(→) Pour une description du rôle du NAc dans l’addiction, voir la Synthèse de M. Arrango-Lievano et M.G. Kaplitt, m/s n° 5, mai 2015, page 546

Nous soutenons néanmoins que le choix du NAc comme structure cible de la stimulation profonde dans le traitement de la dépendance aux drogues se fonde sur des bases théoriques très controversées, qui présupposent une participation préférentielle du NAc dans les comportements toxicomaniaques. Nous nous fondons sur deux arguments :

1. Il est important de noter qu’il n’existe aucune preuve clairement établie d’une altération spécifique du NAc chez les personnes toxicomanes. En fait, on retrouve chez les toxicomanes une augmentation de la matière grise à la fois dans le striatum ventral et le striatum dorsal [2]. Ces résultats sont en accord avec des études précliniques réalisées chez le singe, qui montrent que les modifications observées initialement au niveau du striatum ventral, dans une situation où l’usage de drogue est toujours récréatif, atteignent le striatum dorsal lorsque l’usage devient plus intensif, c’est-à-dire à un moment où l’utilisation compulsive de drogue peut émerger [3]. On peut donc se demander si le choix de cibler une structure qui n’est finalement pas spécifiquement mobilisée en situation pathologique se justifie et laisse augurer d’une efficacité satisfaisante de la manipulation de cette structure dans le traitement de désordres toxicomaniaques.

2. Compte tenu de la participation du NAc à de nombreux processus comportementaux, il est peu probable que les manipulations de cette structure n’entraînent pas de perturbations comportementales autres que celles qui ont été ciblées.

Ainsi, il n’est pas surprenant de constater des revers après l’ablation thérapeutique du NAc. Réintroduite en Chine entre 2000 et 2004 pour le traitement de la dépendance à l’héroïne et à l’alcool, cette procédure a montré des résultats hétérogènes. Le taux d’abstinence 4 ans après l’intervention varie en effet entre 20% et 75% de succès, et de graves effets secondaires comme le manque de concentration, une mauvaise mémoire à court terme, des changements dans le désir sexuel, et une perte plus ou moins accentuée d’intérêt, ont été observés [4].

Une stimulation profonde de la région du NAc a bien entraîné un arrêt de l’usage de tabac ou d’alcool chez des patients souffrant de TOC, d’anxiété, de dépression ou du syndrome de Gilles de La Tourette [5–7]. Cependant, ces cas restent pour la plupart isolés, extrêmement hétérogènes et l’usage de drogue n’était, chez ces patients, qu’un syndrome associé. Rappelons de plus que la stimulation profonde du NAc peut être associée à des symptômes limbiques imprévisibles tels que la manie et la dépression [5, 8], une augmentation du degré d’impulsivité [9] et des oublis ou des difficultés à trouver ses mots [10]. Quelques groupes cliniques envisagent malgré tout, s’ils ne l’évaluent déjà, l’application en première intention de la stimulation profonde du NAc dans le traitement de la dépendance, soit à l’alcool, soit à l’héroïne [11]. Aux Pays-Bas, la technique semble donner de bons résultats chez un patient dépendant à l’héroïne, qui est en rémission après 6 mois [12]. En Chine, un autre patient est toujours abstinent après 6 ans [13] et en Allemagne, deux sont en rémission après 2 ans [14]. Toujours en Allemagne, un patient dépendant à l’alcool était toujours abstinent après 12 mois de stimulation profonde du NAc [15]. Au sein d’une cohorte de trois patients, une diminution de la consommation d’alcool a pu être observée chez 1 patient, et une abstinence complète persistait même après 15 mois chez 2 patients [16]. Mais, ces études récentes ont été réalisées sur des échantillons restreints de patients, sans que les divers aspects de leur motivation soient analysés, ce qui limite donc les conclusions quant à l’efficacité du traitement. Ces études ne permettent pas non plus de mettre en évidence les effets potentiellement délétères de ce type d’approche. Les réserves que nous émettons ne pourront être levées, ou au contraire confirmées, que par d’autres études; elles sont toutefois difficiles à multiplier pour des raisons éthiques.

