De nombreux modèles animaux de retard de croissance intra-utérin ont été développés pour tenter de mieux comprendre les causes de ce retard et d’appréhender les mécanismes impliqués dans la programmation développementale. Ils concernent un grand nombre d’espèces animales et une large diversité de méthodes expérimentales appliquées chez la femelle gestante, telles qu’une restriction alimentaire calorique ou protéique [12], une réduction du flux sanguin placentaire par ligature des artères utérines chez la rate, l’administration de glucocorticoïdes ou d’inhibiteur de la production de NO (nitric oxide) [13] (Tableau II). Par ailleurs, l’occurrence naturelle du retard de croissance intra-utérin chez le porc et le lapin a permis la comparaison de congénères génétiquement très proches [14]. Chez le porc, la réduction de la surface d’échange de l’unité fœto-placentaire propre à chaque fœtus, associée à une baisse du flux sanguin dépendant de la taille de la portée, entraîne une réduction de l’approvisionnement du fœtus en nutriments, et notamment en acides aminés. L’ensemble des études réalisées chez le porc concourent à montrer, tout comme chez l’homme, un large éventail de dysfonctionnements physiologiques et métaboliques à l’âge adulte chez les individus nés avec un retard de croissance intra-utérin. Ces dysfonctionnements incluent un excès d’adiposité, une insulinorésistance, une hypertension artérielle, des altérations rénales et des altérations fonctionnelles intestinales associées à une modification du microbiote intestinal [15, 16]. Les cibles potentielles impliquées dans la perturbation de la régulation du poids et l’installation d’une adiposité à long terme concernent le système hypothalamique impliqué dans le contrôle de la prise alimentaire et le développement du tissu adipeux. Nos travaux sur la leptine, hormone clef de l’obésité, montrent une perturbation de la distribution de son récepteur au niveau des noyaux hypothalamiques (avec une expression du récepteur équivalente dans les noyaux arqué et paraventriculaire chez les individus nés avec un retard de croissance intra-utérin versus une expression prédominante dans le noyau arqué chez les individus de poids normaux), associée à une augmentation de la densité des adipocytes du tissu adipeux blanc chez le porcelet né avec un retard de croissance intra-utérin [17]. De manière intéressante, le traitement en période néonatale par la leptine de porcelets ayant eu un retard de croissance intra-utérin corrige leur croissance pondérale, normalise le développement du pancréas, du foie et des poumons dès les premières semaines de vie, et favorise l’organisation et la différenciation cellulaire du tissu adipeux [17]. En revanche, dans le modèle du rat, dans lequel le petit poids de naissance résulte d’une restriction protéique maternelle, la résistance à la leptine persiste jusqu’au stade adulte, et le traitement par la leptine ne permet pas de corriger les désordres du comportement alimentaire [18], démontrant l’importance de l’étiologie du retard de croissance intra-utérin dans les mécanismes sous-jacents aux désordres fonctionnels observés ultérieurement.

Tableau II. Modalités d’induction Espèces Références Restriction calorique maternelle Rat, chèvre [12] Restriction protéique maternelle Rat, porc [18] Hypertension maternelle induite par inhibition de production du NO (monoxyde d’azote) Rat [13] Insuffisance placentaire par ligature des artères utérines Rat [40] Occurrence naturelle liée à une insuffisance placentaire Porc, lapin [14, 16] Modèles animaux de retard de croissance intra-utérin (RCIU).

