Les recherches épidémiologiques dans le domaine de la DOHaD (developmental origins of health and disease) s’orientent actuellement dans différentes directions : la conduite d’études reliant environnement précoce et maladies autres que celles pour lesquelles une origine développementale est déjà bien établie, et autres que celles résultant d’une exposition à des facteurs tératogènes ; l’exploration de l’importance de la DOHaD dans les inégalités sociales en santé ; une caractérisation fine des conditions dans lesquelles se développent les enfants d’aujourd’hui, en particulier sur les plans nutritionnel, psychosocial et en ce qui concerne l’exposition aux toxiques de l’environnement ; l’étude des relations entre cet environnement et le développement fœtal et postnatal et la santé ultérieure des enfants ; la compréhension des mécanismes biologiques reliant expositions précoces et santé ultérieure avec, en particulier, l’espoir que le développement de l’épigénétique permettra d’identifier des marqueurs précoces. Les études épidémiologiques ont contribué de façon spectaculaire, dans les années récentes, à mieux connaître la contribution des expositions environnementales pendant la grossesse aux atteintes au développement de l’enfant, ceci grâce à la mise en place, dans de nombreux pays, et à la mise en commun, de cohortes mères-enfants, dans lesquelles les expositions sont mesurées de façon longitudinale pendant la grossesse et l’enfance, en parallèle avec l’évolution de la santé de l’enfant. Cette synthèse présente une sélection de travaux récents, privilégiant les domaines dans lesquels les équipes françaises sont plus impliquées, notamment l’étude de l’influence de l’environnement socioéconomique, de l’environnement nutritionnel et des expositions environnementales précoces (pesticides, pollution atmosphérique). Certains des points développés dans cette synthèse sont contextualisés dans la synthèse consacrée au concept de l’origine développementale de la santé (→).

(→) Voir la Synthèse de M.A. Charles et al., page 15 de ce numéro

Le lien entre un environnement socioéconomique défavorable durant l’enfance et une surmortalité – toutes causes confondues mais aussi résultant d’une cause spécifique (en particulier cardiovasculaire) – à l’âge adulte est bien démontré en épidémiologie sociale [1]. Ce lien est en partie expliqué par la situation socioéconomique et les comportements à risque à l’âge adulte. Une association entre l’environnement socioéconomique durant l’enfance, dit précoce, et les comportements à risque (tabac, alcool) à l’âge adulte est en effet retrouvée dans la littérature [2]. Néanmoins, la persistance du lien entre environnement socioéconomique précoce et mortalité, même après la prise en compte de facteurs tels que l’environnement pré- et périnatal, les comportements de santé, le statut pondéral [3], interroge sur le rôle d’autres mécanismes, notamment physiologiques. De récentes études ont ainsi montré un lien entre environnement socioéconomique précoce et perturbation de systèmes biologiques à l’âge adulte, tels que les systèmes de réponse au stress (axe hypothalamo-hypophysaire, production de glucocorticoïdes) [4, 55], les systèmes inflammatoire et métabolique [5]. Des travaux s’intéressant à des marqueurs plus généraux d’usure physiologique, comme la charge allostatique¹ [6], et de vieillissement, comme la longueur des télomères [7], observent une usure physiologique globale et un vieillissement accélérés chez les personnes exposées à un environnement socioéconomique précoce défavorable. Des mécanismes épigénétiques pourraient être impliqués. Des études très récentes ont en effet mis en évidence une association entre environnement socioéconomique précoce et profil de méthylation globale de l’ADN à l’âge adulte [8] ; la nature des liens et leurs significations restent encore à élucider.

Ces études font appel à plusieurs indicateurs pour mesurer l’environnement socioéconomique précoce, comme la profession du père (le plus fréquent) mais aussi le niveau d’études des parents, le niveau des revenus, les conditions de logement. L’environnement socioéconomique précoce est ainsi une mesure indirecte (ou proxy) de nombreuses expositions, physiques, chimiques, nutritionnelles, psychosociales, etc. Faire la part des différentes expositions englobées dans ce terme de niveau socioéconomique précoce reste un enjeu important.

