme tridimensionnelle (descripteur RDF070m) : elle est caractérisée par des structures préférentiellement en étoile, en forme de T, ou de L. La seconde implique la nécessité, pour la plupart de ces composés, de posséder un nombre critique de 15 liaisons multiples, et plus spécifiquement aromatiques. La construction d’un tel modèle a permis le développement d’un logiciel librement accessible, PPI-HitProfiler (http://www.cdithem.fr/getPPIHitProfiler.php), dont la fonction consiste à sélectionner, parmi les composés d’une chimiothèque, ceux ayant le plus fort potentiel pour moduler une interaction protéine-protéine. PPI-HitProfiler peut, en outre, être utilisé directement au sein de l’outil en ligne FAF-drugs2 (http://fafdrugs2.mti.univ-paris-diderot.fr) [38, 39], qui permet plus globalement de filtrer toute chimiothèque selon de nombreux critères, notamment d’ADME-Tox (absorption, distribution, métabolisme, excrétion, toxicité). La validation de PPI-HitProfiler a été réalisée sur les données expérimentales de criblage de 11 cibles PPI (protein-protein interaction) différentes et un nombre cumulé de 500 000 molécules chimiques. Ce logiciel démontre, en outre, des sensibilités tout à fait comparables sur les composés d’iPPI-DB (non-peptidic inhibitor-data base) (http://www.ippidb.cdithem.fr) [21], une base de données de modulateurs d’interactions protéine-protéine récemment développée et qui contient 1 650 composés pour 13 familles de cibles PPI avec leur données pharmacologiques. En effet, près de 92 % des composés d’iPPI-DB sont correctement prédits comme modulateurs d’interactions protéine-protéine par PPI-HitProfiler (Figure 2.

Approche 2P2I
2P2I-database (2P2I-DB) est une base de données structurales annotée manuellement, consacrée aux inhibiteurs orthostériques (qui se lient au niveau de l’interface), ainsi qu’aux complexes protéine-protéine et protéine-inhibiteur dont la structure 3D a été résolue expérimentalement [24, 25]. Une telle base de données, disponible en ligne (http://2p2idb.cnrs-mrs.fr/), a l’avantage de ne proposer que des inhibiteurs dont la structure, en présence de la cible, est connue, permettant d’analyser les propriétés des interfaces et des inhibiteurs. La base de données comporte actuellement plus de 250 modulateurs, correspondant à 17 familles de cibles biologiques et 29 complexes protéine-protéine (version 2015). Les interfaces des complexes protéine-protéine et protéine-ligand ont été analysées afin de définir les paramètres structuraux qui gouvernent l’inhibition des complexes protéine-protéine par des petites molécules [25, 26]. Par ailleurs, les propriétés des modulateurs orthostériques ont été analysées et comparées à celles d’autres classes de molécules [31, 37]. Sur la base de cette comparaison, nous avons développé 2P2IHUNTER, un outil permettant de filtrer des modulateurs d’interaction protéine-protéine orthostériques à partir de larges collections de molécules [37]. L’algorithme, basé sur une méthode d’apprentissage de type machine à vecteur support (SVM), a été appliqué à un ensemble de 8,3 millions de composés provenant des principaux fournisseurs de molécules chimiques [40]. La chimiothèque résultante, composée de 140 000 composés, a été filtrée avec plusieurs outils permettant la sélection de structures privilégiées retrouvées dans les ligands de nombreuses cibles biologiques, ainsi que les composés les plus « tridimensionnels » [41, 46]. Enfin, la chimiothèque de diversité 2P2I3D, constituée de 1 664 composés, a été élaborée. Les composés ont été achetés, mis en plaque et validés in vitro sur plusieurs types d’interactions protéine-protéine structurellement diverses, incluant des domaines PDZ (postsynaptic density protein, Drosophila disc large tumor suppressor, and zonula occludens-1 protein), des bromodomaines, des interfaces contenant des hélices a (P53) conduisant à des pourcentages de succès relativement élevés en comparaison de criblages avec des chimiothèques commerciales standard (Milhas et al., en cours de rédaction).
Chimiothèques commerciales