Les études précliniques utilisant des modèles animaux montrent clairement qu’une intervention nutritionnelle excessive immédiatement après la naissance augmente le risque de développer ultérieurement, à l’âge adulte, des maladies cardiovasculaires, métaboliques ou digestives. Ainsi, chez le raton, le retard de croissance intra-utérin combiné à une suralimentation pendant la période d’allaitement aggrave l’hypertension artérielle précoce et l’insuffisance rénale. De même, l’alimentation hyperprotéique hyperénergétique postnatale favorise le développement des premiers symptômes du syndrome métabolique dans le modèle de raton pup in the cup (raton alimenté par sonde gastrique après la naissance) [19], tandis qu’une alimentation hyperprotéique isoénergétique néonatale n’a pas de conséquences sur l’homéostasie glucidique chez les jeunes porcelets [20]. Les modèles animaux sont également des supports expérimentaux indispensables pour appréhender la fonctionnalité de tissus comme l’intestin, pour lesquels peu d’indicateurs systémiques sont disponibles. Nos récents travaux sur le modèle du porcelet soumis à un retard de croissance intra-utérin démontrent, pour la première fois, l’existence d’une programmation nutritionnelle de l’intestin et du système immunitaire qui lui est associé. Ainsi, une augmentation de la perméabilité intestinale et une accélération de la maturation du système immunitaire intestinal induites par une alimentation hyperprotéique en période post-natale précoce (période clé de plasticité des tissus digestifs) sont associées à une susceptibilité accrue de l’intestin de l’adulte à un challenge inflammatoire, sans que le métabolisme de la barrière épithéliale et le profil sécrétoire cytokinique de l’intestin en condition basale, ne soient modifiés [21, 22]. Ces réponses différentielles sont accompagnées de modifications dans la composition du microbiote chez le nouveau-né et l’adulte, suggérant une intervention du microbiote dans les mécanismes de l’empreinte nutritionnelle.

Les études précliniques réalisées avec les modèles animaux de retard de croissance intra-utérin ont permis d’acquérir une base de données scientifiques importantes qui a servi et servira de support conceptuel pour la définition de protocoles d’études cliniques chez l’homme.

Les causes d’accouchements prématurés sont multiples et nous n’aborderons pas celles liées aux béances cervicales ou aux malformations fœtales ou utérines. Trois modèles sont en revanche emblématiques dans le contexte de la DOHaD : l’utérus distilbène, la choriamniotite⁴ et la menace d’accouchement prématuré idiopathique liée à certaines hormones du stress (CRH [corticotrophin releasing factor], cortisol). Concernant le retard de croissance intra-utérin, nous n’aborderons que les causes vasculaires, en excluant les retards de croissance intra-utérin d’origines infectieuse, cytogénétique ou génétique aux conséquences spécifiques bien décrites par ailleurs.

L’affaire « distilbène » est un véritable paradigme mettant en exergue que l’administration d’un médicament visant à prévenir la menace d’accouchement prématuré transmet à la descendance des caractéristiques phénotypiques aggravant le risque de menace d’accouchement prématuré (malformations utérines entre autres) [23]. La menace d’accouchement prématuré survenant dans un contexte de chorioamniotite est associée à un risque d’anomalies du développement psychomoteur à long terme. Ce risque est lié aux effets des médiateurs de l’inflammation (TNFα [tumor necrosis factor], IL-6 [interleukine-6], IL-8, etc.) sur le cerveau fœtal. Enfin, de nombreuses études ont mis en évidence l’action des hormones du stress (CRH, cortisol) dans la genèse de certains accouchements prématurés, expliquant ainsi le lien entre vulnérabilité psychosociale et prématurité (dépression, précarité – situation d’insécurité sociale –, stress chronique, etc.) [24]. Les hormones du stress [25] ont un retentissement sur les populations neuronales du fœtus (en particulier les neurones de l’hippocampe), entraînant des anomalies à la fois du développement mais aussi des capacités cognitives [26]. Le placenta possède un mécanisme de protection du fœtus vis-à-vis d’un excès de cortisol maternel, qui repose sur sa transformation par la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase. L’environnement est susceptible de modifier le profil de méthylation de cette enzyme et une diminution de la méthylation du gène codant cette enzyme a notamment été démontrée en situation de précarité [27].