Des travaux ont récemment mis en évidence le lien entre l’adversité durant l’enfance, incluant les abus (physiques, sexuels, émotionnels), les négligences (physiques, émotionnelles) ou des dysfonctionnements familiaux, et le risque de mortalité prématurée [9] ou de cancer [10] à l’âge adulte. Ce lien était certes atténué après prise en compte des facteurs de confusion – tels que l’environnement pré- et périnatal –, et de médiation à l’âge adulte – tels que les comportements à risque, la santé mentale ou le niveau socioéconomique –, mais il persistait, rendant plausible un effet biologique précoce de l’adversité qui reste à expliciter. Un lien entre adversité précoce et charge allostatique à l’âge adulte, marqueur d’une usure physiologique globale (mesurée grâce à divers biomarqueurs de systèmes physiologiques [inflammatoire, endocrinien, cardiométabolique, respiratoire]), a ainsi été retrouvé à partir d’études de cohorte dans lesquelles les individus sont suivis sur une longue période [11], de même qu’entre adversité précoce, définie comme une mesure de stress parental, et profil de méthylation de l’ADN [12].

Le lien entre les conditions ou événements adverses durant l’enfance et la santé ultérieure pourrait être dû en partie aux conséquences à long terme du stress toxique, résultat d’une forte activation, fréquente ou prolongée, des systèmes de réponse au stress de l’organisme en l’absence de la protection d’une relation « tampon » de soutien avec un adulte capable d’atténuer l’effet biologique délétère d’un stress chronique potentiel [13]. La stabilité et la nature de la relation entre un enfant et ses caregivers (« aidants » en français) apparaissent comme des éléments fondamentaux dans la modulation et le contrôle des réponses physiologiques au stress, en amortissant les effets des variations de l’environnement de l’enfant [14]. De multiples travaux épidémiologiques montrent ainsi que des relations sécurisées et positives entre jeunes enfants et un ou plusieurs adultes, au cours du développement, impactent positivement l’estime de soi, la compétence sociale actuelle et future, le contrôle émotionnel ou l’état de santé mentale à l’âge adulte.

L’évolution récente des habitudes alimentaires nous place dans un contexte qui est opposé à celui des conditions de privations nutritionnelles sur lesquelles étaient fondées les premières études qui ont conduit au développement des hypothèses DOHaD. La prévalence de l’obésité chez les femmes de 25 à 34 ans est ainsi passée, en France, de 5,5 % en 1997 à plus de 15 % en 2012 [15]. Une proportion grandissante de femmes commencent ainsi leur grossesse en état de surcharge pondérale [16]. Or, l’obésité entraîne des complications de la grossesse susceptibles de retentir sur la croissance fœtale et la santé à long terme de l’enfant [17]. Les femmes obèses ont ainsi plus de risque de souffrir de diabète gestationnel, d’hypertension, de prééclampsie ou de thrombose. Pour le fœtus, l’obésité maternelle est associée à un risque augmenté de malformations congénitales (pour des mères ayant une très forte obésité) et de bébé trop gros à la naissance (macrosomie) pouvant entraîner des difficultés lors de l’accouchement notamment lors du passage des épaules (dystocie des épaules).

Le diabète pendant la grossesse est particulièrement préoccupant en raison de ses conséquences potentielles sur les générations futures : le risque de surpoids des enfants de mères obèses est augmenté, notamment pour les filles, exposant ultérieurement leurs propres enfants à un environnement nutritionnel intra-utérin à risque [18].

Certaines données concernant les grossesses survenant dans la période suivant une intervention chirurgicale pour obésité sévère (chirurgie bariatrique), suggèrent que la perte de poids massive engendrée par ce type de chirurgie aurait des effets bénéfiques à court terme, à la fois sur le risque de complications de la grossesse et sur celui de macrosomie pour le nouveau-né, même si les risques de carences vitaminiques doivent être pris en considération dans le suivi médical de ces patientes [19]. À ce jour, une seule étude s’est intéressée aux risques à plus long terme. Elle a montré que le risque de surpoids des enfants de femmes ayant eu une chirurgie bariatrique, avant la grossesse, était diminué d’environ 50 % par rapport à leurs frères ou sœurs aînés, nés avant la chirurgie de leur mère, sans que le risque de maigreur ne soit augmenté chez ces enfants [20].

La prise de poids pendant la grossesse, qui a également augmenté dans le monde [21] et en France [16], s’accompagne, lorsqu’elle est excessive, d’une surnutrition précoce qui constitue également un facteur de risque important de bébé de gros poids à la naissance (quel que soit le statut nutritionnel en début de grossesse). Son impact pourrait varier selon la période de la grossesse considérée [22]. Pour l’enfant, une prise de poids excessive de sa mère pendant la grossesse est un facteur de risque de surpoids dans l’enfance et à l’âge adulte [23]. Inversement, une prise de poids insuffisante est facteur de risque de prématurité et de retard de croissance intra-utérin [24].

