Anticorps anti-α4 Le natalizumab (Tysabri), une IgG4 monoclonale (Acm) recombinante humanisée dirigée contre α4, est le premier Acm ciblant une intégrine utilisé en thérapeutique ; il a été développé et approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques [45]. Il se fixe sur le domaine α4 et, ainsi, empêche la liaison entre α4β7 et MAdCAM-1 ou entre α4β1 et VCAM-1. Les premiers essais chez l’animal ont apporté une preuve directe de l’effet anti-adhérence du natalizumab dans l’encéphalomyélite auto-immune. Dans ces conditions, les leucocytes ne peuvent plus traverser la barrière hémato-encéphalique [10]. Les essais précliniques réalisés dans un modèle expérimental de tamarins présentant une MICI montrent l’effet anti-inflammatoire de ces Acm, avec l’observation d’une diminution des lymphocytes et des neutrophiles exprimant α4β7 [11]. Chez l’homme, dans des essais randomisés, 40 % des patients atteints d’une maladie de Crohn modérée à sévère répondent au natalizumab et sont en rémission, contre seulement 8 % des patients du groupe placebo [12]. Des effets indésirables très sévères peuvent cependant survenir dans de rares cas, comme une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)^1, due à une réactivation neurologique du virus humain JC, membre de la famille des Polyomaviridae ².

D’autres essais randomisés en double aveugle réalisés chez des patients atteints de maladie de Crohn ont montré le bénéfice de ce traitement pour l’amélioration de l’index d’activité de la maladie [8, 13, 14]. Malgré son efficacité, le natalizumab n’a jamais reçu en Europe d’autorisation de mise sur le marché pour la maladie de Crohn en raison du risque de LEMP (risque 1/1000) [15]. Ces mêmes risques concernent un autre médicament administré par voie orale (l’AJM300), antagoniste de la sous-unité α4 de l’intégrine, efficace chez les patients présentant une maladie de Crohn active [16].

Anticorps ciblant spécifiquement l’intégrine α4β7 En restreignant son action à la migration leucocytaire intestinale, un ciblage spécifique de la sous-unité β7 ou de l’hétérodimère α4β7 pourrait améliorer la spécificité de l’Acm et diminuer théoriquement le risque de LEMP. Plusieurs Acm spécifiques de la sous-unité β7 ou de α4β7, administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée, ont ainsi été développés.