Les modèles du retard de croissance intra-utérin et de la « menace d’accouchement prématuré » partagent certaines caractéristiques : la première est que jusqu’à ce jour, la seule vraie option thérapeutique en cas de retard de croissance intra-utérin est l’extraction de l’enfant à un terme « convenable », ce qui est habituellement responsable d’une prématurité induite. La deuxième est que les facteurs biologiques de l’inflammation et ceux du stress sont aussi impliqués, au moins en partie, dans les processus du retard de croissance intra-utérin, entraînant des conséquences similaires en termes de développement. Le retard de croissance intra-utérin vasculaire s’intègre dans le spectre de la pathologie prééclamptique, mais peut survenir isolément. L’anomalie primitive est un défaut d’invasion des artères spiralées utérines par le syncytiotrophoblaste [28].

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) est habituellement associé à des apports nutritionnels inadaptés pendant la vie fœtale [28]. Le retard de croissance extra-utérin (RCEU) est une caractéristique clinique fréquente chez l’enfant grand prématuré. Elle est induite par plusieurs facteurs dont la demande métabolique élevée, une tolérance médiocre à l’alimentation, des infections, une détresse respiratoire et un apport nutritionnel insuffisant, à la fois protidique et calorique. Ce RCEU présente des similitudes sur le plan nutritionnel avec le RCIU. Les enfants prématurés porteurs d’un RCIU cumulent ainsi des apports nutritionnels inadaptés à la fois avant et après la naissance.

Le nouveau-né prématuré naît lors d’une période essentielle de la croissance cérébrale. La plupart des études cliniques et épidémiologiques indiquent qu’au cours de cette phase, une période de dénutrition, même brève, a un impact neurodéveloppemental. Ainsi, une nutrition optimale des enfants prématurés est associée à un QI futur de 6 à 15 points plus élevé dans certaines études [29]. Les déficits protéique et calorique altèrent le développement du cerveau. La majorité des grands prématurés, qu’ils soient ou non porteurs d’un retard de croissance intra-utérin, ne parviennent pas, après la naissance, à suivre les courbes de croissance in utero. Le poids et la taille sont généralement inférieurs au 10^e percentile à l’âge post-conceptionnel de 36 semaines, et restent souvent inférieurs aux données des courbes de croissance tout au long de l’enfance et même à l’adolescence. Ainsi, des efforts doivent être poursuivis pour optimiser les apports nutritionnels, notamment protéiques et caloriques, et ainsi prévenir le retard de croissance extra-utérin (RCEU).

Des données expérimentales et cliniques ont néanmoins suggéré des effets néfastes à long terme (insulinorésistance, obésité) d’un rattrapage trop rapide de la croissance après la naissance [30].

Les traitements nécessaires à la prise en charge des enfants prématurés, avec ou sans retard de croissance intra-utérin, et l’environnement dans lequel ils évoluent au cours de l’hospitalisation initiale ont aussi potentiellement un impact sur la santé de ces enfants parvenus à l’âge adulte. Par exemple, pendant la période d’hospitalisation dans une unité de réanimation et soins intensifs, l’enfant prématuré est exposé à une multitude de prothèses susceptibles de contenir des plastifiants comme les phtalates. Les effets de ces plastifiants à long terme sur la fonction gonadotrope, la fertilité ou sur l’homéostasie glucidique ont été décrits chez l’animal [31]. De même, chez le rat, une exposition, même transitoire, à une hyperoxie à la naissance, ou une inflammation, induisent une élévation de la pression artérielle, de la rigidité vasculaire et du dysfonctionnement chronique du système rénine-angiotensine, chez l’animal adulte. Il y a maintenant des arguments expérimentaux et cliniques qui indiquent que la colonisation intestinale au début de la vie joue un rôle essentiel dans l’orientation du développement immunitaire. L’utilisation d’antibiotiques dans la période postnatale immédiate modifie la flore intestinale chez l’enfant prématuré et ce de façon durable : ces altérations du microbiote ont été associées à un risque ultérieur de survenue de pathologies respiratoires chroniques et métaboliques [32]. Enfin, l’environnement stressant qui prévaut dans les unités de soins intensifs altère la mise en place des processus d’attachement entre la mère et son enfant. Un attachement non secure (i.e. non sécurisant) est un facteur de risque d’obésité ultérieure [33].

La prévention du retard de croissance intra-utérin et de la prématurité passe d’abord par la prévention des causes « supposées » de leur apparition et par des mesures permettant d’en atténuer les conséquences.

