Les ganglions des LAIT se caractérisent sur le plan histologique par un infiltrat réactionnel important au sein duquel sont identifiés des lymphocytes tumoraux T de taille petite à moyenne. Cet infiltrat se compose aussi d’histiocytes, de cellules épithélioïdes, d’éosinophiles, de plasmocytes et de grandes cellules B souvent infectées par l’EBV (Epstein-Barr virus) [6]. Une hyperplasie des veinules post-capillaires et une prolifération périvasculaire des cellules folliculaires dendritiques sont également des éléments en faveur du diagnostic [6].

Les cellules tumorales de LAIT sont des lymphocytes CD4⁺CD8^-αβ⁺ n’exprimant que faiblement le CD3, le CD4 ou le CD7 [3]. Elles expriment fréquemment des marqueurs du centre germinatif comme le CD10 [7] et BCL6 [8], et des marqueurs caractéristiques des lymphocytes T folliculaires helper (TFH), tels que la chimiokine CXCL13, les molécules de surface PD1, ICOS, CD200, SAP, et les facteurs de transcription CMAF et ASCL2 [9–13]. Les TFH sont des cellules CD4⁺CD57⁺CXCR5⁺CCR7^- présentes dans les centres germinatifs des ganglions ; elles y aident les lymphocytes B lors des dernières étapes de leur maturation [14]. Les études transcriptomiques ont confirmé les résultats de l’immunohistochimie en montrant une signature moléculaire commune entre cellules de LAIT et TFH, suggérant une parenté entre ces deux types cellulaires [15, 16]. Ces observations ont un intérêt pour le diagnostic et la classification. En effet, les marqueurs de TFH, CXCL13, PD1 ou ICOS, sont validés en tant que nouveaux biomarqueurs des LAIT et permettent en particulier de distinguer ce lymphome d’autres entités de LTP [17, 18].

Les mutations de TET2 sont observées chez environ 60 à 70 % des patients [22–27] et 2 de ces mutations sont présentes dans presque la moitié des cas [22, 23]. Elles sont réparties sur la totalité du gène et sont de nature inactivatrice (mutations des sites d’épissage, mutations non-sens, faux-sens dans des régions conservées dans l’évolution).

Les mutations de DNMT3A surviennent chez 20 à 30 % des patients et sont quasiment toujours associées aux mutations de TET2 [23–25, 27].

IDH2 est muté au niveau du codon R172 chez 20 à 30 % des patients [22, 25, 28], et ces mutations sont souvent associées à celles de TET2 [22, 23]. Les mutations d’IDH2 ont pour effet d’inhiber indirectement les oxydases dépendantes du 2-oxoglutarate et du fer, telles que les protéines de la famille TET [29].

Une mutation récurrente du gène RHOA (G17V) est observée chez environ 70 % des patients [24, 25, 30]. Elle est fréquemment associée aux mutations de TET2 et de DNMT3A [24, 25]. La protéine RHOA fait partie de la famille des petites GTPases qui passent d’un état inactif lié au GDP à un état actif lié au GTP. Elle est impliquée dans nombre de processus cellulaires via l’activation de voies de signalisation variées. Fonctionnellement, la mutation RHOA G17V semble exercer un effet dominant négatif sur l’activité de la protéine normale, aboutissant à une perte de fonction [24, 25, 30]. L’analyse transcriptomique montre que la mutation RHOA G17V est associée à l’activation de voies de signalisation telles que MAPK/ERK, PI3K/AKT, KRAS, RAC1, ou encore la voie alternative d’activation de NFκB [30, 31].

D’un point de vue pronostique, les mutations de TET2 sont associées à une moins bonne survie sans progression [22], mais aucune des anomalies génétiques associées aux LAIT (TET2, DNMT3A, IDH2, RHOA G17V) n’a d’impact discernable sur la survie globale [22, 23, 25, 31].

D’autres anomalies moléculaires sont moins fréquentes (voir Tableau II pour une liste de l’ensemble des mutations identifiées dans les LAIT), mais elles sont potentiellement intéressantes pour la compréhension des mécanismes de transformation et le développement de thérapies ciblées.

Des mutations de FYN sont observées dans 3 % des cas [24] et conduisent à une activation de la protéine. FYN appartient au groupe des tyrosines kinases SRC et joue un rôle important dans la signalisation du TCR et l’activation lymphocytaire T. La croissance des cellules exprimant les mutants FYN est inhibée par le dasatinib, un inhibiteur pharmacologique des SRC kinases [24].

Une inactivation biallélique du gène B2M codant la β-2 microglobuline a été rapportée chez un patient [24]. Elle est retrouvée dans 30 % des cas de lymphomes B diffus à grandes cellules, et permet aux cellules d’échapper à l’immunosurveillance tumorale [32].

Enfin, des mutations activatrices de JAK2 et STAT3 et des mutations perte de fonction de CCND3, EP300, PRDM1, TNFSF9 et ETV6 sont observées chez moins de 5 % des patients [23]. Des mutations faux-sens de TP53 sont présentes dans 5 % des cas [23].