• Le védolizumab (MLN-02, Takeda), approuvé par la FDA (food and drug administration) est un Acm IgG1 humanisé dirigé spécifiquement contre l’intégrine α4β7. MAdCAM-1 étant fortement exprimée au niveau intestinal, le védolizumab présente un certain avantage sur le natalizumab [9]. Dans l’essai initial pilote de phase II, réalisé chez 181 patients atteints de rectocolite hémorragique, les taux de rémission chez les sujets traités avec védolizumab sont significativement supérieurs à ceux du groupe de patients ayant reçu le placebo [8]. Cependant, certains patients traités par le védolizumab développent des anticorps anti-anticorps après huit semaines de traitement. Le taux de rémission chez ces patients n’est pas différent de celui du groupe placebo (12 %). Cela contraste avec le taux élevé de rémission (42 %) des patients traités par védolizumab qui ne développent pas d’anticorps contre cet Acm. Cette réponse immunologique intense chez une proportion importante de patients, associée à une efficacité thérapeutique réduite, a été mise sur le compte de la voie d’administration intraveineuse. Une autre étude de phase II, réalisée sur 185 patients, a montré une réponse significativement différente entre les groupes traités et placebo. Comme dans l’étude précédente, des anticorps anti-anticorps humains sont retrouvés chez les patients ayant reçu des doses de védolizumab de 0,5 mg/kg.
• Une nouvelle molécule, appelée AMG 181 (Amgen), est actuellement en test dans deux essais de phase I. Cet anticorps, une IgG2 spécifique de l’hétérodimère α4β7, bloque la fixation de MAdCAM-1. La première étude a évalué l’innocuité d’une injection sous-cutanée de plusieurs doses d’AMG 181 chez des patients sains ou atteints de rectocolite hémorragique active. La seconde a examiné quatre doses d’AMG 181 chez des sujets sains ou atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique active. L’innocuité du produit a été établie. Des études de phase II ont commencé chez des sujets atteints de ces deux maladies³. Une autre étude a été réalisée chez le singe pour déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d’AMG 181. Ce produit reste un des meilleurs espoirs de traitement des MICI grâce à son potentiel pharmacologique, sa faible immunogénicité, sa spécificité intestinale, et son innocuité.
• L’étrolizumab (rhuMAb-anti-β7, développé par Genentech/Roche) est un Acm IgG1 humanisé ciblant l’intégrine β7. Il est dérivé d’un Ac de rat dirigé contre la molécule de la souris, nommé FIB 504, qui reconnaît l’intégrine humaine. Il inhibe la fixation de MAdCAM-1 sur α4β7, mais aussi celle de la cadhérine sur αEβ7. Cet Acm empêche donc, outre la migration lymphocytaire dans l’intestin, la rétention des lymphocytes intraépithéliaux exprimant l’intégrine αEβ7. Plus de 95 % des lymphocytes T intra-épithéliaux expriment l’intégrine αEβ7. Le ligand de αEβ7, la E-cadhérine, est surexprimé dans le côlon des patients atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Des études précliniques ont montré l’aptitude de ces anticorps anti-αEβ7 à retarder et diminuer la persistance de l’inflammation dans des modèles de colite chez la souris IL-2^-/-. Cette diminution a été associée à une réduction du nombre des lymphocytes T CD4⁺ de la lamina propria exprimant αEβ7. Par ailleurs, l’administration chez le singe a montré une augmentation du taux de lymphocyte β7⁺ circulants, sans effet sur les lymphocytes β7^- périphériques. Cet Acm anti-β7 semblerait donc bloquer sélectivement la migration lymphocytaire vers l’intestin, sans altérer la migration vers les autres tissus [17]. L’innocuité et la pharmacologie de l’étrolizumab ont été évaluées chez 48 patients présentant une maladie de Crohn modérée à sévère, dans un essai randomisé en double aveugle de phase 1. Une amélioration clinique de la maladie a été observée chez les patients traités [18]. Dans des études de phase 2, les patients présentant une rectocolite hémorragique modérée à sévère ont été traités, soit par trois doses de 100 mg/mois d’étrolizumab, soit par une dose de charge de 420 mg, suivie de 3 injections de 300 mg/mois. Une rémission est survenue chez 20,5 % des patients, après 10 semaines pour le groupe traité avec 100 mg/mois d’étrolizumab ; cette proportion est de 10,3 % pour le groupe ayant reçu une dose de charge puis 3 injections, et de 0 % pour le groupe placebo [19]. Cet anticorps semble être bien toléré et les études de phase III sont en cours (NTC02171429).

L’intégrine α4β7 est importante pour l’infection de la muqueuse cervicale Lors d’un rapport sexuel, la contamination par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) requiert que les particules virales – libres ou associées à des cellules infectées – traversent l’épithélium muqueux. Le virus doit ensuite être véhiculé vers les nodules lymphoïdes au niveau des sites inducteurs de l’intestin [21]. Des résultats récents montrent que le VIH-1 est capable de cibler les lymphocytes T CD4⁺ α4β7⁺ de la muqueuse vaginale et d’utiliser la capacité de migration de ces cellules vers les nodules lymphoïdes mésentériques et les plaques de Peyer de l’intestin. [22]. Plusieurs arguments confirment ce rôle probable des lymphocytes T exprimant α4β7⁺ : chez le macaque, deux à quatre jours après l’infection, la quantité d’ADN gag ⁵ du virus de l’immunodéficience simienne (VIS, équivalent du VIH humain chez le singe) est 5 fois plus importante dans les lymphocytes T CD4⁺ exprimant α4β7 que dans ceux qui ne l’expriment pas [23] ; on retrouve un risque accru de transmission du VIH en cas d’association avec des infections sexuellement transmissibles (comme Chlamydia trachomatis) qui sont associées à une augmentation des lymphocytes mémoires α4β7⁺ [24] ; on observe des proportions élevées de lymphocytes T α4β7⁺ (en majorité α4β7^int) au niveau de la muqueuse cervicale (> 25 % des LT) [25], et de lymphocytes T CD4⁺ activés exprimant les 2 corécepteurs du VIH (CXCR4 et CCR5) ; une sensibilité accrue des lymphocytes T CD4⁺ α4β7^fort humains et simiens à une infection productive in vivo, comparée à celle des lymphocytes exprimant peu ou pas l’intégrine α4β7 est également observée [26–28]. De toute évidence, la composition du système immunitaire avant contamination influence le déroulement de l’infection, puisque chez le macaque, un fort taux de CD4⁺ mémoires α4β7^fort dans le rectum confère une susceptibilité accrue à l’infection et à des taux de charge virale aiguë élevés.