Des mesures simples peuvent prévenir un certain nombre de mécanismes de la prématurité comme :

• le repérage précoce et la prise en charge des situations de vulnérabilité psychosociale ;
• la réduction du nombre de grossesses multiples⁵ ;
• l’identification, en début de grossesse, d’une flore vaginale anormale (vaginose) et l’instauration d’un traitement adapté ;
• le cerclage prophylactique du col utérin dans certaines situations (antécédent de fausses couches tardives avec béance du col) ;
• l’éviction de toxiques, comme le tabac, qui fragilisent les membranes amniotiques.

Des mesures plus élaborées comme l’administration prophylactique de progestérone font encore partie de l’investigation clinique. Certaines études ont suggéré que certains acides gras polyinsaturés de type oméga 3 puissent réduire le risque d’accouchement prématuré via la restauration d’un équilibre entre différents médiateurs de l’inflammation susceptible de réduire la stimulation du muscle utérin. La vitamine D, par son action anti-infectieuse et anti-inflammatoire, pourrait aussi prévenir la menace d’accouchement prématuré. Ceci n’est néanmoins pas pratiqué en routine clinique.

S’agissant du retard de croissance intra-utérin, on retrouve schématiquement les mêmes recommandations, incluant les mesures citées précédemment, avec une mention particulière pour l’éviction du tabac dont l’action vasculaire peut participer à la restriction de la croissance fœtale. L’acide acétylsalicylique est aussi utilisé dans cette indication. Son mécanisme d’action passe par une modification de la balance prostacycline/thromboxane et une action bénéfique sur les microthrombus et la réactivité vasculaire.

Deux autres classes thérapeutiques prépondérantes prennent leur place dans la prévention des conséquences de la prématurité et du retard de croissance intra-utérin.

• Les glucocorticoïdes ont une action de maturation sur l’organisme fœtal, en particulier sur le poumon, l’intestin, le système cardiovasculaire et le cerveau [34]. Ils contribuent de ce fait à une meilleure adaptation de l’enfant à la vie extra-utérine. Bien que l’administration anténatale de glucocorticoïdes chez la rate soit un modèle de programmation de l’hypertension artérielle, une seule cure courte de 48 h n’est pas associée au développement de pathologies métaboliques, cardiovasculaires ou neurodéveloppementales chez l’adulte [35]. En revanche, au-delà de deux cures de 48 h, des anomalies de la croissance cérébrale ont été démontrées [34, 36].
• Les protecteurs cérébraux sont une voie d’avenir. En pratique clinique, le magnésium a été utilisé à la fois pour son action myorelaxante sur le muscle utérin, mais aussi pour son action préventive de la crise d’éclampsie. Un certain degré de protection cérébrale fœtale et néonatale est maintenant reconnu à cet ion qui bloque la cascade excitatrice liée à l’activation des récepteurs NMDA⁶. Du domaine de la recherche au stade des essais cliniques, la mélatonine, par ses propriétés antioxydantes et des propriétés liées à l’activation de son récepteur spécifique, est potentiellement un bon candidat de la neuroprotection cérébrale périnatale.

L’allaitement maternel illustre parfaitement le nouveau paradigme de la DOHaD, surtout dans la population d’enfants prématurés, avec ou sans retard de croissance intra-utérin. En effet, une intervention précoce et limitée dans le temps (période de l’allaitement maternel) impacte le devenir à long terme. Le lait maternel a un effet bénéfique sur le développement neurologique chez les enfants prématurés. Les avantages de l’allaitement sur le neuro-développement s’étendent au-delà des deux premières années de la vie et persistent jusqu’à l’adolescence [37]. Une étude randomisée a évalué les effets du lait maternel administré à des enfants prématurés sur la pression artérielle de ces derniers à l’âge de 13-16 ans. L’alimentation par le lait maternel a été associée à une réduction significative de la pression artérielle moyenne [38]. De même, l’allaitement maternel réduit le risque d’obésité à l’âge adulte [39].