Plusieurs chimiothèques commerciales, dédiées aux interactions protéine-protéine et constituées de quelques centaines à plus de 100 000 composés, sont disponibles chez différents fournisseurs (Tableau I). Ces chimiothèques ont été assemblées en utilisant des méthodes d’apprentissage telles que définies dans les paragraphes précédents, des règles simples dérivées de la caractérisation des inhibiteurs d’interactions protéine-protéine, la recherche de composés similaires dans les collections de criblage (scaffold hopping) ou par synthèse orientée (Tableau I). Les principales chimiothèques sont présentées brièvement :

  • Asinex a conçu un ensemble de 111 177 composés dédiés aux interactions protéine-protéine en portant une attention particulière aux propriétés pharmacocinétiques et à la solubilité des composés. En se basant sur les propriétés des interfaces protéine-protéine, les chercheurs ont élaboré une stratégie reposant sur la synthèse de composés possédant un cœur hydrophile riche en accepteurs et donneurs de liaisons hydrogène, et des groupements lipophiles spécifiques des interactions protéine-protéine à la périphérie. Cette librairie focalisée a été en partie créée en utilisant les résultats de PPI-HitProfiler et, notamment, le descripteur RDF070m pour mettre l’accent sur la sélection finale des composés.
  • Chemdiv propose un ensemble de chimiothèques dédiées à différents sous-espaces chimiques ou biologiques en fonction de la nature des cibles (MDM2 [mouse double minute 2], PDZ et CD16A), de la structure des composés (composés cycliques provenant de réactions d’Ugi3,, dérivés spiro ou hétérocycles non conventionnels) ou du type de structure secondaire à inhiber (hélices α, brins β, β-turns, ou boucles). La chimiothèque globale est composée de 125 418 molécules qui ont, entre autres, été sélectionnées en prenant en compte leur structure tridimensionnelle [41, 42].
  • Life chemicals propose trois chimiothèques dédiées aux interactions protéine-protéine. Une chimiothèque de similitude (23 532 composés) a été construite en recherchant dans la collection complète de molécules, des composés dont la structure est proche (Tanimoto 0,85) de celle d’inhibiteurs présents dans la base de données TIMBAL [22, 23]. Une chimiothèque de 4 364 composés a été obtenue par application sur la collection totale du filtre « Ro4 », tel que défini dans l’approche 2P2I précédemment décrite [31]. La 3e librairie (869 composés) a été construite en utilisant l’approche HitProfiler [29, 30]. Deux paramètres (RDF070m et le degré d’insaturation Ui) ont été utilisés pour sélectionner les composés. De plus, seuls les composés dont la masse moléculaire est inférieure à 400 gxmol-1 ont été conservés dans la chimiothèque finale.
  • Otava propose trois collections de molécules dédiées aux interactions protéine-protéine. La chimiothèque « Tree™ » (1 332 composés) a été obtenue par l’application d’un arbre de décision utilisant des descripteurs de forme et la présence de fonctions ester [36]. La chimiothèque « Analogs™ » (1 027 composés) a été construite en recherchant dans la collection totale d’Otava, des composés similaires (ECFP4 [extended connectivity fingerprint with diameter of four bonds] fingerprints et Tanimoto 0,40) aux inhibiteurs présents dans la base de données TIMBAL [22, 23]. Ces deux chimiothèques ont ensuite été filtrées en utilisant une version modifiée de la règle de Lipinski dans laquelle la masse moléculaire autorisée est entre 300 and 700 g × mol-1, et log P entre 1 et 6. De plus, les composés possédant des fonctions réactives, ainsi que ceux connus comme induisant un fort taux de faux positifs, ont été retirés. La 3e chimiothèque composée de 373 molécules, est dédiée aux inhibiteurs de bromodomaines (famille BRD4-1) et a été construite par docking de différents ligands dans le site de liaison du domaine 1 de la protéine BRD4 humaine, en se basant sur la structure cristallographique en présence de l’inhibiteur 3,5-diméthylisoxazol (PDB: 4J0S) (Figure 3.