α4β7 est importante pour la migration des lymphocytes CD4+ Th17 vers l’intestin Comme c’est le cas pour les lymphocytes CD4⁺ α4β7⁺, la proportion de CD4⁺ Th17 est plus importante au niveau du col de l’utérus qu’en périphérie (7 % vs 1,25 %). Ces cellules coexpriment les récepteurs CCR5 et α4β7. Apparemment, la déplétion des lymphocytes CD4⁺ Th17 avant l’infection entraînerait une réduction du ratio Th17/Treg et des taux de charge virale plus importants à 6 mois [29]. Les lymphocytes CD4⁺ Th17 de la muqueuse vaginale expriment deux récepteurs de recrutement lymphocytaire intestinal, CCR6 et l’intégrine α4β7. Les lymphocytes CD4⁺ CCR6⁺ β7⁺ semblent plus sensibles à l’infection que les cellules CD4⁺ CCR6^- β7⁺, conférant à ces cellules le pouvoir de disséminer le virus dans le GALT via l’axe CCL20/CCR6 et l’interaction α4β7/MadCAM-1.

Déplétion des populations lymphocytaires au cours de l’infection par le VIH-1 L’infection par le VIH-1 est associée à une déplétion rapide et irréversible des lymphocytes T CD4 du tissu lymphoïde intestinal. Ceci entraîne des séquelles, comme l’inflammation intestinale ou des problèmes de malabsorption apparente, observées lors d’infections chroniques. Le taux de déplétion des lymphocytes T CD4⁺ α4β7^fort dans le sang reflète celui de l’intestin. Ceci suggère que l’expression d’α4β7 sur les lymphocytes CD4 périphériques pourrait être utilisée comme marqueur afin d’évaluer le compartiment intestinal, en particulier lors d’une reconstitution lymphocytaire intestinale sous traitement. L’inoculation du SIV chez des macaques entraîne une déplétion intestinale persistante des lymphocytes T CD4⁺ et des lymphocytes T CD4⁺ α4β7^fort due à une réplication virale toujours active, partiellement corrigée par le traitement. Chez certains patients positifs pour le VIH, une perturbation de l’axe CCR9-CCL25 peut exister et participer à la non-reconstitution immunitaire [30]. Les cellules CD4⁺ α4β7^fort synthétisent les cytokines IFNγ (interféron) et IL-17 dans un rapport proche de 2, alors qu’il est supérieur à 10 pour les CD4⁺ α4β7^-. La perte des lymphocytes T CD4⁺ Th17 et l’augmentation des lymphocytes Treg intestinaux sont associées à une activation immune intense et une translocation microbienne, indiquant une perte d’intégrité de la barrière intestinale, et à un pronostic défavorable de l’infection (Figure 2). Toutefois, chez les singes sooty mangabeys et les african green monkeys, hôtes naturels du VIS, les lymphocytes Th17 intestinaux semblent être préservés, suggérant un mécanisme dans lequel le tractus gastro-intestinal est protégé malgré la perte des lymphocytes CD4 [31]. La reconstitution efficace de la barrière intestinale chez les patients infectés par le VIH et traités, est donc essentielle pour réduire l’inflammation chronique. Dans l’infection par le VIS ou le VIH, le rôle des lymphocytes T régulateurs est controversé. S’ils semblent protéger l’organisme des effets délétères de l’activation immunitaire [32], leur accroissement conduit à une progression plus rapide de la pathologie [33]. Au cours des étapes de l’infection par le VIS, les lymphocytes T CD8⁺ α4β7^fort sont conservés dans l’intestin comme dans les autres tissus. La préservation de la population de lymphocytes CD8⁺ est probablement due, en partie, à l’existence d’une compensation du recrutement via α4β7. La présence de lymphocytes CD8⁺ α4β7⁺ effecteurs, anti-VIH, à proximité des lymphocytes CD4⁺, permet d’avoir un contrôle de la réplication virale in vivo. Dans certaines structures intestinales, notamment les plaques de Peyer, le recrutement des lymphocytes repose majoritairement sur l’axe CCL20/CCR6, contrairement à d’autres sites comme la lamina propria, où le recrutement relève de l’interaction avec α4β7/MadCAM-1. Les lymphocytes CD8⁺ α4β7⁺ expriment trop faiblement CCR6 pour pouvoir être recrutés en grand nombre dans les plaques de Peyer. Ainsi, les lymphocytes CD4⁺ CCR6⁺ échappent au contrôle antiviral des lymphocytes CD8⁺ α4β7⁺ et génèrent un foyer de réplication virale active. L’ensemble de ces données démontrent un rôle important de la modulation de l’expression de cette intégrine ou de la redistribution de cette sous-population lors de l’infection [27].