Chez le rat, le NAc n’est pas une structure homogène et peut être dissocié en deux compartiments fonctionnels, la partie ventro-latérale (core) et la partie dorso-médiane (shell). Ces deux parties sont mal caractérisées chez l’homme [17]. Le faible nombre de patients traités ne permet pas une étude détaillée des effets comportementaux en fonction du site ciblé. A contrario, les études précliniques se sont intéressées à ces deux compartiments. La stimulation profonde à haute fréquence de la région core du NAc, de même que sa lésion ou son inactivation pharmacologique, réduisent la motivation à rechercher les effets de la morphine [10] et diminuent le rétablissement du comportement d’autoadministration d’héroïne [18].

Chez le rat, la stimulation profonde du NAc (core ou shell) peut réduire la consommation d’alcool [19]. La stimulation profonde de la partie dorso-médiane (shell), comme son inactivation pharmacologique, réduisent également la préférence et la consommation d’alcool [20, 21]. Elle peut aussi réduire le comportement de recherche de cocaïne sans affecter la recherche de nourriture [22, 23]. Cependant, certains auteurs ont mis en évidence une diminution de motivation pour la nourriture induite par la stimulation profonde de cette région du NAc [24]. Récemment, une étude a montré, dans d’autres conditions, que la stimulation profonde du NAc réduisait la recherche de cocaïne et celle de nourriture [25]. Plus récemment, il a été observé que les effets d’une stimulation profonde du NAc appliquée à basse fréquence pouvaient s’opposer aux mécanismes cellulaires associés à la sensibilisation induite par des injections répétées de cocaïne [26]. Toutefois, les modifications comportementales (sensibilisation motrice aux effets de la cocaïne) sont induites par quelques injections passives de cocaïne. Ceci ne reflète ainsi ni les conditions dans lesquelles le comportement toxicomaniaque émerge ni les altérations comportementales proprement pathologiques de ce trouble. Cette étude remarquable dissèque néanmoins les mécanismes induits par la stimulation profonde en utilisant l’optogénétique [46] (→) mais il est probable que ces mécanismes ne soient pas généralisables à la stimulation profonde appliquée à d’autres structures cérébrales, et notamment au noyau sous-thalamique (NST).

(→) Voir la Synthèse de G.P. Dugué et L. Tricoire, m/s n° 3, mars 2015, page 291

À ce jour, les études conduites chez le rat, associées aux quelques cas cliniques observés, ne permettent donc pas de conclure avec certitude à un effet bénéfique de la stimulation cérébrale profonde. En revanche, elles semblent en partie confirmer les risques d’une diminution de toute autre forme de motivation chez le toxicomane.

Pourquoi cette structure, initialement considérée comme principalement impliquée dans les processus moteurs, pourrait-elle constituer une bonne cible pour le traitement de certaines addictions ? C’est grâce à l’observation des effets secondaires de la stimulation profonde chez des patients parkinsoniens, et à des travaux réalisés chez l’animal, que le noyau sous-thalamique a été récemment impliqué dans d’autres processus que la motricité, comme les processus de motivation, cognitifs et limbiques. Ainsi, des études d’enregistrement de l’activité des neurones du noyau sous-thalamique, réalisées chez le rat et le singe, ont permis de mettre en évidence des changements d’activité en relation avec l’anticipation ou la présentation de récompenses diverses [31–33]. Chez l’homme également, un changement du niveau d’activité des neurones du noyau sous-thalamique a été observé par imagerie fonctionnelle chez des sujets héroïnomanes auxquels étaient présentées des images associées à la prise d’héroïne [34]. De plus, nous avons montré que l’inactivation du noyau sous-thalamique, par lésion ou stimulation profonde, diminue la motivation pour la cocaïne tout en augmentant celle pour une récompense naturelle, comme la nourriture ou le sucre [35, 36] (Figure 3A-B).