Le processus de pathogenèse semble donc comporter deux étapes principales : un (ou plusieurs) événement(s) (par exemple les mutations de TET2 et/ou DNMT3A) affectant des progéniteurs hématopoïétiques précoces entraînerait la dominance du clone muté, à l’origine d’une hématopoïèse anormale ; puis une deuxième série de mutations (par exemple mutations de RHOA, FYN, ou IDH2), survenant secondairement et possiblement dans des cellules plus matures, conduiraient au phénotype de LAIT (Figure 1).

Figure 1. Modèle de lymphomagenèse des LAIT et LTP-NS TFH-like. CSH : cellule souche hématopoïétique. M : myéloïde ; L : lymphoïde ; LyT : lymphocyte T.

Figure 1. Modèle de lymphomagenèse des LAIT et LTP-NS TFH-like. CSH : cellule souche hématopoïétique. M : myéloïde ; L : lymphoïde ; LyT : lymphocyte T.

De façon intéressante, les mutations de TET2, DNMT3A, IDH2 sont également observées dans les hémopathies myéloïdes (non lymphoïdes) [33]. Or, certains patients porteurs de mutations de TET2 et/ou DNMT3A présentent, séquentiellement ou de façon concomitante, un lymphome T et un syndrome myélodysplasique [27]. Ces différentes observations suggèrent des voies de transformation communes aux lymphoproliférations T et aux hémopathies myéloïdes.

Outre les anomalies intrinsèques à la cellule tumorale, le microenvironnement semble également jouer un rôle important dans la pathogenèse de cette maladie puisque près de 90 % de la signature moléculaire caractérisée dans les échantillons de LAIT (sans sélection préalable des cellules tumorales) proviennent des cellules non tumorales [6]. Il existe en effet un réseau complexe d’interactions entre les cellules tumorales de LAIT et les cellules composant le microenvironnement [34–36]³. La modulation du microenvironnement pourrait donc aussi faire partie des stratégies thérapeutiques dans le LAIT.

Dans les ganglions de LTP-NS, les cellules tumorales sont le plus souvent de type CD4⁺CD8^-αβ⁺CD7^-. L’EBV peut être détecté dans une proportion variable de cellules tumorales ainsi que dans des cellules B adjacentes. Une augmentation de la vascularisation et une éosinophilie peuvent également être observées [3, 6].

Sur le plan transcriptomique, les cellules de ces lymphomes semblent se rapprocher de cellules CD4⁺ ou CD8⁺ activées : elles se caractérisent par une sous-expression de gènes associés à la prolifération, à l’apoptose, à l’adhésion cellulaire et au remodelage de la matrice extracellulaire, et par une surexpression de la voie PDGFRα [37]. Certains profils semblent corrélés à la survie des patients : la surexpression de la voie NFκB est associée à un bon pronostic [38], contrairement à la surexpression d’une signature de prolifération qui, elle, est de mauvais pronostic [39]

On distingue plusieurs sous-entités de LTP-NS. Les LTP-NS dits « cytotoxiques » se caractérisent par l’expression de marqueurs tels que TIA1, granzyme B et perforine [40], et sont associés à un moins bon pronostic [40]. Les LTP-NS de phénotype TFH (expression de CD10 et PD1, prolifération de cellules folliculaires dendritiques CD21⁺ et/ou CD23⁺, présence de grandes cellules B positives pour l’EBV [22]) correspondent à un groupe frontière avec les LAIT et se caractérisent par une signature moléculaire enrichie en gènes TFH [15, 16, 41].

Enfin, deux autres sous-groupes ont été récemment été identifiés : l’un regroupe des lymphomes exprimant une signature dite GATA3 avec une surexpression des gènes cibles de ce facteur de transcription, CCR4, IL18RA, CXCR7 et IK (IK cytokine, down regulator of HLA II) ; l’autre exprime une signature dite TBX21, que caractérise une surexpression des gènes cibles CXCR3, IL2RB, CCL3 et IFNg [42]. Le rôle de ces anomalies dans la transformation tumorale est mal connu. GATA3 stimulerait la production de cytokines telles que l’IL(interleukine)-10, l’IL-4 et l’IL-13. Ceci conduirait au développement d’un microenvironnement permissif pour la croissance tumorale via la polarisation des macrophages en macrophages alternatifs de type M2 protumoraux. De plus, GATA3 est connue pour stimuler directement la survie des cellules Th2 et des cellules T CD8⁺ [43]. Le profil d’expression du groupe GATA3 se caractérise également par un enrichissement en signatures mTOR, MYC et PI3kinase, alors que le groupe TBX21 exprime un profil CD8⁺ et des signatures IFNa/b/g et NFk B [42]. De façon intéressante, les signatures moléculaires GATA3 et TBX21 sont tout à fait corrélées à la surexpression des protéines correspondantes en immunohistochimie, ce qui pourrait constituer un outil intéressant en routine pour classer les LTP-NS [42].