En dehors de la grossesse, la période périconceptionnelle représente une autre fenêtre d’exposition aux variations pondérales ou aux modifications nutritionnelles. Son rôle semble de plus en plus net chez l’animal et demande à être précisé chez l’homme [25].

Dès les premières observations de Barker à la fin des années 1980 [26] sur les liens entre croissance fœtale et risque cardiovasculaire à l’âge adulte (→), la période postnatale précoce et la petite enfance sont apparues comme associées au risque de pathologies à long terme. En effet, un faible poids à un an était, comme un faible poids à la naissance, associé au risque de décès de cause cardiovasculaire [26]. En 2002, dans un contexte nutritionnel radicalement différent, une première publication attirait l’attention sur la rapidité de la prise de poids dans les premiers mois de vie comme un facteur de risque d’obésité ultérieure [27], une observation qui a été confirmée par la suite [28]. Les six premiers mois de vie semblent représenter la période critique pour ce phénomène [29].

(→) Voir la Synthèse de M.A. Charles et al., page 15 de ce numéro

De nombreuses études se sont par la suite intéressées aux relations entre le mode d’allaitement et le risque d’obésité à long terme, et concluaient, en général, à un effet protecteur faible de l’allaitement maternel [30] avec des résultats parfois contradictoires [31]. Le seul essai randomisé permettant d’évaluer les effets à long terme de la promotion de l’allaitement maternel en maternité, n’a pas montré d’effet sur le risque de surpoids de l’enfant lorsqu’il atteint ses 11 ans [32]. Outre des facteurs de confusion qui n’ont pas toujours pu être pris en compte de façon similaire dans les différentes études, les caractéristiques de l’alimentation des enfants non allaités par leur mère, qui servent de comparateur dans les études observationnelles, participent à la variabilité des résultats de ces travaux. La teneur en protéines des préparations infantiles, qui a été notablement réduite au cours des dernières années, est ainsi un facteur d’hétérogénéité. Un essai randomisé comparant l’effet sur le risque de surpoids à 6 ans, de deux préparations infantiles différant par leur teneur en protéines, a montré un effet protecteur de la formule contenant le moins de protéines [33]. L’âge du début de la diversification alimentaire a aussi été étudié dans ce contexte : une méta-analyse publiée en 2011 concluait à l’absence de lien évident avec le risque d’obésité [34]. Cependant, l’âge auquel l’enfant est évalué au cours du suivi pourrait être un facteur plus déterminant que l’âge de la diversification ou que la teneur en protéines des préparations infantiles, pour expliquer la variabilité des résultats entre ces études. Une publication japonaise récente, portant sur plus de 40 000 filles et garçons, a mis en évidence que l’association entre allaitement maternel et risque d’obésité de l’enfant n’apparaît clairement, dans cet échantillon, que vers l’âge de 7-8 ans, après le rebond d’adiposité, et que l’effet est plus marqué chez les garçons [35].

Une croissance pondérale rapide dans les premiers mois de vie s’observe également en cas d’obésité paternelle [36] ou lorsque la mère a été exposée pendant la grossesse à certains toxiques ayant une activité suspectée de perturbateur endocrinien. D’autres hypothèses que la piste alimentaire sont donc susceptibles d’expliquer le lien entre croissance précoce rapide et risque ultérieur d’obésité, notamment la piste génétique, depuis qu’il a été montré qu’un score de prédisposition génétique à l’obésité (calculé à partir des résultats des études d’association entre « génome entier » et obésité) est aussi associé à la vitesse de croissance postnatale précoce [37].

L’ensemble de ces résultats sont en faveur d’un rôle de l’environnement précoce sur la santé immédiate mais aussi future, qu’il s’agisse de l’environnement physique, chimique, nutritionnel ou encore psychosocial. Faire la part des différents facteurs de l’environnement susceptibles de modifier la santé, notamment à long terme, et définir les périodes d’exposition qui sont critiques, restent des enjeux majeurs. Les multiples mécanismes biologiques impliqués restent encore, pour une grande part, à identifier chez l’homme. Néanmoins, quelle que soit la nature de l’exposition considérée, des mécanismes épigénétiques sont actuellement évoqués afin d’expliquer comment l’environnement est susceptible de modifier des systèmes biologiques à long terme.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.