Figure 3. Effets de la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique chez le rat. A. Dans un test évaluant la motivation à fournir un effort pour obtenir une récompense alimentaire sucrée. B. Dans le même test évaluant l’effort fourni pour s’auto-administrer de la cocaïne. C. Dans un modèle de perte de contrôle de la consommation de cocaïne : le modèle d’escalade. On voit en A et B que la stimulation profonde (noté ON) induit une augmentation de motivation pour la nourriture sucrée, alors qu’elle induit une diminution pour la cocaïne. C. les animaux ont d’abord eu un accès court à la cocaïne (2h/jour pendant 5 jours, noté ShA), puis ils ont eu un accès prolongé pendant 15 jours consécutifs (6h/jour, 3 blocs de 5 jours; noté LgA). On voit que dans les conditions d’accès prolongé, les animaux non stimulés (noté OFF) augmentent progressivement leur prise de cocaïne, alors que les animaux stimulés (noté ON) maintiennent un niveau stable de consommation. La stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique a donc un impact sur le basculement de l’addiction vers la recherche compulsive de la drogue (A et B : d’après [36]; C : Pelloux et al., en préparation).

Figure 3. Effets de la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique chez le rat. A. Dans un test évaluant la motivation à fournir un effort pour obtenir une récompense alimentaire sucrée. B. Dans le même test évaluant l’effort fourni pour s’auto-administrer de la cocaïne. C. Dans un modèle de perte de contrôle de la consommation de cocaïne : le modèle d’escalade. On voit en A et B que la stimulation profonde (noté ON) induit une augmentation de motivation pour la nourriture sucrée, alors qu’elle induit une diminution pour la cocaïne. C. les animaux ont d’abord eu un accès court à la cocaïne (2h/jour pendant 5 jours, noté ShA), puis ils ont eu un accès prolongé pendant 15 jours consécutifs (6h/jour, 3 blocs de 5 jours; noté LgA). On voit que dans les conditions d’accès prolongé, les animaux non stimulés (noté OFF) augmentent progressivement leur prise de cocaïne, alors que les animaux stimulés (noté ON) maintiennent un niveau stable de consommation. La stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique a donc un impact sur le basculement de l’addiction vers la recherche compulsive de la drogue (A et B : d’après [36]; C : Pelloux et al., en préparation).

Les effets que nous avons observés lors d’une stimulation profonde du noyau sous-thalamique, diminution de motivation pour la drogue accompagnée d’une augmentation de motivation pour une récompense naturelle, sont en accord avec l’objectif recherché pour soigner un individu toxicomane : réduire sa motivation pour l’objet de l’addiction tout en restituant, ou en maintenant, sa motivation pour le reste. Ils font du noyau sous-thalamique une cible potentielle d’un traitement de la toxicomanie par stimulation profonde [37]. Il faut toutefois prendre en considération l’observation d’une augmentation de la motivation pour un « renforçateur » naturel² pour prévenir d’éventuels effets secondaires qui pourraient conduire à un dérèglement, de la prise alimentaire par exemple. Cependant, chez le rat, aucun excès de consommation alimentaire n’a été observé lorsque l’animal a un accès illimité à la nourriture [38].

Nous avons récemment montré que les résultats observés avec la cocaïne pouvaient être reproduits avec d’autres substances telles que l’héroïne (Slone-Murphy et al., en préparation), voire l’alcool dans une certaine mesure (Pelloux et Baunez, en préparation). D’autres auteurs ont également montré que l’administration du neuropeptide ocytocine directement dans le noyau sous-thalamique permettait de réduire la motivation à rechercher les effets de récompense qu’induit la métamphétamine [39].

Avant d’envisager de tester notre hypothèse chez le toxicomane, l’efficacité de la stimulation profonde du noyau sous-thalamique doit être évaluée dans d’autres modèles permettant de modéliser au mieux les troubles de l’addiction. Un modèle de perte de contrôle de la prise de drogue a été développé par Serge Ahmed et Georges Koob [40]. Dans ce modèle dans lequel un accès prolongé à la drogue est donné, nos résultats montrent que la stimulation profonde du noyau sous-thalamique est efficace pour empêcher l’escalade de prise de drogue chez les animaux ( Figure 3C ) (Pelloux, et al., en préparation)

Il est toutefois intéressant de noter que l’inactivation du noyau sous-thalamique semble exercer son effet sur la motivation par un émoussement hédonique en réduisant les réponses affectives induites par du sucre ou de la quinine par exemple [41]. Ces résultats sont à rapprocher de certaines observations concernant les changements émotionnels observés chez les patients parkinsoniens soumis à une stimulation profonde du noyau sous-thalamique [42].