Les patients atteints d’un LTP du premier sous-groupe GATA3 ont une moins bonne survie (survie globale à 5 ans de 19 %) que ceux du second groupe LTP-NS TBX21 (survie globale à 5 ans de 38 %) [42, 43].

Les translocations impliquant le locus du TCR sont très rares dans les LTP-NS [17]. Une translocation impliquant le locus 6p25, la t(6;14)(p25;q11.2), et fusionnant le gène IRF4 au locus du TCR [50], a été rapportée chez deux patients atteints de LTP-NS avec phénotype « cytotoxique ».

Enfin, les déséquilibres observés en CGH (comparative genomic hybridization) diffèrent de ceux retrouvés dans les LAIT ou les LAGC. Il s’agit de gains récurrents des 1q, 3p, 5p, 7q, 8q, 17q et 22q et de pertes des 6q, 10p et 13q [19, 51, 52].

Les mutations de DNMT3A sont retrouvées dans 15 à 25 % des cas LTP-NS [24, 25, 27].

La mutation RHOA G17V est retrouvée chez environ 20 % des patients [24, 25] et, compte tenu de son association aux mutations de TET2, elle est également plus fréquemment observée dans les LTP de phénotype TFH (≈ 60 %) [25].

L’observation d’anomalies moléculaires communes dans les lymphomes LAIT et LTP-NS de phénotype TFH renforce l’hypothèse d’une ontogenèse commune de ces deux entités (Figure 1) ; elle peut aussi suggérer que les LTP-NS TFH-like correspondent en réalité à des formes de LAIT riches en cellules tumorales.

À la différences des LAIT, aucune mutation d’IDH2 n’est observée dans les LTP-NS [24, 25, 28]. FYN et CD58 sont mutés chez respectivement 6 % et 9 % des patients [24] et, de façon plus anecdotique, des mutations de ATM, CDKN2A, PRKD2, RHOT2 et SMARCAL1 sont rapportées, mais leur fréquence est inférieure à 2 % [24].

Les mutations identifiées dans les LTP-NS sont rapportées dans le Tableau II .

Les cellules tumorales sont des cellules de très grande taille, de phénotype ALK⁺CD30⁺EMA⁺, avec un profil CD3^- ou CD3⁺ et une perte fréquente des antigènes lymphocytaires T, alors qu’elles expriment les molécules des grains cytotoxiques^4, comme TIA-1, granzyme B et perforine [3].

Sur le plan cytogénétique, les LAGC ALK⁺ se caractérisent par une translocation impliquant le gène ALK (localisé en 2p23) qui signe le diagnostic. La première décrite, qui est également la plus fréquente, est la translocation t(2;5)(p23;q35) qui fusionne le gène ALK au gène NPM codant la nucléophosmine [53, 54]. D’autres partenaires d’ALK ont par la suite été rapportés [15, 17, 55] (Tableau III). Outre les translocations impliquant le gène ALK, les LAGC ALK⁺ peuvent présenter d’autres anomalies cytogénétiques telles que des pertes en 4q13-q28, 6q13-q22, 11q14-q23, et 13q, et/ou des gains en 7p11-pter et du chromosome 17 [50, 52, 56–58].

Les réarrangements de ALK entraînent une activation constitutive de la tyrosine kinase ALK [17], qui conduit à l’activation de multiples voies de signalisation telles que PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT3, ou encore RAS/ERK [59], avec pour conséquences une diminution de l’apoptose et une prolifération accrue des cellules tumorales.

L’activation de STAT3 semble jouer un rôle central dans la pathogenèse des LAGC ALK⁺ [60]. En effet, l’activité oncogénique de cellules ALK⁺ nécessite la mise en place d’un programme transcriptionnel relayé par STAT3 [61, 62]. Une signature STAT3 peut donc être utilisée pour distinguer les LTP-NS des LAGC ALK⁺ [59, 62]. L’expression de STAT3 est également sous le contrôle d’un groupe de microARN (cluster 17-92) qui pourrait constituer une cible thérapeutique chez les patients ALK⁺ [63].

L’activation des voies ERK et mTOR entraîne la transcription des gènes codant les facteurs Jun et JunB, qui conduit à la surexpression dans certains cas du PDGFRβ. L’inhibition du PDGFRβ par l’imatinib⁵ augmente la survie des souris transgéniques NPM-ALK et agit en synergie avec les inhibiteurs de ALK [64].

L’expression de NPM-ALK est associée à une répression du gène codant le miARN miR-29a, ce qui conduit à la surexpression de la protéine antiapoptotique MCL-1. Ainsi, la surexpression de miR-29a entraîne une réduction de la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe [65].

Enfin, le crizotinib, qui est un inhibiteur de ALK ayant montré son efficacité dans le traitement des formes avancées de cancers du poumon à petites cellules ALK⁺ [66], semble intéressant sur le plan thérapeutique [67, 68].

L’utilisation d’anticorps anti-CD30 non conjugués a été relativement décevante. En revanche, le brentuximab, qui couple un anticorps anti-CD30 à un alcaloïde de la pervenche, est efficace chez les patients réfractaires ou en rechute [84].