Perspectives

Les interactions protéine-protéine sont responsables d’un grand nombre de fonctions vitales mais elles sont aussi impliquées dans de multiples pathologies. Certaines de ces interactions importantes pour la santé humaine ont déjà été ciblées avec succès par des produits biologiques. Toutefois, ces molécules ne sont pas adaptées à toutes les maladies et leur administration se fait généralement par voie parentérale. En revanche, cibler les interactions protéine-protéine avec des petites molécules chimiques permet d’envisager un large éventail d’indications. Actuellement, 15 à 20 inhibiteurs d’interactions protéine-protéine sont en développement clinique et le produit des ventes mondiales associées est estimé autour de 800 millions de dollars par an à partir de 2018 (EvaluatePharma database : consensus analyst forecast of drug sales for 2018). À plus long terme, les inhibiteurs d’interactions protéine-protéine pourraient prendre une part substantielle de marché dans des indications médicales (maladies auto-immunes ou en oncologie) actuellement traitées avec des produits biologiques. Ces innovations seront possibles rapidement et à moindre coût, si collectivement nous enrichissons nos connaissances des interactions protéine-protéine et si nous arrivons à faire de la conception rationnelle de chimiothèques dédiées à ce type de cibles et de mécanismes moléculaires. Des bases de données annotées ont été développées dans ce but, et des premiers filtres biostatistiques prometteurs permettant de préparer des chimiothèques dédiées ont été publiés. Il est nécessaire à présent d’augmenter l’efficacité de ces filtres, de concevoir des filtres spécifiques de grandes familles d’interactions, et de proposer des filtres optimisés opérant sous contraintes ADME-Tox (absorption, distribution, métabolisme, excretion, toxicité).

Plus spécifiquement, le développement de bases de données manuellement annotées comme celles de la 2P2I-DB ou de l’iPPI-DB, avec des stratégies différentes, la première se focalisant sur les données cristallographiques, l’autre sur les données pharmacologiques, offre une réelle opportunité de faciliter l’identification de nouvelles molécules « touches » de qualité. En effet, la disponibilité de telles données facilite la mise au point de nouveaux modèles prédictifs et, plus largement, la rationalisation des propriétés qui caractérisent l’efficacité avec laquelle certaines molécules peuvent lier des interfaces aussi complexes que celles des interactions protéine-protéine. Notamment, l’analyse des données combinées de la 2P2I-DB et celles de l’iPPI-DB dans une étude récente (en cours de publication) a permis de décrire les caractéristiques tridimensionnelles des modulateurs d’interactions protéine-protéine et, plus particulièrement, de décrire leur capacité à lier efficacement les interfaces souvent hydrophobes et plates des interactions protéine-protéine.

Ces études devraient permettre d’identifier, dans un futur proche, les propriétés majeures des modulateurs d’interaction protéine-protéine et, ainsi, de comprendre ce qui les caractérise. La prise en compte de spécificités pour quelques grands groupes d’interactions sera, en outre, un atout important pour gagner en spécificité. Ce gain de connaissance sera la clé dans la génération de chimiothèques focalisées enrichies en modulateurs potentiels d’interaction protéine-protéine.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

 
Footnotes
1 « La surface topologique polaire correspond à la surface des atomes polaires (azote, oxygène, etc.); le coefficient de partage octanol/eau correspond au logarithme du rapport des concentrations de la molécule étudiée dans l’octanol et dans l’eau, logP = log(Coct/Ceau » (voir [44]).
2 « La classification consiste à classer des individus en fonction de certaines de leurs caractéristiques. Il existe différents types de classication, mais un des plus intuitifs et des plus utilisés est la classification supervisée. L’idée de la classifiation supervisée est d’apprendre une règle de classement à partir d’un ensemble de données dont le classement est déjà connu. Une fois la règle apprise, il est possible de l’appliquer pour catégoriser de nouvelles données, dont le classement est inconnu. Les machines à vecteurs de support, ou SVM (Support Vector Machines), sont une technique relativement récente (elles ont été introduites en 1992) de classification supervisée qui suscite beaucoup d’intérêt pour ses bonnes performances dans un large éventail d’applications pratiques ». (Dominik Francoeur, Université de Sheerbroke).
3 La réaction d’Ugi fait intervenir 4 composants : un aldéhyde, une amine, un acide carboxylique et un isocyanide et permet la préparation rapide de dérivés α-aminoacyl amides.
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